儿童药临床综合评价指南及实例

1、儿童药品临床综合评价指南及实例分享2020年10月010203指南开发与试点研究 试点研究启示 案例分享目录儿童药适宜品种剂型规格少制定儿科疾病药品临床综合评价应用指南儿童药供应保障不充足不稳定科学规范儿科疾病基本药物儿童新特药研发慢持续系统地收集儿科疾病防治药物证据信息鼓励研发适宜儿童药物的遴选背景关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知儿童药评价研究关键词共现分析儿童药评价研究关键词-时间分析儿童药评价研究数量儿童药评价研究开展单位指南开发 文献研究（2018.7-12） 专家会确定指南框架（2019.1） 组建撰写团队开发指 南（2019.1-9） 3轮专家咨询（会议， 微信群） 调

2、查和专家咨询遴选 重点主题（2019.5-6） 启动6个领域用药试 点（2019.6-2020.6） 试点报告提炼总结（2020.7-8） 组织多轮专家会研讨 论证指南（2019.10- 2020.4） 基于试点经验进行指 南更新完善（2020.7- 8） 形成指南开发研究报 告（2020.8-9）文本开发指南验证指南完善试点研究牵头单位参与单位用药领域产出北京儿童医院国家卫生健康委卫生发展研 究中心白血病达沙替尼治疗儿童费城染色体阳性急性淋巴细胞 白血病临床综合评价山西省儿童医院国家卫生健康委卫生发展研 究中心退热儿童退热药布洛芬制剂临床综合评价上海市儿童医院南京市儿童医院 上海儿童医学中心

3、 安徽省儿童医院 青岛市妇女儿童医院 苏州大学附属儿童医院川崎病川崎病治疗用药临床综合评价操作规范V10 川崎病治疗费用(含丙球)分析 阿司匹林剂型适宜性探讨 阿斯匹林安全性探讨 阿斯匹林抵抗的药物基因组学研究青岛大学附属青 岛妇女儿童医院国家卫生健康委卫生发展研 究中心过敏性鼻炎抗组胺药治疗儿童过敏性鼻炎临床综合评价试点研究概况评价目的背景信息梳理 系统梳理评价 背景信息 同时服务多个 决策目的流行 病学医 疗 服 务利用经济 负担干预 措施国 际 有 效性国 际 安 全性国 际 经 济性主要 问题待评价药 品优势研究 价值川崎病退热药白血病抗组胺规 范 / 修 订 药 品 说明书合理 使用

4、价格 问题经济 问题纳入 基药/医保新药 准入指南 制定供应 问题川崎病退热药白血病抗组胺010203指南开发与试点研究 试点研究启示 案例分享目录主题遴选公开透明方法：文献研究+调查+专家咨询调查省：上海，青岛，江西，山西机构类别：儿童医院综合医院基层医疗卫生机构调查问卷重点用药领域调查对象：专科医院，综合医院，基层机构调查内容：诊疗重点领域、重点用药、主要药品问题多学科团队团队人数专业背景白血病8药学主任牵头，临床医师1人，药学3人，临床药学1人，循证医学1人、卫 生技术评估2人退热药6药学主任牵头，药师4名，统计学专家1人，卫生技术评估专家1人川崎病15副院长（临床背景）牵头，临床医师5

5、人、药师5人、信息人员5人，具有副 主任医师或副研究员及以上资格，精通循证医学、卫生经济学、医疗信息学 知识抗过敏32药学主任牵头，药师28人，临床医师2人，流行病学统计专家2人评价流程规范前期 准备资料 收集评价 实施结果 产出 立项 建立队伍 指南学习 信息储备 维度确定 证据分析 结果汇总阐释结果 撰写报告文献研究一般需要2-3个月，利用实际临床数据开展综合评价平均需要4-7个月试点设计有侧重角度卫生体系（川崎病，白血病）全社会（退热药）医疗保健系统（过敏药）目标人群需在评价题目和目标中明确设定综合评价维度安全性，有效性，经济性为基本维度抗组胺类和退热药考虑适宜性和可及性 对照药品选择同

6、类药品比较（不同构型，新旧方案）重点推荐指标 自报结果 长期疗效安全性 不良反应 说明书信息缺 失程度 超说明书不良 反应占比有效性 结局指标 诊断观察指标经济性 直接治疗费用 药品单位价格 制剂日均费用ICER适宜性 食药/药药相互 作用 给药频次 规格/最小给药 剂量单位可及性 短缺率/短缺原 因 配备率 政策相关指标真实世界数据使用有效性安全性经济性适宜性可及性川崎病川崎病专病大数说明书；国家不川崎病专病大数川崎病专病大数川崎病专病大数据平台良 反 应 监 测 数据平台据平台，药监局据平台据；EPR事件记药品登记数据，录退热药家长/患儿调查说 明 书 ； 家 长 /山西省现有销售说 明

7、书 ， 家 长 /医疗机构调查患儿调查；的布洛芬制剂规患儿调查格和价格白血病HIS说明书；HISHIS抗组胺症状评分、体征说明书；山东省山东省公共资源医师/家长/患儿HIS，医保数据分级及患儿生活药品不良反应监交易中心数据；调查；HIS信息质量评分测网处方数据分析基于试点经验，完善儿童 药临床综合评价指南工作要点项目 实施流程选题质 控结果 转化R W S方法临床 数据经济安全 有效可及 创新指标适宜国家及省级行政部门协调重点医疗机构主导开展以政策转化为目标以卫生技术评估（HTA）为基本方法学框架基于我国临床真实用药数据（RWD）多维度/多属性证据汇总分析多维度价值判断形成支撑儿童药供应保障决

8、策的系统证据链基本流程主题遴选 群众需求 政策要点 临床实际设计实施 科学设计（PICOS） 过程结果质 控证据评审 程序透明 方法科学 结果公开010203指南开发与试点研究 试点研究启示 案例分享目录酪氨酸激酶抑制剂治疗儿童费城染色体阳性急性淋巴细胞白 血病临床综合评价评估指南的科学性和适用性，并进一步完善指南开发：主题遴选已完成评价实施已完成证据评审情景化模拟结果转化未完成儿童用药临床综合评价试点研究案例分享儿童费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病疾病负担及治疗用药儿童白血病70% 占儿童白血病患者70%以上； 诊疗方案逐步优化，远期生存率已达80%以上儿童急性淋巴细胞 白血病（ALL）3%

9、-5% 占儿童ALL的3%-5%； 重要高危因素，预后较差费城染色体阳性急性淋巴 细胞白血病（Ph+ALL） 儿科恶性肿瘤的发病率中居第一 位； 15岁以下儿童第二大死亡原因酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向药物在原有化疗方案上加用TKI明显提高患者生存率21当前临床常用TKI药物种类及药品说明书信息比较目前国内已上市的TKI主要包括第一代TKI伊马替尼，第二代TKI达沙替尼。 第一代TKI伊马替尼：已在FDA、EMA和NMPA均已获批儿童适应症，国内有仿制药也已上市，且在医 保目录中，在儿科临床有多年用药经验。 第二代TKI达沙替尼：已在FDA、EMA已获批儿童适应症，但在我国尚未获批用于儿童。

10、表 伊马替尼与达沙替尼药品说明书信息调研22TKIFDAEMACFDA国 内 上 市基 药 目 录医 保 目 录原研 厂家仿制 厂家是否通过 一致性评 价儿童适应(Ph+ALL)儿童用 法用量儿童安全性 有效性、儿童适应(Ph+ALL)儿童用 法用量儿童安 全性、 有效性成人适应症(Ph+ALL)儿童适应症(Ph+ALL)儿童用 法用量儿童安 全性、 有效性第伊马替尼诺华江苏 豪森一代第达沙替尼BMS正大 天晴二代达沙替尼与伊马替尼药物选择的困境23 相比伊马替尼，达沙替尼不易耐药； 达沙替尼能突破血脑屏障降低脑白发生 率； 达沙替尼达到可停药条件的时间较短，满足儿童Ph+ALL患儿病情快速控

11、制需求； 达沙替尼也已纳入儿童急性淋巴细胞白血 病诊疗规范（2018版本） 达沙替尼在我国属于超说明书用药，存在 一定法律风险 达沙替尼在美国、欧盟获批儿童适应症， 但缺乏我国儿童用药数据，是否存在种属 特异性尚需研究。 由于超说明书用药，使用达沙替尼尚无法 进行医保报销达沙替尼相对于伊马替尼如何选择？亟需开展临床综合评价！药品：达沙替尼对照：伊马替尼安全性有效性经济性评 价 维 度文献研究+真实世界研究人群：Ph+ALL患儿（0-18岁）24文献证据评价结果2627基于文献证据评价小结一、评价结果：（1）RCT及单臂临床试验：相比于伊马替尼，达沙替尼可提高患者总生存率，延长无症状生存期， 降

12、低累计复发率。（2）个案报告分析：71.11%达沙替尼用于伊马替尼耐药或不耐受后使用，93.33%的患者短期疗 效显示缓解状态，62.22%患者长期疗效显示处于持续缓解或存活状态。二、评价结果：（1）RCT及单臂临床试验：达沙替尼组与伊马替尼组患者发生严重毒性反应发生率无显著差异。（2）个案报告分析：达沙替尼出现的药物不良反应主要包括WHIM综合征、出血性结肠炎、肾病 综合征、肌痛等。国内达沙替尼治疗的儿童患者发生的不良反应主要为中性粒细胞减少、肌痛、口 唇水肿等。 文献证据不足以支撑达沙替尼与伊马替尼治疗儿童Ph+ALL的比较研究：仅检索到一篇 达沙替尼与伊马替尼比较的头对头RCT研究，其余

13、均为达沙替尼用药的单臂临床研究及 个案报告，数量不足，证据质量较低。需开展真实世界研究补充证据！真实世界临床评价指标体系经济性基本信息诊断信息有效性诊断年份 免疫分型 DI指数 初诊白细胞计数初诊原始及幼稚细胞百分比儿童Ph+ALL真实世界临床评价指标体系性别 年龄体重 身高体表面积 血型 父亲年龄 母亲年龄 生活地区初诊血红蛋白计数 初诊血小板计数 初诊危险度血液毒性 肝肾毒性 代谢毒性 过敏反应 肠道毒性 黏膜损害 感染 心脏损害肿瘤溶解综合征 凝血功能损害 胰腺炎出血 血栓 PICC中枢神经系统损害 高眼压疼痛化疗延迟或减量安全性9项8项18项18项2项28纳入研究对象一般特征 共收集P

14、h+ALL病例32例，伊马替尼组14例，达沙替尼组18例。 纳入研究对象一般特征分析显示，两组间年龄、性别、体重、身高、体表面积、父亲年龄、母亲年龄、血型、 生活地区等无统计学差异（P0.05），表明两组间基线分布比较平衡。伊马替尼（N=14）达沙替尼（N=18）合计（N=32）统计量P年龄6.313.857.064.306.734.06t=-0.170.87体重28.8715.2529.9919.4329.5417.60t=-0.510.62身高133.0027.75140.1329.97136.3528.14t=0.410.68体表面积1.060.401.000.391.030.39t=0

15、.510.61父亲年龄39.008.0436.887.2637.307.25t=0.510.61母亲年龄34.338.0235.355.9835.206.09t=-0.260.8性别（n,%）男11（78.6）13（72.2）24（75.0）X2=0.170.68女3（21.7）5（27.8）8（25.0）t=-0.510.62血型（n,%）A4（40.0）5（27.8）9（32.1）X2=5.580.13B2（20.0）6（33.3）8（28.6）AB0（0.0）4（22.2）4（14.3）O4（40.0）3（16.7）7（25.0）生活地区（n,%）城市5（35.7）8（53.3）13（4

16、4.8）X2=0.960.62城镇3（21.4）2（13.3）5（17.2）农村6（42.9）5（33.3）11（37.9）真实世界数据安全性评价30类别伊马替尼（N=14）达沙替尼（N=18）合计（N=32）统计量(X2 )P血液毒性100.00（14/14）100.00（18/18）100.00（32/32）/肝肾毒性100.00（14/14）100.00（18/18）100.00（32/32）/代谢毒性100.00（14/14）100.00（18/18）100.00（32/32）/肠道毒性21.43（3/14）100.00（18/18）65.63（21/32）21.640.001黏膜损害

17、42.86（6/14）61.11（11/18）53.13（17/32）1.050.31感染57.14（8/14）88.89（16/18）75.00（24/32）4.310.04心脏损害92.86（13/14）66.67（12/18）78.13（25/32）3.500.06肿瘤溶解综合征0.00（0/14）5.56（1/18）3.13（1/32）1.180.28凝血功能损害85.72（12/14）77.78（14/18）81.25（26/32）0.330.56胰腺炎7.14（1/14）33.33（6/18）21.88（7/32）3.500.06出血7.14(1/14）22.22（4/18）15.

18、63（5/32）1.460.23血栓0.00（0/14）5.56（1/18）3.13（1/32）1.180.28PICC0.00（0/14）27.78（5/18）15.63（5/32）6.470.01中枢神经系统损害7.14（1/14）5.56（1/18）6.25（2/32）0.030.86高眼压0.00（0/14）22.22（4/18）12.50（4/32）5.040.03疼痛0.00（0/14）5.56（1/18）3.13（1/32）1.180.28化疗延迟或减量7.14（1/14）55.56（10/18）34.38（11/32）9.250.002真实世界数据有效性评价伊 马 替 尼统 计

19、 量（ N = 1 4 ） （ N = 1 8 ） （ N = 3 2 ）达 沙 替 尼合 计P白血病免疫 阴性学监测（MRD）（15天）0（0.0）1（5.6）（3.1）1X2=1.180.28阳性14（100.0）17（94.4）31（96.9）均值 1403.25（10-4） 1364.58 1803.182 1641.36829.511059.00t=0.940.36白血病免疫 学监测（MRD）（33天）阴性1（7.1）5X2=2.41（27.8）（18.8）60.12阳性13（92.9）13（72.2）26（81.2）均值（10-4） 1240.96363.8917.1968.091

20、68.87823.94t=1.190.24白血病免疫 阴性学监测（MRD）（3月）10（71.4）14（100.0）24（85.7） X2=6.224（28.6）0（0.0） 4（14.3）0.01阳性均值（10-4）28.0777.210.000.0014.0455.45t=1.360.19白血病免疫 阴性学监测（MRD）（6月）14（100.0）11（100.0） （100.0）25/阳性0（0.0）0（0.0）0（0.0）均值（10-4）0.070.270.090.300.080.28t=-0.170.87白血病免疫 阴性学监测（MRD）（9月）14（100.0）10（100.0） （1

21、00.0）24/阳性0（0.0）0（0.0）0（0.0）均值（10-4）/白血病免疫 阴性学监测（MRD）（12月）14（100.0）9（100.0） （100.0）23/阳性0（0.0）0（0.0）0（0.0）均值（10-4）/BCR/ABL基因定量检测分析白血病免疫学监测结果分析外周血/骨髓原始及幼稚细胞百分比分析伊 马 替 尼（ N = 1 4 ）达 沙 替 尼（ N = 1 8 ）合 计（ N = 3 2 ）统 计 量PBCR/ABL基因定量检 测（15天）阴性0（0.0）0（0.0）0（0.0）/阳性12（100.0）14（14.0）26（100.0）均值（10- 4 ）284.29

22、555.03363.641440.36328.921126.28t=-0.200.85BCR/ABL基因定量检 测（33天）阴性0（0.0）8（44.4）8（26.7）X2=10.060.002阳性12（100.0）10（55.6）22（73.3）均值（10- 4 ）345.38618.2644.49182.90137.07387.08t=1.930.07BCR/ABL基因定量检 测（3月）阴性4（33.3）9（81.8）13（56.5）X2=5.790.02阳性8（66.7）2（18.2）10（43.5）均值（10- 4 ）7.1213.900.160.523.489.99t=1.660.1

23、1BCR/ABL基因定量检 测（6月）阴性5（41.7）10（90.9）15（65.2）X2=6.720.01阳性7（58.3）1（9.1）8（34.8）均值（10- 4 ）1.152.580.080.270.621.87t=1.370.19BCR/ABL基因定量检 测（9月）阴性9（69.2）9（90.0）18（78.3）X2=1.540.22阳性4（30.8）1（10.0）5（21.7）均值（10- 4 ）8.4827.630.300.934.9220.83t=0.930.36BCR/ABL基因定量检 测（12月）阴性14（100.0）9（100.0）23（100.0）/阳性0（0.0）0

24、（0.0）0（0.0）均值（10- 4 ）/伊 马 替 尼达 沙 替 尼合 计（ N = 3 2 ）统 计 量P（ N = 1 4 ）（ N = 1 8 ）外周血强的松反应（8天）好10（76.9）14（100.0）24（88.9）X2=4.790.03差3（21.3）0（0.0）3（11.1）外周血原始及幼稚细 胞计数评估（8天）10007（70.0）14（100.0）21（87.5）X2=5.870.0210003（30.0）0（0.0）3（12.5）骨髓原始及幼稚细胞 百分比（15天）20%5（41.7）3（20.0）8（29.6）骨髓原始及幼稚细胞 百分比（33天）20%0（0.0）0

25、（0.0）0（0.0）骨髓原始及幼稚细胞 百分比（12月）20%0（0.0）0（0.0）0（0.0）最终危险度标危0（0.0）0（0.0）0（0.0）X2=1.120.28中危0（0.0）1（5.6）1（3.1）高危14（100.0）17（94.4）31（96.9）基因、MRD、骨髓 原始及幼稚细胞百分 比合并（15天）阴性0（0.0）0（0.0）0（0.0）/阳性14（100.0）18（100.0）32（100.0）基因、MRD、骨髓 原始及幼稚细胞百分 比合并（33天）阴性0（0.0）3（16.7）3（9.4）X2=3.690.06阳性14（100.0）15（83.3）29（90.6）基因

26、、MRD、骨髓 原始及幼稚细胞百分 比合并（12月）阴性14（100.0）9（100.0）23（100.0）/000住院费用分析注：伊马替尼、达沙替尼均使用进口原研药品32伊马替尼（N=14）达沙替尼（N=18）合计（N=32）统计量（t）P诱导期住院费用83816.6176690.0096778.5438228.6294421.8245270.71-0.510.62早期强化期住院费用56525.5025689.0365502.7921073.2260515.4122778.94-0.560.59巩固治疗期住院费用228578.6986297.51138184.7253437.64202751

27、.8487238.841.930.08延迟强化期住院费用84993.0162166.8741226.7823338.0475614.5358343.541.170.27总住院费用477499.07265456.05303626.9979803.76402982.46214461.911.080.33发生率高于伊马替尼组；其余不良事件无统计学差异。 二、评价结果：（1）BCR/ABL基因定量检测分析：达沙替尼组在诱导期结束（33天）、巩固治疗前（3月）及巩 固治疗中（6月）的BCR/ABL基因缓解率高于伊马替尼组；两组其余分期的缓解率无统计差异。（2）白血病免疫学监测结果分析：达沙替尼组的巩固治

28、疗前（3月）MRD缓解率高于伊马替尼 组；两组其余分期的缓解率无统计学差异。（3）外周血/骨髓原始及幼稚细胞百分比分析：达沙替尼组在外周血强的松反应（8天）、外周 血原始及幼稚细胞（8天）的缓解率高于伊马替尼组；两组其余分期的缓解率无统计学差异。三、评价结果；两组各治疗分期住院费用及总住院费用均无统计学差异。33基于真实世界数据评价一、评价结果：达沙替尼组的肠道毒性、感染、PICC、高眼压、化疗延迟或减量不良事件的经济学模型研究设计 成本角度：卫生体系 研究方法：成本效果分析、敏感性分析 目标人群：高危儿童ALL (PH+) （平均年龄7岁） 干预和对照药品：达沙替尼 VS 伊马替尼 成本范围

29、：直接医疗成本（包括：药品、检查、化疗、随访等） 模型设置：决策树+Markov 决策树：诱导治疗到强化化疗结束 Markov：维持治疗+后期转归（循环周期1年，模拟10年） 模型假设：非缓解状态和复发状态转归概率一致34Ph+ALL儿童TKI临床综合评价经济学模型诱导治疗结束（4周）延迟强化治疗 结束（40周）维持治疗（后10年）高危缓解未缓解缓解未缓解死亡死亡死亡缓解未缓解死亡复发缓解未缓解缓解复发未缓解死亡未缓解缓解复发死亡复发缓解未缓解缓解复发未缓 解死亡未缓解缓解复发35决策树模型Markov模型干预方案成本（元）效用（QALY）增量成本（元）增量效用（QALY）ICER（元/QAL

30、Y）达沙替尼治疗组的增量成本效果比值为108542.88元/QALY。 按照WHO推荐阈值标准：当ICER1倍人均GDP时，极具成本效果；当1倍人均GDPICER3倍人均 GDP时，具有成本效果；当ICER3倍人均GDP时，不具有成本效果。因此，本研究设定阈值3倍人均 GDP，即212676元（2019年我国人均GDP为70892元）。达沙替尼治疗组每多获得一个QALY需要花费约108543元3倍人均GDP，因此达沙替尼治疗高危儿童Ph+ALL具有成本效果。基础分析结果经济学模型分析结果36伊马替尼1093287.823.09-达沙替尼1288294.924.89195007.11.81085

31、42.88敏感性分析对参数进行单因素敏感 性分析，得出龙卷风图水平线表示参数的影响 范围 对结果影响较大的前三位因素是达沙替尼强化化疗期治疗成本、达沙替尼维持治疗期维持缓解 状态1年的成本、维持治疗期复发/未缓解状态1年的成本。龙卷风图显示，伊马替尼强化疗期治疗成本的变动水平线上出现了阈值点，因此对这个因素进 行单因素敏感性分析。37在阈值为212676元时，若伊马替尼强化化疗期治疗成本（C2_IMA）79786.65元，伊马替尼更具有成本 效果；若伊马替尼强化疗期治疗成本（C2_IMA）超过79786.65元时，达沙替尼则具有成本效果。单因素敏感分析38 达沙替尼治疗儿童Ph+ALL临床综合

32、评价报告 形成评价报告模板评价报告39组建评审专家委员会开展定期专题评审会议审阅评估结果形成推荐意见会前准备（专家召集、背景审查及材料汇总）评审前培训（评审流程培训）专题评审会（首次评审会、二次评审会）评审结果公开咨询提交评审推荐意见准备首轮 评审 会第二 轮评 审会 评审材 料 专家组 培训 证据汇 总评审 各方意 见吸纳 确定评 审意见 提出建 议1.推荐；2.有条件推荐；3.评估基地试点使用（为启动二 次评估提供数据）；4.不推荐。41项目内容1.药品信息请填写评估所涉及药品的基本信息 化学名：达沙替尼 主要有效成分：达沙替尼 国外注册时间：2006-7-3国外适应症（FDA）：1）1岁以上儿童新诊断费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）结合化疗药物；2）1岁以上儿童费城染色体阳性慢性髓细胞白血病（Ph+CML）慢性期；3） 甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的Ph+ALL成人患者；4）新诊断或甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的Ph+CML慢性期、加速期和急变期成人患者。国内适应症：1）甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。适应症患病率：/ 适应症