IBD慢病用药管理

1、IBD慢病用药管理答辩人：XXX指导老师：XXXCONTENTS目录01药物分类020304遴选顺序用药指导研究结论01药物分类分类03020401生物制 水杨酸制免疫抑制剂激素 1.1水杨酸类柳氮磺吡啶：口服不易吸收的磺胺药，吸收部分在肠微生物作用下分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。5- 氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌和免疫抑制作用，如减少大肠埃希菌和梭状芽孢杆菌，同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成。因此，目前认为本品对炎症性肠病产生疗效的主要成分是5-氨基水杨酸。由本品分解产生的磺胺吡啶对肠道菌群显示微弱的抗菌作用。 1.1水杨酸柳氮磺吡啶：初

2、始剂量为一日23g（812片）分34次口服，如无肠胃道反应或过敏反应，则逐日增至一日46g（1624片），分4次服，待症状好转后，可逐渐减至维持量，一日1.5g（6片），分3次服，直至症状完全消失。儿童：初始剂量为一日4060mg/kg，维持量每日30mg/kg，分34次服。 1.1水杨酸柳氮磺吡啶：血清磺胺吡啶及其代谢产物的浓度（2040g/ml）与毒性有关。浓度超过50g/ml时具毒性，故应减少剂量，避免毒性反应。1.过敏反应较为常见，可表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱表皮松解萎缩性皮炎等；也有表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热等血清病样反应。2.中性粒细

3、胞减少或缺乏症、血小板减少症及再生障碍性贫血。患者可表现为咽痛、发热、苍白和出血倾向。 1.1水杨酸柳氮磺吡啶：3.溶血性贫血及血红蛋白尿。缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者使用后易发生，在新生儿和小儿中较成人为多见。4.高胆红素血症和新生儿核黄疸。由于可与胆红素竞争蛋白结合部位，致游离胆红素增高。新生儿肝功能不完善，故较易发生高胆红素血症和新生儿黄疸。偶可发生核黄疸。 5.肝脏损害，可发生黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死。 1.1水杨酸柳氮磺吡啶：7.恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力等。一般症状轻微，不影响继续用药。偶有患者发生艰难梭菌肠炎，此时需停药。8.甲状腺肿大及功能减退偶有

4、发生。9.中枢神经系统毒性反应偶可发生，表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感。一旦出现均需立即停药。10.罕见有胰腺炎、男性精子减少或不育症。 1.1水杨酸美沙拉嗪：美沙拉秦的抗炎作用机制尚不完全清楚。体外研究显示美沙拉秦对肠黏膜前列腺素的含量有一定影响，具有清除活性氧自由基的功能，对脂氧合酶可能起到一定的抑制作用。口服后在肠道释放美沙拉秦美沙拉秦到达肠道后主要局部作用于肠黏膜和黏膜下层组织。美沙拉秦的生物利用度或血浆浓度与治疗效果无关。维持用药 1.1水杨酸 1.1水杨酸美沙拉嗪：1-3%的患者会出现腹泻、恶心、腹部不适、头痛、呕吐及皮疹，如荨麻疹和湿疹。偶见超敏和药物引起的发热

5、。罕见肌肉和关节疼痛、暂时脱发、红斑狼疮样反应、气短、影响肝肾功能、心肌和胰腺炎及血液指标改变。 1.1水杨酸美沙拉嗪：对柳氮磺胺吡啶过敏者也可能对本品过敏，这些患者可能是对水杨酸类药物有过敏危险。不建议本品用于肾损害的患者。应定期监测患者的肾功能(如血清肌酐)，特别是在治疗初期。如患者在治疗期间出现肾功能障碍应怀疑美沙拉秦引起的中毒性肾损害，可能出现出血、青肿、咽喉痛和发热、心肌炎、气短伴随的发热和胸痛。若出现上述不良反应，应酌情停止治疗。 1.2 激素激素：按泼尼松 0.751mg/(kgd)( 其他类型全身作用激素的剂量按相当于上述泼尼松剂量折算 ) 给药。达到症状缓解后开始逐渐缓慢减量

6、至停药，注意快速减量会导致早期复发。诱导缓解-非维持 1.2 激素激素： 1.3 硫唑嘌呤硫唑嘌呤：6-巯基嘌呤的咪唑衍生物，在详细的作用机制阐明以前，几种可能的作用机制如下所述：1）释放出的6-巯基嘌呤是嘌呤代谢的拮抗剂；2）烷基化对官能团-巯基的封闭作用；3）通过多种途径抑制核酸生物合成，从而阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞的增生。4）向DNA链内掺入硫代嘌呤类似物，而导致DNA破坏。基于上述作用机制，本品在用药治疗数周或数月后方能见效。 1.3 硫唑嘌呤硫唑嘌呤：AZA是IBD 治疗的一线免疫抑制药物，用于激素诱导缓解后的维持治疗。是CD维持缓解最常用的药物，也是激素依赖性UC患 者的主

7、要维持治疗药物。AZA起效时间12-16周，故不用于诱导缓解治疗。 1.3 硫唑嘌呤硫唑嘌呤(50mg)：本品须在饭后以足量水吞服。合适目标剂量以及治疗过程中的剂量调整 ：欧洲共识意见推荐的目标剂量为 1.52.5mg/(kgd)，有认为中国患者剂量在 1.01.5mg/(kgd) 亦有效。硫唑嘌呤存在量效关系，剂量不足会影响疗效，增加剂量会增加药物不良反应风险，有条件的单位建议行药物浓度(6-thioguanine nucleotides，6-TGN) 测定指导调整剂量。 1.3 硫唑嘌呤硫唑嘌呤：AZA的不良反应并不少见，北京协和医院的资料显示1995-2009年 接受AZA 治疗的85例

8、IBD患者，43.5的 患者出现不良反应，多发生在用药月内。 1.3 硫唑嘌呤硫唑嘌呤：常见不良反应为：胃肠道反应、骨髓抑制、感染、肝功能损害等。15%患者因不良反应停药。女性患者更易出现 白细胞降低。国外文献综述报道，胃肠道不适发生率9%-16%，感冒样症状（乏力、肌痛、关节痛）2-5%，胰腺炎3-4%，肝功能异常（升高超过正常倍）3-4，骨髓毒性（白细胞计数3109/L，或中性粒细胞计数1.5109/L)-6，以及其他如皮疹、感 染 和非特异性不良反应如头痛等。为避免药物相关不良反应特别是骨髓和肝毒性，通常从小剂量50mg开始，缓慢加量至目标剂量。 1.3 甲氨蝶呤甲氨蝶呤：MTX是叶酸拮

9、抗剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有 生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA生物合成受抑制。MTX最初是抗肿瘤药物，大剂量MTX用于治疗肿瘤如白血病、卵巢癌、绒癌等。近20余年小剂量MTX广泛用于治疗自身免疫性疾病，特别是类风湿关节炎，在IBD的治疗中是仅次于AZA的二线免疫抑制药物 1.3 甲氨蝶呤甲氨蝶呤：对于激素依赖的CD患者、重度CD药物诱导缓解后、复发频繁CD、临床上有被视为“病情难以控制”高危因素等需考虑免疫抑制剂维持治疗，当AZA不耐受或无效可考虑换用MTX。推荐剂量是15-25mg肌肉注射，每周1次。国

10、外的研究显示，25mg肌肉注射，每周1次，12周可诱导难治性CD临床缓解并实现激素减停。诱导缓解后MTX 15mg，每周1次肌肉注射可维持CD缓解，肌肉注射效果优于口服用药。我国的回顾性研究也显示 MTX可诱导难治性CD缓 解，用药12周 有效率为80，可 实现激素减停，药物耐受性好，不良反应相对较小。MTX维持CD的疗程可维持1年，更长的疗程尚无共识。 1.3 甲氨蝶呤甲氨蝶呤：MTX的常见不良反应包括：胃肠道反应、口腔黏膜溃疡、皮疹、头痛、以及轻度转氨酶升高，也可引起骨髓抑制造成白细胞、血小板减少，甚至全血细胞减少。在用药后口服叶酸（1mg/d）可减轻药物的胃肠道反应。长期用药的安全性值得

11、关注，有研究显示长期低剂量MTX（年）肝纤维化肝硬化的发生率为2.7%，但同时也有研究显示，长期MTX治疗不增加肝纤维化风险。在治疗的过程中需定期监测肝功能，长期用药可监测肝纤维化标记物，但肝穿刺活检不作为常规监测手段。MTX用 药期间及停药后6个月内均应避免妊娠。 1.3 环孢素 环孢素、他克莫司均是钙调神经磷酸酶抑制剂。环孢素静脉用药起效迅速，用于激素抵抗的重度UC，有效率达60-80%，有助于减少急诊手术治疗。无明确证据显示口服环孢素治疗CD有效。非对照研究提示静脉环孢素治疗瘘管型 CD有效，但是缺乏进一步随机对照研究验证，且由于环孢素不良反应多，限制其应用。环 孢素的严重不良反应包括肾

12、毒性、过敏、癫痫、肺孢子虫肺炎等，治疗过程中需严密监测肾功能、电解质、血药浓度等指标，血药浓度的治疗窗较窄，通过药物浓度监测避免严重不良反应。 1.3 他克莫司他克莫司治疗IBD的报道多来自日本，近期的观察性研究显示他克莫司口服治疗中重度活动UC，12周临床缓解率是40，抗TNF治疗组是28(=0.29)，不良反应发生率是12%。从该回顾性观察研究的结果判断他克莫司治疗UC是非常有前景的药物，下一步值得进行随机 对照研究进一步验证。有报道，他克莫司治疗活动性瘘管型CD有效，虽是随机对照研究，但样本量小。该药仅有口服制剂，治疗过程中也需要监测肾功能，警惕肾毒性。 1.4 IFX 轻度 UC (1

13、) 氨基水杨酸制剂 ：是治疗轻度 UC 的主要药物。包括传统的柳氮磺吡啶 (SASP) 和其他各种不同类型的 5-氨基水杨酸 (5-ASA) 制 剂。SASP疗效与其他 5-ASA 制剂相似，但不良反应远较 5-ASA 制剂多见。 尚缺乏证据显示不同类型5-ASA 制剂的疗效有差异。每天1次顿服美沙拉秦和分次服用等效。(2) 激素 ：对氨基水杨酸制剂治疗无效者，特别是病变较广泛者，可改用口服全身作用激素。中度 UC (1) 氨基水杨酸制剂 ：仍是主要药物，用法同前。(2) 激素 ：足量氨基水杨酸制剂治疗后 ( 一般 24 周 ) 症状控制不佳者，尤其是病变较广泛者，应及时改用激素。按泼尼松 0

14、.751mg/(kgd)( 其他类型全身作用激素的剂量按相当于上述泼尼松剂量折算 ) 给药。达到症状缓解后开始逐渐缓慢减量至停药，注意快速减量会导致早期复发。诱导缓解-非维持中度 UC(3)硫嘌呤类药物 ：包括硫唑嘌呤 (azathioprine) 和 6-巯基嘌呤 (6-mercaptopurine,6-MP)。 适用于激素无效或依赖者。欧美推荐硫唑嘌呤的目标剂量为1.52.5mg/(kgd) ；我国的数据显示 ：低剂量硫唑嘌呤 (1.230.34)mg/(kgd) 对难治性 UC 患者有较好的疗效和安全性，但这一篇文献证据等级较弱。另外对激素依赖 UC 患者，低剂量 1.3mg/(kgd)

15、 硫唑嘌呤可有效维持疾病缓解。总体上我国相关文献证据等级不强，剂量范围具体可参考CD治疗部分。临床上，UC 治疗时常会将氨基水杨酸制剂与硫嘌呤类药物合用，但氨基水杨酸制剂会增加硫嘌呤类药物骨髓抑制的毒性，应特别注意。中度 UC硫唑嘌呤 ：用药剂量和疗程应足够。但该药不良反应常见，且可发生严重不良反应，应在严密监测下应用。合适目标剂量以及治疗过程中的剂量调整 ：欧洲共识意见推荐的目标剂量为 1.52.5mg/(kgd)，有认为中国患者剂量在 1.01.5mg/(kgd) 亦有效。硫唑嘌呤存在量效关系，剂量不足会影响疗效，增加剂量会增加药物不良反应风险，有条件的单位建议行药物浓度(6-thiogu

16、anine nucleotides，6-TGN) 测定指导调整剂量。中度 UC硫唑嘌呤治疗过程中应根据疗效、外周血白细胞计数和 6-TGN 进行剂量调整。目前临床上比较常用的剂量调整方案是，按照当地的推荐，一开始即给予目标剂量，用药过程中进行剂量调整。另有逐步增量方案，即从低剂量开始，每 4 周逐步增量，直至有效或外周血白细胞计数降至临界值或达到当地推荐的目标剂量。该方案判断药物疗效需时较长，但可能减少剂量依赖的不良反应。使用硫唑嘌呤维持撤离激素缓解有效的患者，疗程一般不少于 4年。如继续使用，其获益和风险应与患者商讨，大多数研究认为使用硫唑嘌呤的获益超过发生淋巴瘤的风险。中度 UC严密监测硫

17、唑嘌呤的不良反应：不良反应以服药 3 个月内常见，又尤以 1 个月内最常见。但骨髓抑制可迟发，甚至有发生在 1 年及以上者。用药期间应全程监测定期随诊。最初 1 个月内每周复查 1 次全血细胞，第 23 个月内每 2 周复查 1 次全血细胞，之后每月复查全血细胞，半年后全血细胞检查间隔时间可视情况适当延长，但不能停止 ；最初 3 个月每月复查肝功能，之后视情况复查。中度 UC欧美的共识意见推荐在使用硫唑嘌呤前检查硫嘌呤甲基转移酶 (Thiopurine-S-ethyltransferase，TPMT)基因型，对基因突变者避免使用或严密监测下减量使用。TPMT 基因型检查预测骨髓抑制的特异性很高

18、，但灵敏性低 ( 尤其在汉族人群)，应用时须充分认识此局限性。研究显示，NUDT15 基因多态性检测对预测包括我国在内的亚洲人群使用骨髓抑制的灵敏性与特异性高，有条件的单位使用硫唑嘌呤前可行检测 。6-MP: 欧美共识意见推荐的目标剂量为 0.751.50mg/(kgd)6。使用方法和注意事项与硫唑嘌呤相同中度 UC (4) 沙利度胺：适用于难治性 UC 治疗，但由于国内外均为小样本临床研究，故不作为首选治疗药物。中度 UC(5) 英夫利西单克隆抗体 (infliximab,IFX) ：当激素和上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖或不能耐受上述药物治疗时，可考虑 IFX 治疗。国外研究已肯定其疗效

19、，我国IFX-期临床试验也肯定其对中重度 UC 的疗效，其8 周临床应答率为 64%，黏膜愈合率为 34%。中度 UC抗 TNF 药物适用于以下 UC 患者的治疗: ( 1) 静脉激素抵抗的重度活动性 UC; ( 2) 激素依赖活动性UC 免疫抑制剂无效或不耐受 ( 存在禁忌证或严重不良反应) 者; ( 3) 活动性 UC 伴突出肠外表现 ( 如关节炎、坏疽性脓皮病、结节红斑等) 者。65 岁以上老年 UC 患者应用抗 TNF 药物合并感染风险可能增加，建议用药前充分权衡手术和药物治疗风险。抗肿瘤坏死因子 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识 (2017)中度 UCIFX 使用方法为5mg/kg，

20、静脉滴注，在第 0、2、6 周给予作为诱导缓解 ；随后每隔 8 周给予相同剂量行长程维持治疗。使用 IFX 前接受激素治疗时应继续原来治疗，在取得临床完全缓解后将激素逐步减量直至停用。对原先使用免疫抑制剂无效者，不必继续合用免疫抑制剂 ；但对 IFX 治疗前未接受过免疫抑制剂治疗者，IFX 与硫唑嘌呤合用可提高撤离激素缓解率和黏膜愈合率 59。中度 UCIFX: 在第 0、2、6 周以 5 mg /kg 剂量静脉注射诱导缓解， 随后每隔 8 周给予相同剂量的维持治疗。治疗过程中药物剂量应随体质量增长而相应调整。长期规律使用 IFX 可有效维持缓解。若根据症状变化不定期间歇给药， 可致疗效下降、

21、不良反应增加。因此推荐定期规律给药的长期维持疗法。判断 IFX 原发无应答的时间应不早于初次使用后的第 14 周 。原发无应答的预测因素， 包括病程长、疾病表现复杂 ( 如纤维性狭窄并发肠梗阻、肠内瘘等) 、低体质量指数、低白蛋白血症等抗肿瘤坏死因子 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识 (2017)中度 UC药物联合治疗与激素联用: 在使用抗 TNF 药物前正在接受激素治疗者， 在开始抗 TNF 治疗时应继续原治疗。在取得临床完全缓解后可将激素逐步减量至停用。与免疫抑制剂联用: IFX 治疗早期 ( 前 6 个月)联合使用免疫抑制剂 ( 硫唑嘌呤) 可降低其免疫原性， 提高临床缓解率和黏膜愈合率

22、。但长期联合治疗可能增加机会性感染和淋巴瘤的发生风险， 老年患者及年轻患者 (25 岁) 联合治疗需谨慎 。选择单药或联合治疗， 建议根据临床情况给予个体化治疗方案。抗肿瘤坏死因子 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识 (2017)中度 UC停药和复发风险目前， 尚缺乏足够证据给出何时停用 IFX 的推荐意见。对 IFX 维持治疗达 1 年、保持临床无激素缓解、黏膜愈合、C 反应蛋白正常者， 可考虑停用 IFX， 继以免疫抑制剂维持。停药后复发患者重新给予 IFX，80%患者可再次获得临床应答， 但输注反应和过敏反应发生率可能增高抗肿瘤坏死因子 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识 (2017)中度

23、UC药物输注反应IFX 的药物输注反应发生率约为 3% 10%， 其中严重反应发生率约为 0. 1% 1%。目前认为抗 IFX 抗体的产生与药物输注反应密切相关。输注反应发生在药物输注期间和停止输注 2 h 内。输注速度不宜过快。对曾经发生过 IFX 输注反应者在给药前 30 min 先予抗组胺药和 ( 或) 激素可预防输注反应。对发生输注反应者暂停给药， 视反应程度给予处理， 反应完全缓解后可继续输注， 但输注速度需减慢。多数患者经上述处理后可完成药物输注。抗肿瘤坏死因子 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识 (2017)中度 UC迟发型变态反应 (血清病样反应)发生率约为 1% 2%， 多发生

24、在给药后 314 d， 临床表现为肌肉痛、关节痛、发热、皮肤发红、荨麻疹、瘙痒、面部水肿、四肢水肿等血清病样反应。症状多可自行消退， 必要时可予短期激素治疗。对曾发生过迟发型变态反应者， 再次给药时应于给药前 30 min 和给药后予激素口服。经上述处理后仍再发者应停药。抗肿瘤坏死因子 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识 (2017)中度 UC自身抗体及药物性红斑狼疮综合报道显示有高达 40%的接受治疗者出现血清抗核抗体、15%出现抗双链 DNA 抗体。药物性红斑狼疮的发生率约为 1%， 一般表现为关节炎、多浆膜腔炎、面部蝶形红斑等， 罕有肾或中枢神经系统受累表现， 一般在停药后迅速缓解。产生自

25、身抗体者无需停药。若出现药物性红斑狼疮则应停药。抗肿瘤坏死因子 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识 (2017)中度 UC感染机会性感染可涉及全身， 最多见的是呼吸系统和泌尿系 统 感 染。病 原 学 包 括 病 毒、细 菌、真 菌 等。IFX 治疗中的严重感染更多见于同时联合使用激素者。用药前需严格排除感染， 用药期间严密监测感染发生， 对用药期间合并严重感染如肺炎、败血症者， 宜在感染彻底控制 3 6 个月后再继续 IFX 治疗。应高度警惕抗 TNF 治疗后结核分枝杆菌感染的发生。抗肿瘤坏死因子 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识 (2017)中度 UC恶性肿瘤抗 TNF 药物与巯嘌呤类联用可

26、增加淋巴增殖性疾病的发生风险。抗 TNF 药物增加黑色素瘤发生风险。目前尚无证据显示单用抗 TNF 药物增加淋巴增殖性疾病或实体肿瘤的发生风险， 但并不排除这种可能。抗TNF 治疗前需排除淋巴瘤或其他恶性肿瘤 ( 包括现症和既往史) ， 治疗期间须注意监测。抗肿瘤坏死因子 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识 (2017)中度 UC皮肤反应抗 TNF 治疗中可出现皮肤不良反应， 如湿疹、银屑病反应等。若局部外用药物治疗效果不理想， 需考虑停药， 停药后多缓解。抗肿瘤坏死因子 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识 (2017)中度 UC神经系统受损抗 TNF 治疗期间若出现神经系统脱髓鞘病变， 如视神经

27、炎、横贯性脊髓炎、多发性硬化及格林巴利综合征等， 应立即停药， 与相关专科医师共同讨论给予治疗。抗肿瘤坏死因子 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识 (2017)中度 UC肝功能异常抗 TNF 药物可致药物诱导肝损伤、自身免疫性肝炎等， 出现下列情况需考虑停药: ( 1) 血清谷丙转氨酶或谷 草 转 氨 酶 8 倍 参 考 值 上 限 ( upper limit ofnormal value， ULN) ; ( 2) 血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶5 ULN， 持续 2 周; ( 3) 血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶3 ULN， 且总胆红素2 ULN 或国际标准化比值5; ( 4) 血清谷丙转氨酶或谷草转

28、氨酶3 ULN， 伴疲劳及消化道症状等逐渐加重， 和 /或嗜酸性粒细胞增多 ( 5%) 。抗肿瘤坏死因子 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识 (2017)中度 UC血液系统异常1. 1% 5. 7%的患者可出现白细胞减少， 0. 5% 1. 9%出现血小板减少， 需请血液专科医师会诊评估停药指征。如出现全血细胞减少和再生障碍性贫血， 应及时停药， 请血液专科医师参与诊治抗肿瘤坏死因子 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识 (2017)中度 UC维持治疗期间复发者，应查找原因，包括药物谷浓度及抗药抗体浓度检测。如为浓度不足，可增加剂量或缩短给药间隔时间 ；如为抗体产生而未合用免疫抑制剂者，可加用免疫抑

29、制剂，也可换用其他治疗方案。目前，尚无足够资料提出何时可以停用IFX。对 IFX 维持治疗达 1 年，维持无激素缓解伴黏膜愈合和 CRP 正常者，可考虑停用 IFX，继以免疫抑制剂维持治疗。对停用 IFX 后复发者，再次使用 IFX 可能仍然有效。注意事项 ：禁忌证和不良反应详见抗肿瘤坏死因子 - 单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识(2017)。中度 UC(6) 选择性白细胞吸附疗法 ：其主要机制是减低活化或升高的粒细胞和单核细胞。我国多中心初步研究显示其治疗轻中度 UC 有一定疗效 72。对于轻中度 UC 患者，特别是合并机会感染者可考虑应用。中度 UC远段结肠炎的治疗 ：对病变局限在直肠或直

30、肠乙状结肠者，强调局部用药 ( 病变局限在直肠用栓剂，局限在直肠乙状结肠用灌肠剂 )，口服与局部用药联合应用疗效更佳。轻度远段结肠炎可视情况单独局部用药或口服和局部联合用药 ；中度远段结肠炎应口服和局部联合用药 ；对病变广泛者口服和局部联合用药亦可提高疗效。局部用药有美沙拉秦栓剂 0.51.0g/ 次，12 次 /d ；美沙拉秦灌肠剂 12g/ 次，12 次 /d。激素如氢化可的松琥珀酸钠盐 ( 禁用酒石酸制剂 ) 每晚 100200mg ；布地奈德泡沫剂 2mg/ 次，12 次 /d，适用于病变局限在直肠者，布地奈德的全身不良反应少。据报道不少中药灌肠剂如锡类散亦有效，可试用。中度 UC难治

31、性 (refractoryproctitis) 直肠炎 5 ：原因有患者依从性不佳、药物黏膜浓度不足、局部并发症认识不足 ( 感染等 )、诊断有误 (IBS，CD，黏膜脱垂，肿瘤等 )、常规治疗疗效欠佳。需要全面评估患者诊断、患者用药依从性和药物充分性。必要时可考虑全身激素、免疫抑制剂和 ( 或 ) 生物制剂治疗重度 UC病情重、发展快，处理不当会危及生命。应收治入院，予积极治疗。(1) 一般治疗： 补液、补充电解质，防治水电解质、酸碱平衡紊乱，特别是注意补钾。便血多、血红蛋白过低者适当输红细胞。病情严重者暂禁食，予胃肠外营养。粪便和外周血检查是否合并 C.diff 或 CMV 感染，粪便培养

32、排除肠道细菌感染 ( 详见 UC“三、鉴别诊断”部分 )。如有则做相应处理。注意忌用止泻剂、抗胆碱能药物、阿片类制剂、NSAID 等，以避免诱发结肠扩张。对中毒症状明显者可考虑静脉使用广谱抗菌药物。(2) 静脉用糖皮质激素 ：为首选治疗。甲泼尼龙 4060mg/d，或氢化可的松 300400mg/d，剂量加大不会增加疗效，但剂量不足会降低疗效 76-77。重度 UC(3) 需要转换治疗的判断与转换治疗方案的选择：在静脉使用足量激素治疗 3d 仍然无效时，应转换治疗方案。所谓“无效”除观察排便频率和血便量外，宜参考全身状况、腹部体格检查、血清炎症指标进行判断。判断的时间点定为“约 3d”是欧洲克

33、罗恩病和结肠炎组织 (ECCO) 和亚太共识的推荐，亦宜视病情严重程度和恶化倾向，亦可适当延迟 ( 如 7d)。但应牢记，不恰当的拖延势必大大增加手术风险。转换治疗方案有两大选择，一是转换药物的治疗，如转换药物治疗 47d 无效者，应及时转手术治疗 ；二是立即手术治疗。环孢素 (cyclosporine，CsA) ：24mg/(kgd) 静脉滴注。该药起效快，短期有效率可达 60%80%78-79，我国前瞻性随机对照临床研究显示 2mg/(kgd) 和 3mg/(kgd) 临床疗效相似。使用该药期间需定期监测血药浓度，严密监测不良反应。有效者待症状缓解，改为继续口服使用一段时间 ( 不超过 6

34、 个月 )，逐渐过渡到硫嘌呤类药物维持治疗。研究显示，以往服用过硫嘌呤类药物者的环孢素 A 短期和长期疗效显著差于未使用过硫嘌呤类药物者 75。重度 UC他克莫司 ：作用机制与 CsA 类似，也属于钙调磷酸酶抑制剂。研究显示，他克莫司治疗重度 UC 短期疗效基本与 CsA 相同 80，其治疗的UC 患者 44 个月的远期无结肠切除率累计为 57%。 IFX ：是 重 度 UC 患 者 较 为 有 效 的 挽 救 治 疗 措施 81-82。有研究显示，CRP 增高、低血清白蛋白等是IFX 临床应答差的预测指标 5。手术治疗 ：在转换治疗前应与外科医师和患者密切沟通，以权衡先予“转换”治疗或立即手

35、术治疗的利弊，视具体情况决定。对中毒性巨结肠患者一般宜早期实施手术。(4)血栓预防和治疗 ：研究显示中国 IBD 患者静脉血栓发生率为 41.45/10 万 83，大量文献显示重度 UC 患者活动期时血栓形成风险增加 84-85，故建议可考虑预防性应用低分子肝素降低血栓形成风险。重度 UC(5) 合并机会性感染的治疗 ：重度 UC 患者特别是发生激素无效时要警惕机会性感染，一旦合并 C.diff 感染和 CMV 结肠炎，应给予积极的药物治疗，治疗 C.diff感染药物有甲硝唑和万古霉素等。治疗 CMV 结肠炎药物有更昔洛韦和膦甲酸钠等。具体见炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见2017输入标题

36、01020304 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容2017输入标题03020104 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的

37、主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容02研究意义2017输入标题添加标题添加标题添加标题添加标题 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容2017输入标题 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙

38、述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容2017输入标题01020304 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容2017输入标题 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容

39、 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容 单击此处输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容2017输入标题01输入标题04输入标题02输入标题03输入标题请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容请在这里输入您的主要叙述内容03论文概述2017输入标题标 题请在这里输入您的主要叙述内容标 题请在