脓毒症失和谐现象以及对策

1、关于脓毒症失和谐现象及对策第一张，PPT共四十四页，创作于2022年6月脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症的发生机制脓毒症的流行病学资料全身炎症反应与免疫抑制内容提要2仅供医学科学交流 UTI201202第二张，PPT共四十四页，创作于2022年6月ICU严重脓毒症年发生率中国现代医药杂志2008年8月第10卷第8期8.68%巴西德国中国27.3%11%3仅供医学科学交流 UTI201202第三张，PPT共四十四页，创作于2022年6月ICU脓毒症患者的死亡率Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, et al. Crit Care Med 2006; 34:3443534仅供

2、医学科学交流 UTI201202第四张，PPT共四十四页，创作于2022年6月SIRS标准：体温38 或90次/分呼吸20次/分，或高通气使PaCO212000/mm3或10%感染引起的SIRS已证实或疑似的感染2项SIRS标准脓毒症伴器官功能障碍Cr 升高INR升高精神状态改变乳酸升高低血压，对液体复苏有反应严重脓毒症伴低血压对液体复苏失去反应（30cc/Kg）SIRSSepsisSevere SepsisSeptic ShockJoan.Li, et al. Hospital Practice, Volume 39, Issue 3, August 2011,ISSN-2154-8331脓

3、毒症的进展及诊断标准5仅供医学科学交流 UTI201202第五张，PPT共四十四页，创作于2022年6月脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症的发生机制脓毒症的流行病学资料内容提要全身炎症反应与免疫抑制6仅供医学科学交流 UTI201202第六张，PPT共四十四页，创作于2022年6月脓毒症是如何发生的？7仅供医学科学交流 UTI201202第七张，PPT共四十四页，创作于2022年6月线粒体功能障碍凋亡免疫麻痹PAMPsDAMPsPRRs细菌1.PAMPs和DAMPs与PRRs结合3.临床脓毒症免疫学网络效应中性粒细胞、淋巴细胞、树突状细胞激活NO释放血管舒张凝血补体活化细胞因子释放2.诱导炎症反应

4、微生物引爆不同的“瀑布”反应相互影响 导致脓毒症发生Reetta H.et al, Journal of Infection (2011) 63, 407e4198仅供医学科学交流 UTI201202第八张，PPT共四十四页，创作于2022年6月反应平衡病原体清除组织恢复完全恢复传入迷走神经传出迷走神经宿主细胞先天性免疫反应细胞因子释放抑制通过免疫细胞上的a7胆碱能受体过度炎症反应细胞因子调节机制凝血激活补体激活免疫抑制TLR信号抑制免疫细胞凋亡早期死亡急性器官功能障碍晚期死亡继发再次感染PAMPsTLRsDAMPsM受体脾反应失衡脓毒症发生的中心环节促炎反应和抗炎反应机制的失衡van der

5、 Poll T. Lancet Infect Dis 2008;8:32-439仅供医学科学交流 UTI201202第九张，PPT共四十四页，创作于2022年6月脓毒症的关键因素van der Poll T. Lancet Infect Dis 2008;8:32-4310仅供医学科学交流 UTI201202第十张，PPT共四十四页，创作于2022年6月脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症的发生机制脓毒症的流行病学资料内容提要全身炎症反应与免疫抑制11仅供医学科学交流 UTI201202第十一张，PPT共四十四页，创作于2022年6月思 考12仅供医学科学交流 UTI201202林洪远,盛志勇.中国

6、危重病急救医学 2004年2月第16卷第2期第十二张，PPT共四十四页，创作于2022年6月淋巴细胞(包括B细胞和T细胞，特别是CD细胞)及树突状细胞的加速凋亡凋亡细胞的吸收引起抗炎细胞因子Il-10和TGF-的释放活化细胞表面分子（如HLA-DA）的表达下调，T细胞“消耗”，以及抑制细胞（如调节T细胞）的增加因素免疫抑制的影响因素免疫抑制Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:13496213仅供医学科学交流 UTI201202第十三张，PPT共四十四页，创作于2022年6月细胞凋亡的发病机制脓毒症的免疫抑制主要是特异性免疫功能的抑制林

7、洪远,盛志勇.中国危重病急救医学 2004年2月第16卷第2期脓毒症中某些促炎细胞因子，如TNF-a、Fas配体(FasL)、颗粒酶，以及肾上腺糖皮质激素是引发细胞凋亡加速的主要诱导物通过激活细胞浆内的一种被称作caspase的蛋白实现14仅供医学科学交流 UTI201202第十四张，PPT共四十四页，创作于2022年6月脓毒症患者免疫效应细胞大量丢失Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:13496215仅供医学科学交流 UTI201202第十五张，PPT共四十四页，创作于2022年6月脓毒症患者同时存在非特异性全身炎症反应亢进和特异性

8、免疫功能下降Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:134962林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期16仅供医学科学交流 UTI201202第十六张，PPT共四十四页，创作于2022年6月促炎介质的级联释放推动了全身炎症反应的发生Systemic inflammatory response syndrome. British Journal of Suqery 1997,84920-935巨噬细胞中性粒细胞内皮细胞平滑肌细胞氧自由基前列腺素白三烯血栓素、NO补体趋化因子内皮素LPSTNF-a血小板毛细血管渗漏T

9、NF-a、IL-1、IL-6是关键的炎症始动因子各种介质相互作用，引发级联反应，增强炎症过程。不断增强的炎症和凝血过程导致大量炎性细胞和内皮细胞凋亡、血栓形成、微循环功能破坏,同时大量二级介质释放,如花生四烯酸代谢产物、氧自由基、一氧化氮等，直接导致生理紊乱，造成严重的临床后果，导致MODS的产生17仅供医学科学交流 UTI201202第十七张，PPT共四十四页，创作于2022年6月院内严重脓毒症死亡(n=30)院内严重脓毒症存活(n=49)血浆HMGB1(ng/ml)住院天数P=0.001在遭受LPS、TNF-a仅或IL-1等刺激后，活化的单核-巨噬细胞可释放出大量HMGB1。在攻击后916

10、 h，血液中HMGB1水平显著升高，并可持续至发病后1周HMGB1也可激活单核细胞、中性粒细胞，促进多种细胞因子产生；并进一步刺激细胞分泌更多的HMGBl；进而导致机体炎症反应的级联效应HMGB1在机体炎症反应中扮演着“晚期”介质的角色，加剧并延长机体炎症反应过程1.Angus DC, et al.Crit Care Med. 2007 Apr;35(4):1061-7 2.姚咏明.中国急救医学2009年8月第29卷第8期18仅供医学科学交流 UTI201202第十八张，PPT共四十四页，创作于2022年6月 全身炎症反应持续存在的可能因素Stearns-Kurosawa DJ, et al,

11、 Annu Rev Pathol 2011; 6:19 48中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版19仅供医学科学交流 UTI201202第十九张，PPT共四十四页，创作于2022年6月中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版亢进的炎症反应SIRSSepsisSevere SepsisSeptic Shock亢进的炎症反应始终是脓毒症发展的主线20仅供医学科学交流 UTI201202第二十张，PPT共四十四页，创作于2022年6月IL-6及IL-10两种促炎及抗炎细胞因子间具有明显相关性Ivan Gunjaca, et al. Inflammation, Vol.

12、 35, NO. 2, April 2012SAP/Mild入院后前3天血浆细胞因子平均浓度 IL-10与IL-6相关性, r=.79640,P=0.0001死亡和手术干预分层后细胞因子水平21仅供医学科学交流 UTI201202第二十一张，PPT共四十四页，创作于2022年6月促炎和抗炎因子的联合评分更能预测脓毒症患者的预后D. Andaluz-Ojeda et al. / Cytokine 57 (2012) 332336在第3天及第28天，IL-6、IL-8和IL-10联合评分较单个细胞因子评分的死亡危险度高2-3倍这可能代表一种新的监测手段以指导脓毒症的治疗22仅供医学科学交流 UTI

13、201202第二十二张，PPT共四十四页，创作于2022年6月脓毒症免疫紊乱的治疗策略脓毒症的发生机制脓毒症的流行病学资料内容提要全身炎症反应与免疫抑制23仅供医学科学交流 UTI201202第二十三张，PPT共四十四页，创作于2022年6月林洪远等中国危重病急救医学，2003，15(3)：135138逆转脓毒症免疫抑制是通过上调促炎细胞因子或下调抗炎细胞因子来实现的吗?免疫功能获明显改善且存活的患者，两种主要促炎细胞因子TNF-a和IL-6 不但没有增加反而下降，其中IL-6 下降最显著; 死亡患者细胞因子没有明显变化, 其中促炎细胞因子甚至呈现持续升高的趋势24仅供医学科学交流 UTI20

14、1202第二十四张，PPT共四十四页，创作于2022年6月3 Trials3 Trials5 Trials入组患者数抗炎治疗失败的因素试验因子无效试验因子剂量不足干预时间不恰当患者混杂因素太多单一治疗效果不好Jean-Louis V, et al. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:10849325仅供医学科学交流 UTI201202第二十五张，PPT共四十四页，创作于2022年6月无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免疫炎症反应紊乱，而应该是抗炎与免疫刺激治疗并举林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期脓毒症免疫紊

15、乱治疗策略抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反应。脓毒症免疫炎症反应紊乱的发生机制要求对抗炎和免疫刺激药物进行恰当的选择，这是成功治疗的关键26仅供医学科学交流 UTI201202第二十六张，PPT共四十四页，创作于2022年6月免疫调节药物的选择林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期27仅供医学科学交流 UTI201202第二十七张，PPT共四十四页，创作于2022年6月乌司他丁的生化性质来源于肝脏乌司他丁是从健康男性尿液中分离提取的分子量为67KD 的一种糖蛋白等

16、电点为2.6，是一种热稳定的酸性蛋白28仅供医学科学交流 UTI201202第二十八张，PPT共四十四页，创作于2022年6月C端K区 ：抑制多种水解酶N端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力Michael J. et al.Clin Chem Lab Med 2005;43(1):11629乌司他丁的分子结构仅供医学科学交流 UTI201202第二十九张，PPT共四十四页，创作于2022年6月酶的分类酶的名称抑制50%酶活性的UTI浓度（U/ml）蛋白酶胰蛋白酶6.8

17、-糜蛋白酶9.4粒细胞弹性蛋白酶5.6组织蛋白酶G15.7纤溶酶34.7胰弹性蛋白酶1,675肠激酶3,000脂酶脂肪酶230糖类水解酶透明质酸酶75淀粉酶2,500乌司他丁抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强乌司他丁抑制多种水解酶30仅供医学科学交流 UTI201202第三十张，PPT共四十四页，创作于2022年6月主要信息2的故事点：乌司他丁抗炎机制1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003)2. Naohiro Kanayama

18、, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 560564 (1997)3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 114011474. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 369Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca2+ERK1/2 磷酸化NF-B

19、/Egr-1活化TNF-a/IL-1TNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a硫酸软骨素糖链结合Ca2+结合细胞 XXX抑制钙内流，阻断信号转导，减少TNF-a/IL-1产生X稳定细胞膜,抑制TNF-a/IL-1释放，阻断炎症级联反应稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放31仅供医学科学交流 UTI201202第三十一张，PPT共四十四页，创作于2022年6月乌司他丁对溶酶体膜的稳定作用*P0.05 vs. A2; *P0.05 vs. control.Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12

20、, 1632仅供医学科学交流 UTI201202第三十二张，PPT共四十四页，创作于2022年6月 方法：本研究采用多中心、前瞻、随机、对照方法 共433例患者进入本研究 进入ICU内严重脓毒症(Marshall 评分5-20)的患者人选 对照组：常规治疗； 治疗组： 第一阶段：常规治疗+乌司他丁30万U/d+迈普新1.6mg/d 第二阶段：常规治疗+乌司他丁60万U/d+迈普新3.2mg/d 连续7d 进行28 d和90 d预后等疗效评估林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期乌司他丁与a1胸腺肽联合治疗严重脓毒症 一种新的免疫调理治疗方法的临床研究33仅供医学科学交

21、流 UTI201202第三十三张，PPT共四十四页，创作于2022年6月第二阶段全分析集：28天绝对存活率提高13.2，相对存活率提高21.4；90d绝对存活率提高15.0，相对存活率提高31.2林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期治疗组明显改善严重脓毒症患者28d和90d预后%(P=0.0088)(P=0.0054)34仅供医学科学交流 UTI201202第三十四张，PPT共四十四页，创作于2022年6月林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期治疗后28d APACHII评分和MarshaII评分：治疗组降幅明显大于对照组治疗后28d 单核

22、细胞 HLA-DR：治疗组增幅明显大于对照组35仅供医学科学交流 UTI201202第三十五张，PPT共四十四页，创作于2022年6月脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组成员解放军总医院第一附属医院(林洪远、姚咏明)；中山医科大学第一附属医院(管向东)；佛山第一人民医院(周立新)；中南大学湘雅医院(艾宇航)；山东齐鲁大学医院(王可富)；佛山中医院(张斌)；重庆医科大学第一附属医院(代远斌)；南京鼓楼医院(顾勤)；宁夏医学院第一附属医院(曹相原)；郑州大学第一附属医院(孙荣青)；兰州医学院第一附属医院(李玉民)；杭州浙江医院(严静)；中山医科大学第二附属医院(蒋龙元)；大连医科大学第一附属医院(万献

23、尧)；广州军区总医院(苏磊)；山东省立医院(王春亭)；哈尔滨医科大学第一附属医院(于凯江)；解放军总医院第二附属医院(马朋林)；北京宣武医院(贾建国)；北京友谊医院(王红)36仅供医学科学交流 UTI201202第三十六张，PPT共四十四页，创作于2022年6月乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的影响及疗效评价 重症脓毒症患者63例 随机分成对照组( 组, n = 21) UTI 1万U/kg/d组( 组, n = 21) UTI 2万U/kg/d组( 组, n = 21) 治疗前及治疗后5d分别采外周血检测 TNF-、IL-1、 IL-10、MDA和SOD水平并进行APACHE评分。记录28d病死率倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期37仅供医学科学交流 UTI201202第三十七张，PPT共四十四页，创作于2022年6月乌司他丁2万U/kg/d有效抑制促炎因子倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期38仅供医学科学交流 UTI201202第三十八张，PPT共四十四页，创作于2022年6月39第三十九张，PPT共四十四页，创作于2022年6月乌司他丁对重度脓毒症患者淋巴细胞亚群的影响40 2003年11月至2004年11月综合ICU收治患者，年龄16岁，符合重度脓毒症诊