血糖控制和心血管疾病

1、关于血糖控制与心血管疾病第一张，PPT共六十八页，创作于2022年6月1 控制餐后血糖的重要性2 高血糖与心血管并发症3 阿卡波糖改善心血管并发症危险因素讨论内容第二张，PPT共六十八页，创作于2022年6月1 控制餐后血糖的重要性 餐后血糖定义进餐后随碳水化合物的吸收，血糖在10分钟左右自基础状态开始升高正常人进餐后血糖1小时达到峰值 140mg/dl 7.8mmol/L 23小时回复至餐前水平2型糖尿病胰岛素分泌峰值延迟, 胰升糖素、肝糖代谢及周围组织糖利用的异常致使血糖 餐后2小时达峰 持续升高第三张，PPT共六十八页，创作于2022年6月290 例2型糖尿病患者监测4点血糖谱8:00a

2、m, 11:00am, 2:00pm, 5:00pm计算空腹和餐后血糖的曲线下面积观察不同HbA1c 水平餐后血糖的贡献Diabetes Care 2003;26:881-885. 餐后血糖与总体血糖控制的关系第四张，PPT共六十八页，创作于2022年6月8:0011:002:005:00AUC 2 = overall hyperglycemiaAUC 1 = postprandial hyperglycemiaAUC 2 AUC 1 = fasting hyperglycemia(AUC1/AUC2)*100 = contribution of PP hyperglycemia(AUC2 -

3、 AUC1/AUC2)*100 = contribution of fasting hyperglycemiaPlasma glucose (mmol/l)6.16.1ampmDiabetes Care 2003;26:881-885. 第五张，PPT共六十八页，创作于2022年6月贡献率 (%)10.2HbA1c quintiles (%)020406080餐后高血糖空腹高血糖 餐后高血糖对A1C的贡献最高可达70%Diabetes Care 2003;26:881-885. 第六张，PPT共六十八页，创作于2022年6月6.577.588.599.5HbA1C (%)FPG空腹血糖的贡献餐

4、后血糖的贡献关注空腹血糖还是餐后血糖取决于A1C水平 Diabetes Care 2003;26:881-885. 第七张，PPT共六十八页，创作于2022年6月关注餐后血糖较仅关注空腹血糖的总体血糖控制更好第八张，PPT共六十八页，创作于2022年6月餐后高血糖 “糖尿病的早期预警” 相对危险血糖水平 1.0心血管病糖尿病 糖耐量低减正常微血管病1. Gerstein HC. Glucose: a continuous risk factor for cardiovascular disease. Diabet Med 1997;14(Suppl 3):S25-31.2. Reaven GM

5、 et al. Does Hyperglycaemia or hyperinsulinemia characterize the patient with chemical diabetes? Lancet 1972;I;1247-1249.3. Little RR et al. Relationship of glycosylated hemoglobin to oral glucose tolerance: implications for diabetes screening. Diabetes 1988;37:60-64.糖耐量受损餐后血糖升高时心血管并发症的风险已明显增加糖耐量低减

6、(IGT) 餐后血糖升高HbA1c和空腹血糖依然正常1,2在明显糖尿病发展之前心血管并发症的危险已开始增加3测量餐后血糖可确定在危险中人群第九张，PPT共六十八页，创作于2022年6月2 型糖尿病的自然病程年正常水平胰岛素分泌胰岛素抵抗 HbA1c, 空腹血糖餐后血糖第十张，PPT共六十八页，创作于2022年6月进餐与血糖血糖升幅的产生与消除分2个时期,第一个时期是葡萄糖产生，包括进餐食物糖的吸收, 肝糖的输出。4.555.566.570 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100葡萄糖 (mM)Time (min)产生期消除期Dunning BE, Foley JE. In

7、: Diabetes Mellitus. In press.第十一张，PPT共六十八页，创作于2022年6月糖尿病-一天中大部分时间均处于餐后的糖代谢状态早餐 午餐 晚餐 0.00am 4.00am 早餐餐后吸收后移行期餐后餐后吸收后移行期空腹时吸收后移行期餐后糖吸收胰岛素糖原分解糖释放糖异生糖释放Monnier L et al. Eur J Clin Invest 2000; 30 (Suppl 2): 3-11.第十二张，PPT共六十八页，创作于2022年6月HbA1c在接近达标时餐后血糖的重要性占 70%50%线 HbA1c控制要求越高,餐后血糖越重要Monnier L et al. D

8、iabetes Care 2003; 26: 881-885.第十三张，PPT共六十八页，创作于2022年6月567891011121345678910111213456789101112134567891011121345004003002001000500400300200100050040030020010005004003002001000HbA1c (%)午餐后血糖 (mg/dl)午餐前血糖 (mg/dl)y = 27.5x - 11.3 r = 0.65y = 30.8x - 90.3 r = 0.78y = 37.6x - 112.6 r = 0.81y = 17.0 x + 2

9、9.1 r = 0.62早餐前血糖 (mg/dl)后期午餐后血糖 (mg/dl)Avignon A et al. Diabetes Care 1997;20:1822餐后血糖比餐前血糖与HbA1c更相关第十四张，PPT共六十八页，创作于2022年6月血糖波动影响生存率Verona Italy1.00.90.80.70.60.51.00.90.80.70.60.5生存可能生存可能随访年份随访年份0123450123459.2FPG均值 (mmol/l)FPG变异 (%)18.5Muggeo M et al. Diabetologia 1995; 38: 6729。在随访的5年中空腹血糖控制不良（

10、大于9.2）和其他两组差别不大与血糖波动的大小关系更显著密切 血糖控制不佳并非仅仅由相对高的空腹血糖造成第十五张，PPT共六十八页，创作于2022年6月控制餐后血糖以餐后血糖为目标比空腹血糖更有效降低HbA1c餐后血糖对全面血糖控制有重要影响不控制餐后血糖不能达到HbA1c强化目标减少血糖波动增加生存率延缓碳水化合物的吸收能有效降低餐后血糖第十六张，PPT共六十八页，创作于2022年6月 控制餐后血糖的重要性 高血糖与心血管并发症阿卡波糖改善心血管并发症危险因素讨论内容第十七张，PPT共六十八页，创作于2022年6月餐后高血糖的危害餐后高血糖是糖尿病慢性并发症的重要危险因素餐后高血糖直接损害终

11、末器官餐后高血糖是心血管并发症的独立高危因素餐后高血糖造成血糖波动加剧，可升高慢性并发症的危险第十八张，PPT共六十八页，创作于2022年6月高血糖峰值(变化性)长期急性糖毒性慢性糖毒性组织损害糖尿病并发症糖尿病并发症的发展Ceriello A. Diabet Med 1998; 15(3):188-193.PPG does make a substantial Contribution to total glucose load.Chronic toxicity is caused by increasing the total load on the artery wallsAcute t

12、oxicity is caused by PPG spikes.第十九张，PPT共六十八页，创作于2022年6月高血糖与心血管危险的机制内皮细胞损伤1-3 高血脂4-5增加血栓形成6增加分子粘着7Endothelial dysfunction, occurs early in diabetes. vasodilating response to stimuli in diabetic is diminished, hyperglycaemic spikes induce a rise in blood pressure, type 2 patients showed the rapid dec

13、rease of flow-mediated vasodilation ,correlated inversely with the magnitude of postprandial hyperglycaemiaThe endothelial dysfunction in diabetic is due to oxidative stress due to a reduced bioavailability of nitric oxide (NO).Triglycerides and LDL cholesterol are increased, the levels are strictly

14、 correlated to the degree of postprandial hyperglycaemia.51. Marfella R, et al. Am J Physiol 1995; 268: E1167-E1173. 2. Shige H, et al. Am J Cardiol 1999; 84: 1272-1274.3.Ceriello A, et al. Circulation 2002;106:1211-8. 4. Tuomilehto, J. Pract Diab Int 2001; 18:S7-S9.5. Cavallero E, et al. Metabolism

15、 1994; 43: 270-278. 6. Ceriello A, et al. Metabolism 1999; 48: 1503-1508 第二十张，PPT共六十八页，创作于2022年6月高血糖引致内皮细胞功能受损 (I)Kawano H et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 14654. NGT IGT DM血流介导的手臂血管扩张(%)血流介导的手臂血管扩张 (%)血糖 (mg/dl)864201210864202250200150100500空腹 1 hour2 hours空腹1 hour2 hours0100200300400血糖 (mg/dl)NG

16、TIGTDMDM IGT NGT第二十一张，PPT共六十八页，创作于2022年6月高血糖引致内皮细胞功能受损 (II)空腹1 hour2 hours脂质过氧化产物 (nmol/ml)32110020030040043210血糖 (mg/dl)脂质过氧化产物 (nmol/ml)NGTIGTDMKawano H et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 14654.NGTIGTDM第二十二张，PPT共六十八页，创作于2022年6月高血糖与高血脂对餐后氧化应激的产生30位2型糖尿病患者，20位正常人作对照进食3种不同的餐高脂肪餐75g 葡萄糖高脂肪加75g 葡萄糖测量指标

17、：血糖三酸甘油脂肪nitrotyrosine内皮细胞功能Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.第二十三张，PPT共六十八页，创作于2022年6月2型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升高而增加血糖 (mmol/l)硝基酪氨酸 (mol/L)Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.第二十四张，PPT共六十八页，创作于2022年6月正常人2型糖尿病患者餐后高血糖通过氧化应激引致动脉功能受损高脂肪 + 75g 口服葡萄糖高脂肪75g 口服葡萄糖血流介导的血管舒张 %血流介导的血管舒张 %Ceriel

18、lo A et al. Circulation 2002;106:1211-8.脂+糖脂+糖糖脂糖脂第二十五张，PPT共六十八页，创作于2022年6月Sasso FC et al. JAMA 2004; 291: 18571863.因素R valuep value负荷后血糖0.572.0001HbA1c0.4130.001负荷后胰岛素0.2970.001空腹胰岛素0.1740.001HOMA-IR0.2500.001正常糖耐量病人中，患有动脉硬化的病人的负荷后血糖和HbA1c 是较其他人高HOMA-IR =insulin resistance measured by homeostasis m

19、odel assessment餐后血糖是与动脉粥样硬化最相关的因素- NGT第二十六张，PPT共六十八页，创作于2022年6月Temelkova-Kurktschiev TS et al. Diabetes Care 2000; 23: 1830-1834 pFPG1.3 (0.92-1.82)Not significant30-min plasma glucose1.11 (0.80-1.56)Not significant60-min plasma glucose1.48 (1.06-2.07)p0.0590-min plasma glucose1.45 (1.03-2.02)p0.052

20、hr-plasma glucose1.88 (1.34-2.63)p0.05Max plasma glucose1.47 (1.05-2.05)p0.05Plasma glucose spike1.50 (1.08-2.10)p0.05Plasma glucose AUC1.63 (1.16-2.29)p0.05参数Odds ratioHbA1c1.24 (0.82-1.89)Not significantRIAD 研究: 餐后血糖与颈动脉内中膜厚度(IMT)最直接相关AUC = area under curve第二十七张，PPT共六十八页，创作于2022年6月8.05-23.116.07-8

21、.042.7-6.063.2-5.35.4-5.75.8-11.60,70,750,80,850,90,95IMT (mm)OGTT 的2小时血糖 (mmol/l)HbA1c (%)RIAD 研究: 餐后血糖预测颈动脉内中膜厚度(IMT),独立于空腹血糖和HbA1cTemelkova-Kurktschiev TS, et al. Diabetes Care 2000; 23: 1830-1834 第二十八张，PPT共六十八页，创作于2022年6月小结正常人、 IGT、 糖尿病患者在急性高血糖下都会导致内皮倚赖的血管舒张能力减退急性高血糖增加内皮细胞凋亡IMT, 主要的动脉粥样硬化指标, 与餐后

22、血糖而非空腹血糖相关第二十九张，PPT共六十八页，创作于2022年6月檀香山心脏研究: 餐后血糖预测死亡率p0.001 comparing quintile 1 to 5 N=8006 menDonahue RP et al. Diabetes 1987;36:689-92.血糖水平mg/dL每1000例病患者发生心脏病的危险1小时餐后血糖第三十张，PPT共六十八页，创作于2022年6月欧洲心脏调查n=2107n=2854The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801

23、890IGTIFGNGT已诊断未诊断第三十一张，PPT共六十八页，创作于2022年6月IGT是心血管危险因素Tominaga M et al. Diabetes Care 1999Funagata研究累积心血管生存率生存率 心血管疾病1.000.980.960.940.9201234567年NormalIFG (FPG 6.16.9mmo/L)糖尿病 (FPG 7.0mmol/L)01.000.990.980.970.960.950.941234567年生存率 心血管疾病NormalIGT (2h PG 7.811.0mmol/L)糖尿病 (2h PG 11.1mmol/L)IGTIFG第三十

24、二张，PPT共六十八页，创作于2022年6月01020304050607040-114 mg/dL115-133 mg/dL134-156 mg/dL157-189 mg/dL190-532 mg/dLDonahue, R.P. et al. Diabetes 36: 689-692, 1987 致命性冠心病，第1个1/5与第5个1/5比较：P 0.001 所有的冠心病，第1个1/5与第5个1/5比较： P 0.01 心血管疾病及其与餐后血糖的关系(檀香山心脏研究) n = 8006 男性每1000人中的冠心病危险所有冠心病致命性冠心病第三十三张，PPT共六十八页，创作于2022年6月餐(负荷

25、)后高血糖与心血管死亡的关系DECODE研究19991 2h-PG 增高与死亡增加 相关,且独立于FPG太平洋和印度洋研究19992单一负荷后2-h血糖增加,死亡率2倍Funagata研究19993IGT,而非IFG,是CVD的 危险因子Whitehall,Paris 和Helsinki研究 199842h-PG 分布最高的男性冠心病死亡率明显提高糖尿病干预研究（DIS）19965 RanchoBernardo研究 19986老年人负荷后高血糖,增加致命性CVD及CHD2倍以上 餐后血糖檀香山心脏研究 19877心血管 死亡4 Balkau B et al. Diabetes Care 199

26、85 Hanefeld M et al. Diabetologia 19966 Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 19987 Donahue R. Diabetes 19871 DECODE Study Group. Lancet 19992 Shaw J et al. Diabetologia 19993 Tominaga M et al. Diabetes Care 1999第三十四张，PPT共六十八页，创作于2022年6月DECODE: 死亡率随访欧洲13 个中心, 前瞻性研究 25,364 名受试者,最长随访时间为20年(平均7.3 年)1,2

27、75 名入选时已诊断糖尿病13 个研究为男性患者(132,785 个患者年) 6 个研究为女性患者(48,900 个患者年)DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617621 35第三十五张，PPT共六十八页，创作于2022年6月DECODE:既往没有糖尿病史的病人各种原因的死亡危险与餐后2小时血糖相关6.1 6.16.9 7.011.17.811.011.1 mmol/l 患者，28.8% 死亡可预防； 负荷后血糖 7.8 mmol/l 患者，20.5%死亡可预防 DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617621 第三十八

28、张，PPT共六十八页，创作于2022年6月DECODA研究所有原因死亡第三十九张，PPT共六十八页，创作于2022年6月4,0003,0002,0001,000043210人数相对危险024681012141618202小时血糖 (mmol/L)DECODE研究: 餐后血糖预测死亡率Diabetes Care 2003. In Press.第四十张，PPT共六十八页，创作于2022年6月 Tuomilehto J. Pers. comm.2小时餐后血糖每升高 1mmol/L,与收缩压升高 7 mmHg 所引起的死亡危险相当第四十一张，PPT共六十八页，创作于2022年6月DIS: 餐后血糖预测

29、心肌梗塞的死亡率Hanefeld M. et al. Diabetic Medicine 1997, 14: S6-S11.心肌梗塞的发病率以及死亡率与空腹血糖、餐高血糖、甘油三酯、血压的关系：11年对糖尿病的干预研究(DIS),*P0.05千分率050100200250好边缘状态差150空腹血糖15050100200250*餐后血糖0正常边缘状态增高心肌梗塞的发病率心肌梗塞的死亡率甘油三酯050100200250*15015050100200250*血压00第四十二张，PPT共六十八页，创作于2022年6月 控制餐后血糖的重要性高血糖与心血管并发症阿卡波糖改善心血管并发症危险因素讨论内容第四

30、十三张，PPT共六十八页，创作于2022年6月3 阿卡波糖改善心血管并发症危险因素血管并发症发生的共同通路葡萄糖6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖3-磷酸甘油醛1，3-二磷酸甘油醛NAD+ NADH多元醇途径己糖胺途径PKC途径AGE途径GAPDHO2-xXxxx磷酸甘油醛脱氢酶第四十四张，PPT共六十八页，创作于2022年6月多元醇途径中的限速酶升高的 葡萄糖山梨醇果糖NAD+ NADH醛糖还原酶（AR）NADPHNADP+GSSGSH谷胱甘肽还原酶SDH还原氧化辅酶2 还原型磷酸烟酰胺 腺嘌呤二核甘酸辅酶1氧化型烟酰胺 腺嘌呤二核甘酸二硫谷胱甘肽还原型谷胱甘肽抗氧化剂NADPH的减少： NADPH

31、是产生抗氧化剂（如GSH）的重要辅酶在多元醇途径NADPH被氧化，使葡萄糖还原成山梨醇山梨醇：具有神经毒性果糖：是强糖化因子， 增加晚期糖基化蛋白终末产物（AGE）的形成第四十五张，PPT共六十八页，创作于2022年6月6磷酸果糖在谷氨酰胺、6磷酸果糖氨基转移酶的作用下转变成6磷酸葡糖胺在O-乙酰葡糖胺转移酶作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上N乙酰葡糖胺（GlcNAc）过多的GlcNAc可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进PAI-1、TGF1的产生乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺转移酶6磷酸葡糖胺6磷酸果糖氨基转移酶己糖胺途径激活PAI第四十六张，PPT共六十八页，创作于2022年6月 蛋白

32、激酶C途径Glucose Sorbitol FrucoseNADPH NADP+NAD+ NADH多元醇途径： Frucose-6-P Glucosamine-6-P UDP-GlcNAcGFATGln Glu己糖胺途径： DHAP Glycerol-P DAG PKC Glyceraldehyde-3-PNADH NAD+MethylMethylglyoxal AGE蛋白激酶途径：AGE途径：3-磷酸甘油醛二羟丙酮二酯酰甘油第四十七张，PPT共六十八页，创作于2022年6月PKC途径在糖尿病血管并发症中的作用eNOS血糖DAGPKC（亚型和亚型）ET-1VEGFTGF 胶原纤维蛋白形成PAI

33、-1纤维蛋白溶解NF-kB炎性基因表达NAD(P)H氧化酶血管通透性增加血流异常毛细血管堵塞血管堵塞ROS氧化应激第四十八张，PPT共六十八页，创作于2022年6月Glucose Sorbitol FrucoseNADPH NADP+NAD+ NADH多元醇途径： Frucose-6-P Glucosamine-6-P UDP-GlcNAcGFATGln Glu己糖胺途径： DHAP Glycerol-P DAG PKC Glyceraldehyde-3-PNADH NAD+MethylMethylglyoxal AGE蛋白激酶途径：AGE途径：晚期糖基化终末产物形成途径甲基乙二醛第四十九张，

34、PPT共六十八页，创作于2022年6月AGE的形成三种AGE前体血浆葡萄糖乙二醛甲基乙二醛3-脱氧葡萄糖醛酮蛋白质AGE蛋白第五十张，PPT共六十八页，创作于2022年6月细胞内 AGE前体共价修饰蛋白，改变其功能细胞外基质 蛋白被修饰后与其它基质蛋白和整合素发生异常交联血浆 AGE前体与AGE受体结合，改变内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞的基因 表达-级联反应 ROS NF-kB增加AGE途径第五十一张，PPT共六十八页，创作于2022年6月ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH磷酸甘油醛脱氢酶聚ADP-核糖聚合酶多元醇通路己糖胺通路细胞浆线粒体细胞核血管并发症第五十

35、二张，PPT共六十八页，创作于2022年6月过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用葡萄糖和6-磷酸果糖增加 激活多元醇和己糖胺途径三磷酸甘油醛过量使细胞内二羟丙酮（DHAP）增加 转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活PKC丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛 丙 酮 醛二磷酸甘油三磷酸甘油醛6磷酸葡糖胺山梨醇果糖N乙酰葡糖胺二羟丙酮磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH磷酸丙糖Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20. 第五十三张，PPT共六十八页，创作于2022年6月葡萄糖的氧化分解丙酮酸NADH葡萄糖胞

36、浆内分解线粒体内膜丙酮酸NADH三羧酸循环CO2+H2O4NADH1FADH2线粒体电子传递链氧化磷酸化线粒体膜穿梭系统FADH2还原型黄素腺嘌呤二核甘酸第五十四张，PPT共六十八页，创作于2022年6月氧化与磷酸酸化的偶联及质子浓度梯度的形成 电子传递给氧时释出的能量，推动质子转运至内膜胞液面 形成电化学梯度当H+ 顺梯度回至内膜基质面时，释出的能量供ADP磷酸化成为ATP电子传递链e O-ADP+Pi ATPH +H +胞液内膜基质无机磷酸盐第五十五张，PPT共六十八页，创作于2022年6月高血糖导致电子链传递受阻-线粒体超氧化物生成过多葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS) 产自 线粒体电

37、子转运系统高血糖TCA三羧循环 NADH、FADH2 (辅酶1还原型/还原型黄素腺嘌呤二核甘酸) 跨膜H+电位差复合体III电子传递过氧化中间代谢产物半衰期 ROS 辅酶Q细胞色素C第五十六张，PPT共六十八页，创作于2022年6月高血糖时氨基己糖途径激活6-磷酸果糖氨基转移酶过度表达, 使高血糖刺激的胰岛素反应降低降低B细胞的特殊基因如胰岛素葡萄糖转运蛋白和葡萄糖激酶基因升高B细胞内N-乙酰氨基葡萄糖(O-GLcNAc)对B细胞产生毒性高血糖损坏B细胞第五十七张，PPT共六十八页，创作于2022年6月葡萄糖毒性炎性细胞因子(IL-1B TNF-a IFN-r) 诱导B细胞分泌活性 氧中间物(ROIs)