抗抑郁药学习培训课件

1、1 对日常生活丧失兴趣，无愉快感 无原因的持续疲乏感，精力明显减退 食欲和/或体重显著改变 思维缓慢困难，注意力难以集中，或联想困难 睡眠改变（失眠或贪睡） 精神运动性激越或迟滞抑郁症的症状抗抑郁药 Antidepressants2犯罪感，或无用感，可达妄想程度性欲明显减退自杀企图或念头 疑似抑郁症：情绪低落，且以上9种症状中的4种显著而持续。 持续至少两周，社会功能受损，造成痛苦或不良后果。 “阈下抑郁”3抑郁症的病因：尚未阐明 monoamine deficiecy (单胺功能不足) 去甲肾上腺素学说当脑内肾上腺素能突触部位的去甲肾上腺素（NE）相对减少时产生抑郁症。血清素学说当脑内突触间

2、隙的5-羟色胺(5-HT)相对减少时产生抑郁症。4抗抑郁药分类神经递质再摄取抑制剂其他抗抑郁药5神经递质再摄取抑制剂三环类抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂选择性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂6三环类抗抑郁药（ tricyclic antidepressants, TCAs） 三环类（TCAs）是最经典的抗抑郁药，其中丙米嗪(imipramine)是最早应用于临床的抗抑郁药。 化学结构均有三环，并具有一叔胺或仲胺侧链。7作用机理 三环类都是单胺类神经递质再摄取抑制剂，按选择性的程度差异可分为去甲肾上腺素能和5-羟色胺混合型、去甲肾上腺素能倾向型两大类。8 去

3、甲肾上腺素能和5-羟色胺混合型再摄取抑制剂包括： 阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)、 度硫平(dothiepin）、多塞平（doxepine)、 丙米嗪（imipramine）和曲米帕明（trimipramine）。 叔胺侧链9 去甲肾上腺素能倾向型再摄取抑制剂包括： 地昔帕明（desipramine） 马普替林（maprotiline） 去甲替林（nortriptyline） 普罗替林（protriptyline）。 仲胺侧链10马普替林(maprotiline)本品具有四环结构，选择性有所改善，但临床上未见显著优势

4、，因此，仍属三环类。11三环类抗抑郁药的不良反应严重的不良反应限制了三环类的临床应用。三环类治疗指数狭小，在治疗剂量的26倍即可产生严重毒性。其中最危险的是心脏毒性，有的三环类抗抑郁药可导致QRS或QT间期延长，引发猝死。三环类过量具有致死的危险性，因此，用于具有自杀倾向的患者时尤其需要加强监护。 12三环类抗抑郁药的不良反应对于组胺H1受体的阻断可导致抗组胺能副作用，如镇静、瞌睡、增重和低血压。对于胆碱能M受体的阻断可产生抗胆碱能副作用，如口干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速。对于1受体的阻断可引起抗肾上腺素能副作用，如体位性低血压、头晕和反射性心动过速。 13三环类的地位虽

5、然已有新型抗抑郁药在临床上广泛使用，但三环类在抑郁症治疗中仍然占有重要地位。新型抗抑郁药治疗轻度至中度抑郁症的疗效与三环类相当，但有证据表明三环类治疗重度抑郁症更为有效。 14选择性5-羟色胺再摄取抑制剂selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs 作用机理是选择性抑制神经细胞对突触间隙中5-HT的再摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪。15迄今已上市的SSRIs共有6个氟西汀（fluoxetine）帕罗西汀（paroxetine）舍曲林（sertraline）西酞普兰（citalopram）艾西酞普兰（escitalopram）氟

6、伏沙明（fluvoxamine） 16SSRIs的优点有效性：除抑郁症外，也可用于治疗其它疾患，如强迫症、恐怖症。对强迫症等的治疗，5-HT再摄取抑制剂逐步成为首选药物。安全性：不良反应少而轻，几乎没有抗胆碱能和心血管系统副作用。即使过量，也不会对身体造成明显损害。老年患者、肝肾不全患者、自杀倾向患者适用。17SSRIs的优点日服一次，有利于提高依从性。 近年来，SSRIs已经迅速成为临床上的一线抗抑郁药，是目前最重要的一类抗抑郁药。 18SSRIs的不良反应出血：上呼吸道、子宫和脑。 5-HT是潜在的促血小板凝集剂性功能障碍：多发生于服药后1周，男性显著多于女性(16%:6%)。男性主要表现

7、为射精延迟，以帕罗西汀最常见；女性主要表现为性欲降低。19SSRIs的不良反应增加自杀的危险性：以氟西汀和帕罗西汀最显著。2003年10月，FDA要求标签加警告：逐渐增量，不能突然停药；密切观察，尤其用药后1-9天；高危和18岁以下患者慎用。20停药反应(discontinuation symptoms) 帕罗西汀报道较多，氟西汀较少。这与帕罗西汀半衰期短（21小时），而氟西汀半衰期为1到4天，活性代谢物去甲氟西汀半衰期长达7-15天有关。停药时，除氟西汀外均应逐渐减量。突然停用SSRIs往往产生停药症状，但程度因药而异。 21盐酸氟西汀（fluoxetine hydrochloride） 礼

8、来公司百优解（Prozac）国产常州四药优克等22 氟西汀是第一个上市的SSRIs，于1988年在美国率先上市，是目前世界上处方量最大的抗抑郁药。 110个国家和地区上市，3800万患者服用。 “molecule of the year” “恢复内在动力”23 适应症：除抑郁症外，还可治疗强迫症、神经性贪食症、惊恐症、经前期烦躁症 。 治疗抑郁症，需两周时间方能起效。 氟西汀和奥氮平的复方（Symbyax）用于双相障碍的抑郁相。24 由于氟西汀选择性抑制5-HT再摄取，而对于其他再摄取部位和神经递质受体亲合力低，因此氟西汀与三环类相比副作用较少，具有更高的安全性。 氟西汀对于运动和认知功能的损

9、害很小，在治疗老年患者的抑郁症时这一点相比三环类是一大进步。25 氟西汀对于心血管系统的影响小，有助于防止过量服药所引起的心脏毒性，这是相比三环类的又一显著进步。 氟西汀的许多不良反应呈现剂量依赖性。对大多数抑郁症患者来说，在每日20mg的推荐剂量下，大多数不良反应的发生率低。26氟西汀的发现研究表明，苯海拉明(diphenhydramine)和其他抗组胺药可增强对单胺类神经递质再摄取的抑制。27氟西汀的发现于是合成了一系列芳氧基苯丙胺类化合物，研究它们在体外对5-HT、NE和DA再摄取的抑制强度，结果发现，氟西汀是其中强度最大和选择性最高的5-HT再摄取抑制剂。美籍华人为首28氟西汀的立体化

10、学氟西汀分子中具有一个手性碳，上市产品为其外消旋体。R-氟西汀和S-氟西汀对于大脑突触体的5-HT再摄取具有相当的抑制强度，Ki分别为21和16nM。出人意料的是，S-去甲氟西汀和-R去甲氟西汀对5-HT再摄取的Ki值分别为20和268nM ，S-去甲氟西汀的抑制作用比R-去甲氟西汀强14倍以上。29盐酸帕罗西汀（paroxetine hydrochloride） 史克公司赛乐特（Seroxat）国产浙江华海乐友等30帕罗西汀于1991年在英国率先上市，于1993年在美国上市。临床药用形式为其盐酸盐和甲磺酸盐。剂型包括片剂和口服混悬液两种，4种片剂规格分别含帕罗西汀10 mg、20mg、30m

11、g和40mg。 31 适应症：抑郁症、强迫症、惊恐症、社会焦虑症、广泛性焦虑症、创伤后压力综合征。 目前，帕罗西汀是除抑郁症以外，适应症还包括全部5种焦虑症的唯一选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。32 临床试验表明，使用本品治疗的患者耐受性好，最常见的不良反应为乏力、恶心、感染、嗜睡、出汗、震颤、便秘、口干、嗜睡、失眠和性功能障碍。 本品半衰期短，无活性代谢物，无积聚。但迅速停药可引起睡眠障碍、激惹或焦虑、恶心、出汗、意识模糊等停药症状。 33盐酸舍曲林（sertraline hydrochloride）辉瑞左洛复（Zoloft）34 舍曲林是通过研究一系列顺式和反式1-氨基-4-芳基-1,2,3

12、,4-四氢化萘化合物的构效关系而发现的。它是顺式化合物，具有(1S,4S)的绝对构型，选择性地强效抑制5-HT再摄取；而其对映异构体对5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的抑制缺乏选择性，而且对5-HT再摄取的抑制作用较弱。 35 舍曲林1990年12月英国首先上市，1992年美国上市。1998年辉瑞制药有限公司生产的盐酸舍曲林片获准在我国上市。 临床药用形式为其盐酸盐。 剂型包括片剂和口服液两种。 3种片剂规格分别含舍曲林25mg、50mg和100mg。 36舍曲林适应症抑郁症创伤后压力综合征（PTSD）惊恐症(Panic Disorder)强迫症（OCD）经前期烦躁症（PMDD）37舍曲林

13、药动学一日一次口服50-200 mg 共14天，平均血浆达峰时间为4.5-8.4 h，平均血浆半衰期约为26 h。 单剂量口服，在50-200 mg范围峰血浓（Cmax）和药时曲线下面积(AUC)与给药剂量成正比。血浆蛋白结合率达98。 38艾西酞普兰(escitalopram) Lundbeck公司-Cipralex，Lexapro39 艾西酞普兰于2002年在瑞士率先上市，同年在美国上市。 临床药用形式为其草酸盐。 剂型包括片剂和口服液两种，4种片剂规格分别含艾西酞普兰5mg、10mg、15mg和20mg。 适应症：抑郁症、广泛性焦虑症、社会焦虑症、惊恐症 40艾西酞普兰的发现西酞普兰分子

14、中包含一个手性碳，以外消旋体的形式在各国广泛上市。研究表明，其中S构型的对映异构体(艾西酞普兰)对于5-HT再摄取的抑制作用比R-对映异构体强100倍，比西酞普兰强2倍；而R-对映异构体的存在反而抑制纯S-对映异构体发挥全部药效。41艾西酞普兰的发现于是进行手性转化（chiral switch），除去R-对映异构体，得到单一光活体艾西酞普兰。临床试验表明，艾西酞普兰比西酞普兰活性更强和起效更快，其疗效与非选择性抗抑郁药文拉法辛相当。本品为迄今选择性最高的SSRIs。425-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂(serotonin and noradrenergic reuptake inhibi

15、tors) (SNaRIs) 虽然SSRIs与三环类相比在安全性上有显著改善，但在疗效方面和起效速度上并无改进。 据认为，增强一种以上单胺神经递质的传导，同时注意平衡药理作用以减少不良反应，可能有助于提高抗抑郁疗效和加快起效速度。43文拉法辛、度洛西汀和米那普仑对于5-HT和NE再摄取具有双重抑制作用。临床证据提示，它们在有效性方面比SSRIs疗效更好、起效更快，在安全性方面高于TCAs。5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂44盐酸文拉法辛（venlafaxine hydrochloride） 进口缓释片商品名：怡诺思本品是九十年代开发的非选择性抗抑郁药 45药效学文拉法辛是5-HT和NE再

16、摄取的双重强抑制剂，临床上对于重度抑郁症、难治性抑郁症和抑郁症状复发的疗效优于SSRIs。但与其他5-HT能药物相比，文拉法辛过量致死的危险更大一些。46 本品半衰期为4h，其活性代谢产物O-去甲文拉法辛半衰期为10h 。 停药时需要慢慢减量，以降低发生撤药反应的可能性。 肝肾功能不全患者需减量。药动学47米那普仑于1997年在法国率先上市，2000年在日本上市。临床药用形式为其盐酸盐，剂型为片剂，适应症为抑郁症。米那普仑治疗纤维肌痛综合征（fibromyalgia syndrome，FMS）的III期临床试验正在美国进行。 米那普仑（milnacipran）48米那普仑药效学对于5-HT和N

17、E具有同等强度的抑制作用，而对于突触后毒蕈碱类胆碱能、组胺能和肾上腺素能等神经递质受体的亲合力小，预期不良反应较少。49米那普仑药动学在体内代谢程度低，主要以原型存在。米那普仑吸收迅速。生物利用度高。蛋白结合率低。可通过肝脏葡糖苷酸结合和肾脏排泄双通道迅速消除。50度洛西汀药效学本品是S构型的单一光活体。本品抑制人体5-HT、NE和DA转运蛋白的Ki值分别为0.8、7.5和240nM，是一个强效而平衡的5-HT和NE双重再摄取抑制剂。度洛西汀（duloxetine）Lilly-Cymbalta51瑞波西汀(reboxetine)1997年在英国率先上市。临床用其甲磺酸盐，剂型为片剂。适应症为抑

18、郁症。 52 瑞波西汀是一个选择性的NE再摄取抑制剂，除强效抑制NE再摄取外，对其他神经递质转运蛋白和受体的亲合力很小，因此，耐受性较好，不良反应较少。 而NE倾向型TCA选择性并不够高，导致较多不良反应。 瑞波西汀既不抑制也不诱导肝脏P450酶系，过量时安全性也较高。 53神经递质再摄取抑制剂的作用机理 研究表明，去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等单胺类神经递质，以及-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸和L-谷氨酸等氨基酸类神经递质，都可通过相应的转运蛋白（transporter）被再摄取而灭活。 54神经递质转运蛋白是一类跨膜蛋白，其家族成员超过20种，可分为两大类：

19、一类是钠和氯离子依赖性转运蛋白，如NE、5-HT和DA等的转运蛋白。它们依赖细胞膜内外两侧钠离子的电化学梯度来提供从细胞外向浓度高得多的细胞内再摄取神经递质所需的热力学能量。55神经递质转运蛋白 另一类是囊泡神经递质转运蛋白，其作用在于维持储存囊泡内极高浓度的单胺类和氨基酸类神经递质。它们依赖囊泡跨膜质子梯度来提供所需的热力学能量。56神经递质再摄取抑制剂的作用机理神经递质再摄取抑制剂通过抑制去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等单胺类神经递质的再摄取，增加它们在细胞外突触间隙的浓度，从而发挥抗抑郁作用。 57其他抗抑郁药去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药单胺氧

20、化酶抑制剂5-羟色胺能抗抑郁药噻奈普汀和安非他酮58米氮平（mirtazapine） 非选择性5-HT1和5-HT2拮抗剂米安色林的6-氮杂衍生物。59 去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药。Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant (NaSSA) 新颖的作用机理60 米氮平是外消旋混合物，其中左旋体是2和5-HT2受体拮抗剂，右旋体是5-HT3受体拮抗剂。本品对5-HT1受体无显著亲和力。 本品通过阻断5-HT2和5-HT3受体以及激动5-HT1A受体，特异性地增强5-HT1A 介导的5-羟色胺能神经传导，有效防止失眠

21、、焦虑、性功能障碍等现有抗抑郁药常见的不良反应。新颖的作用机理61临床应用证明米氮平有如下特点： 起效快（一般4-7天即可起效）。 疗效确切。 安全性高（不会引起性功能障碍和严重的胃肠道反应。老年人也可很好耐受。几乎无抗胆碱能作用，其治疗剂量对心血管系统无影响。） 使用方便（每日仅服一次，半衰期长达20-40小时）。 具有抗焦虑和改善睡眠的作用。 在推荐剂量范围内（15-45mg）具有线性的药代动力学。药物相互作用少，方便与其他药物合用(对需要联合用药的抑郁症患者是重要的可选择药物）。 62单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors,MAOI）单胺氧化酶（MAO

22、）通过催化氧化脱氨基代谢反应而灭活各种单胺类化合物。两种亚型：MAO-A和MAO-B，在肝脏和大多数单胺能神经元中都有存在；具有宽广和重叠的底物谱，都代谢多巴胺和色胺，但MAO-A偏重于儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）和5-羟色胺，MAO-B则偏重于酪胺、苯乙胺、苯乙醇胺和苄胺。 63单胺氧化酶抑制剂通过抑制单胺类递质NE和5-HT等的代谢失活而达到抗抑郁的目的。其他抗抑郁药不应与MAOI合用，也不应在开始或停止使用MAOI的14天内使用其他抗抑郁药。64 第一代MAOI苯乙肼(phenelzine)和反苯环丙胺(tranylcypromine)对MAO具有不可逆的抑制作用，对MAO-A和M

23、AO-B缺乏选择性，与拟交感药物和富含酪胺的食物具有广泛相互作用，可引起高血压危象,即所谓的“奶酪反应” 。“奶酪反应”(cheese reaction)65吗氯贝胺（moclobemide） Roche公司原研，国产-朗天等适应症为抑郁症和社会焦虑症。薄膜衣片，规格有150mg和300mg两种。66 吗氯贝胺通过可逆和选择性地抑制MAO-A，增加细胞外去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的浓度，发挥药效。 由于保留了MAO-B降解单胺的功能，以及抑酶作用的可逆性，吗氯贝胺在每日300-600mg的有效治疗剂量范围内，在进食富含酪胺的食物后发生“奶酪反应”的可能性不大；但在每日900mg以上的高剂

24、量，与酪胺发生相互作用的危险具有临床意义。 675-羟色胺能抗抑郁药（serotonergic antidepressants）奈法唑酮、曲唑酮和米安色林共同的药理作用特点是，对5-HT2A受体具有高亲合力和对5-HT2受体的拮抗作用。68奈法唑酮具有苯基哌嗪结构，强效和选择性地阻断突触后5-HT2A受体，中等抑制5-HT和NE再摄取。由于肝脏毒性，2004年6月奈法唑酮被撤市。奈法唑酮（nefazodone）69曲唑酮 (trazodone) 作用类似于三环类，但心血管系统毒性小，无抗胆碱不良反应。 特点：有利于睡眠。70 非选择性的5-HT1和5-HT2拮抗剂，对5-HT2A受体具有高亲合

25、力（Ki10nM）。 米安色林（mianserin）欧加农-Tolvon 特文 71一个具有新颖神经化学性质的抗抑郁药。它增加大脑中5-HT的摄取，这一点与其他抗抑郁药形成鲜明对比。 它还能减少压力诱导的神经元树突的萎缩。 噻奈普汀 (tianeptine)施维雅-Tatinol 达体朗72安非他酮 (bupropion) (gsk公司-Wellbutrin XL) 作用机理：对DA、NE和5-HT再摄取的抑制作用都较弱，不抑制MAO，是N受体的非竞争性拮抗剂。 最早作为抗抑郁药上市，近年来其缓释片又用于戒烟。73 寻找新型抗抑郁药抑郁症已经成为全球范围内日益沉重的卫生负担。现有抗抑郁症药对于

26、约30-40的患者无效，而且很多药物存在疗效滞后期（therapeutic lag），即用药后至少三周才能显著改善抑郁症患者的临床症状。因此，寻找有效性和安全性优于现有药物的新型抗抑郁药的努力从未间断。 74作用于神经肽系统的药物（agents acting at neuropeptide systems）神经肽是一类具有短链多肽结构的神经递质和神经调节剂，多分布于大脑中介导情感行为和压力反应的区域。有关的神经肽包括：促皮质激素释放因子(corticotrophin releasing factor, CRF)、P物质(substance P)、加压素(vasopressin)、神经肽Y(ne

27、uropeptide Y)和galanin等。 75作用于神经肽系统的药物促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂 神经激肽拮抗剂 加压素受体拮抗剂76该领域的研究方向首先进一步阐明各类神经肽的功能，确定有前途的靶标；然后寻找溶解性好、有口服活性、能通过血脑屏障和不易快速失敏的选择性小分子拮抗剂。 77促皮质激素释放因子（CRF）CRF具有41肽结构，是调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的主要激素。有证据表明，情感障碍患者中存在着CRF 过度分泌的现象；接受抗抑郁治疗后，HPA轴和CRF的过高活性恢复正常；提示CRF活性过高与抑郁相关。78CRF受体存在两种G-蛋白偶联的亚型：CRF1 和CRF2

28、（ 又分为CRF2A 、CRF2B和CRF2C 三种）。在抑郁症和焦虑症中可见HPA活性过高。CRF1 受体在介导HPA轴的压力反应和垂体外应激行为方面起着重要作用。研究表明，CRF1 受体拮抗剂可阻断CRF介导的病理性的压力反应，而不会导致全面抑制HPA轴活性所产生的副作用(如代谢异常)。79促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂 R278995/CRA0450是口服有效的CRF1和sigma受体拮抗剂，具有强效的抗抑郁样和抗焦虑样活性。 它对CRF1受体和sigma受体具有高亲合力，而对于CRF2受体无亲合力。80促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂SSR125543A在小鼠慢性轻度压力（CMS

29、）模型中，可以像氟西汀一样逆转压力诱发的海马齿状回的结构重塑和神经生成。本品在一系列啮齿类压力相关性障碍模型中显示良好活性，提示可能对治疗抑郁症和某些形式的焦虑症有效。 81促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂R121919对CRF1受体具有高亲合力临床试验表明，R121919对抑郁症患者内分泌系统无不良影响和损害，具有较高的安全性和耐受性。 82促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂在小鼠CMS模型中，长期给予antalarmin或氟西汀都能改善CMS诱发的抑郁样症状CP-154526只比antalarmin少一个甲基，在一系列临床前抑郁、焦虑和物质滥用模型中具有活性，而对运动功能影响小 Anta

30、larmin, R=CH3CP-154526 , R=H83CRF1受体拮抗剂两个共同的拓扑学特征一个顶端带有叔胺边链的中心核一个位于下部的芳环（取代的苯环或吡啶环）。 84神经激肽（neurokinin，NK）神经激肽包括P物质、神经激肽A和神经激肽B，具有广泛的生理活性，与疼痛、压力反应（stress response）、胃肠道和呼吸功能、呕吐和炎症等有关。它们分别与NK-1、NK-2和NK-3受体结合。85选择性NK-1受体拮抗剂P物质是一种广泛分布于大脑小感觉神经纤维和多种神经通路中的11肽。药理和转基因研究提示，P物质-NK-1受体系统在焦虑和抑郁中起重要作用。90年代以来开发了非肽

31、类的选择性P物质拮抗剂（NK-1受体拮抗剂） 86选择性NK-2受体拮抗剂沙瑞度坦(saredutant)在一系列临床前模型中显示抗抑郁样活性沙瑞度坦是S构型的单一光活体，其对映异构体SR48965对NK-2受体无亲和力。已经加入III期临床试验 87加压素加压素为9肽，其受体（V1a和V1b 受体）主要分布于边缘系统和下丘脑。研究表明，加压素能系统在压力反应的调节中可能起着与CRF同等重要的作用，抑郁症和焦虑症患者HPA轴功能亢进可能与受到加压素介导的控制增加有关。V1b 受体是加压素能系统中第一个被确定具有治疗精神障碍潜力的靶标。 88加压素受体拮抗剂 SSR149415是选择性的V1b

32、受体拮抗剂，在啮齿动物模型中显示显著的抗抑郁样和抗焦虑样活性。它即使在高剂量未见中枢抑制作用，也不影响认知过程，提示其治疗窗较宽。 89三重再摄取抑制剂(triple reuptake inhibitors)推测对于与抑郁症关系最密切的三种单胺5-HT、NE和DA的三重再摄取抑制剂，可能比现有的单重或双重再摄取抑制剂起效更快和/或疗效更好。5-HT、NE和DA转运蛋白同属一个具有12个跨膜域的基因超科（gene superfamily）,开发口服有效并且安全性高的三重再摄取抑制剂成为寻找新型抗抑郁药的一个方向。三种单胺再摄取的最佳抑制活性相对强度比尚有待阐明。 90三重再摄取抑制剂DOV 21

33、947在体外，对于 3H5-HT、3HNE和3HDA再摄取具有三重抑制活性。在强迫游泳试验中，大鼠口服DOV 21947后，能在不产生运动刺激的剂量下减少不动期，显示抗抑郁样活性。 91褪黑激素激动剂（melatonin agonists） 施维雅的阿戈美拉汀(agomelatine)是强效褪黑激素激动剂，对克隆的人褪黑激素受体MT1和MT2亚型Ki值分别为0.06和0.27nM。它还是5-HT2C受体亚型的强效拮抗剂。在动物模型中显示了抗抑郁样活性。处于III期临床。 92谷氨酸受体（glutamate receptors） 有越来越多的证据表明，激动性氨基酸(EAA)神经递质谷氨酸及其受体

34、与抑郁有关。在临床前模型中，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、第一组代谢型谷氨酸受体（mGluR1和mGluR5）拮抗剂，以及-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体正性调节剂都具有抗抑郁活性。 93在强制游泳试验中，加用AMPA受体增强剂LY392098，可增强氟西汀、丙米嗪和磷酸二酯酶4抑制剂罗利普兰（Rolipram）的抗抑郁样活性达5倍以上。94麻醉药品和精神药品管理条例2005年7月26日国务院第100次常务会议通过， 8月3日国务院令第442号公布，11月1日起施行。整体思路：“管得住、用得上”。纯麻药制剂和一类精药，全国年销售额仅6亿元。 麻醉药品 精神药品95麻醉药品和精神药品品种目录麻醉药品121种第一类精神药品52种第二类精神药品78种2005年11月1日起施行96鸦片（opium） 鸦片也称