EGFR靶向治疗43张课件

1、EGFR靶向治疗: 从传统治疗到循证医学到个体化治疗 韩宝惠教授上海胸科医院肺内科 第1页，共43页。传统医学肺癌治疗原则 肺癌多学科治疗的核心： 局部与全身治疗的有机结合 治疗的安排要符合肿瘤细胞生物学规律 肿瘤细胞减量-免疫、骨髓功能恢复-全身治疗 局部与全身何为重点、先后次序 充分考虑治疗的利弊和负担第2页，共43页。完全切除NSCLC辅助化疗 ? ！完全切除的NSCLC T1、T2（N0-1）、T3N0M0是否术后辅助化疗- 40年争论第3页，共43页。术后辅助化疗-ASCO 2019-2019IALT / 2019CALGB 9633JBR 10/ ANITA病例 (3533)186

2、7344482 / 840分期I, II and IIIIBIB and II辅助化疗Different CDDP-based CT RTPCT+CBDCAwithout RTNVB+CDDPwithout RT5-Y 无病生存39.4% vs 34.3%61% vs 50%Follow-up until 4 yrs 61% vs 48%5-Y 生存率44.5% vs 40.4%71% vs 59%Follow-up until 4 yrs69% vs 54%获益人群III期/N2IB期IIAB/II、IIIA完全切除肺癌术后辅助化疗-!问题： 辅助化疗的受益人群？术后复发高危人群？预测治疗的

3、分子指标-个体化的治疗！第4页，共43页。循证医学：进展期NSCLC：化疗？BSC？生存百分比生存期 (月)9个随机 多中心810例临床研究：化疗：BSC MST 改善1.5月；1年生存率提高 10%第5页，共43页。循证医学：最佳化疗周期？12345678第6页，共43页。完全切除IB-IIIA期 NSCLC 术后4次化疗随访 不完全切除 术后化疗-复发治疗-三线治疗不可切除（IIIB-IV）NSCLC：一线治疗4-6周期 二线治疗4周期 三线治疗 靶向 参考“慢性 病”治疗 ？最佳化疗周期-循证医学答案第7页，共43页。表皮生长因子及受体（EGF/EGFR）血管生长因子及（VEGF/VEG

4、FR）受体小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)单克隆抗体二十一世纪靶向治疗-个体化的选择Iressa Tarceva C-225 Avastin.第8页，共43页。目前的靶向治疗药物第9页，共43页。抑制ErbB途径的可能策略MoAbs to blockligand binding orreceptor dimerizationSmall-moleculekinase inhibitors competitivereceptor antagonistsLigand-toxin orAb-toxin conjugatesAntagonistMoAbKinaseInhibitorLigand-toxi

5、nC-225 ABX-EGF h-R3 EMD7200 MDX-447 ZD1839 Tarceva CI-1033EKB-569 PKI66第10页，共43页。存活(抗细胞凋亡)PI3-KEGFR-TKEGFR配体RASRAFSOSGRB2PTENAKTSTAT3MEK基因转录细胞周期进展DNAMycMycCyclin D1JunFosP PMAPK增生/成熟放化疗耐药性血管形成转移Balaban et al 2019; Akimoto et al 2019; Wells 2019; Woodburn 2019; Hanahan 2000; Raymond et al 2000 Cyclin

6、 D1pYpYpY“易瑞沙”治疗的作用机理第11页，共43页。IDEAL 1 和 IDEAL 2 的临床试验设计吉非替尼250 毫克/天吉非替尼500 毫克/天继续用吉非替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应IDEAL, 易瑞沙TM 治疗晚期肺癌的剂量评价研究随机分组IDEAL 1 (n=209)以前有1次 或 2次治疗IDEAL 2 (n=216)以前有2次治疗Fukuoka et al 2019; Kris et al 2019主要终点指标客观肿瘤缓解症状改善 (IDEAL 2)安全性(IDEAL 1)第12页，共43页。IDEAL 1IDEAL 218.4病人 (%)010203

7、040506054.4CR+PRCR+PR +SDIDEAL1&2肿瘤有效率和疾病控制率42.2PR+SD11.8PRCR, 完全缓解; PR, 部分缓解; SD, 病情稳定Fukuoka et al 2019; Kris et al 2019第13页，共43页。IDEAL 1 & 2: 根据症状改善统计的总体生存率几率1.00.80.60.40.20.0IDEAL 1随机分组后月份有改善无改善2740183013.33.5病人数(n)死亡数(n)中位时间 (月)024681012141618204458265613.63.7病人数 (n)死亡数(n)中位时间 (月)1.00.80.60.40

8、.20.0几率IDEAL 2随机分组后月份02468101214161820Douillard et al 2019; Lynch et al 2019第14页，共43页。终点主要终点:生存期次要终点:TTFORRQoL, 症状安全性探索指标:肿瘤标志物分析 (如 EGFR)ISEL（二线随机对照）试验设计根据肿瘤组织学、性别、化疗不耐受/难治性、PS和吸烟史分层吉非替尼 (250 mg/d) + 最佳支持治疗安慰剂+ 最佳支持治疗随机分组(2:1 比例)注: CT, 化疗;最佳支持治疗; TTF, 到治疗失败时间; ORR, 客观有效率; QoL, 生命质量病人特征: 组织学 /细胞学确诊N

9、SCLC局部晚期或转移曾12种方案化疗大多数患者不能耐受化疗或最后一次化疗14.710.0一年生存率（%）5543二线疗法化疗N=27化疗N=17客观缓解率 （%）3323.5疾病控制率（%）7463.3*K Kubota et al. Fist-line single agenat of gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer (NSCLC). Proc. Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 2019; Abstract No: 7059 * K Kasaha

10、ra, et al. JLCS2019第24页，共43页。NSCCL:TKI治疗与EGFR基因突变服用Iressa治疗有效的病人和女性、东方人、从不吸烟、支气管肺泡癌或者具有前者特征的腺癌相关对Iressa和Tarceva有效与ATP结合区域的EGFR激酶的突变有关10%-25%的NSCLC在临床治疗中有效，与EGFR的突变无关第25页，共43页。IDEAL 临床试验表皮生长因子受体突变状况和无疾病进展生存期无疾病进展生存期（月）无临床事件的病人比例IIIIIIIIII0.00.20.40.60.81.0024681012病人组“易瑞沙” 250/500mg 和EGFR突变 阳性 (n = 1

11、4)“易瑞沙” 250/500mg 和EGFR突变阴性 (n = 65)第26页，共43页。INTACT Studies EGFR突变与患者生存关系IIIIIIIIII0.00.20.40.60.81.004812162024Survival time (months)Proportion event freeTick marks indicate censored observationsGroupIRESSA and EGFR M+ Placebo and EGFR M+IRESSA and EGFR MPlacebo and EGFR MMonths: 0 4 8 12 16 20At

12、risk: 312 251 183 135 44 6第27页，共43页。EGFR-TKI的突变状况和肿瘤的缓解：已发表数据文献N突变型野生型N (%)N (%) 缓解者N (%) N (%)缓解者Lynch et al 2019 168 (50%)8 (100%)8 (50%)1 (12.5%)Paez et al 2019 95 (55%)5 (100%)4 (45%)0 (0%)Pao et al 2019 6017 (28%)17 (100%)43 (72%)5 (12%)Huang et al 2019 168 (50%)7 (87.5%)8 (50%)2 (25%)*Rosell e

13、t al 2019 6819 (28%)16 (84%)49 (72%)7 (14%)Han et al, 2019 9017 (18.9%) 11 (64.7%)73 (81.1%)10 (13.7%)Tokumo et al, 2019219 (42.9%)8 (88.9%)12 (57.1%)2 (16.7%)Kosaka et al 2019 5933 (55.9%)24 (72.7%)26 (44.1%)2 (7.7%)Koyama et al 2019 218 (38.1%)8 (100%)13 (61.9%)6 (46.2%) Kondo et al 2019 73 (42.8%

14、)3 (100%)4 (57.2%)1 (25%) 总计367 127 (34.6%) 107 (84.2%)缓解者 240 (65.4%) 36 (15.0%)缓解者 20/127 例突变型基因的非缓解者，以及36例野生型基因的缓解者第28页，共43页。EGFR-TKI 研究带来的启示IDEAL1&2 : 确认剂量/疗效,初步的种族差异,EGFR+无差异INTACT 1&2: 联合化疗不增加疗效(GP&TC)EAP: 确认三线疗效,明确东西方人种的疗效差别ISEL:有效率未转化为生存优势(P=0.089),但亚组分析肯定了对亚洲、非吸烟者的疗效SIGN: 确认与标准二线治疗疗效相当,副作用更

15、小第29页，共43页。2 3 5 6 7 8 17 20 21 24 32 34 39 40 47 52 53 61 62 64del R748-E749insKNSCCL:TKI治疗与EGFR相关检测 EGFR 蛋白表达的 IHC 分析FISH（Fluorescence in Situ Hybridization）基因复制数分析 EGFR 基因突变的 测序 分析 EGFR 基因突变的 扩增分析 第30页，共43页。EGFR-TKI治疗获益人群及带来的思考？亚裔、女性、不吸烟、腺癌、BACEGFR 突变、双肺弥漫性腺癌病变及肺癌血道肺转移 EGFR-TKI的治疗应选择什么人群？什么时机？什么组

16、合？一线？二线？三线？单药？联合？同步？序贯？巩固？后续？维持？个体化问题：选择正确指征选择正确药物选择正确的剂量选择正确的时间第31页，共43页。分子靶向治疗-个体化的选择获益人群 ？ （筛选：临床指标+ 基因突变+DNA测序+ 基因复制 FISH + 蛋白质谱+免疫组化+？）优势组合 - 最佳生存 NSCLC：铂类化疗CRCC1 GST-紫杉类化疗 -tubulin微管活性EGFR-TKIEGFR 突变EGFR-AbEGFR 过表达VEGFR-TKIVEGR 突变？VEGFR-AbVEGFR 过表达？第32页，共43页。肺癌治疗展望传统医学（以经验医学为主） 个体经验、局部经验、偏倚（Bi

17、as) 循证医学 最新最可靠的科学研究证据 术后辅助化疗 进展期NSCLC 铂类化疗优于BSC、 三代化疗、二线化疗、靶向治疗.个体化治疗 (药物基因学) （Pharmacogenomics ） 获益人群的最佳（优势）组合有望最先获得突破 进展期NSCLC：1Y2Y 3Y More. Medicine is Personal !We are all different ! Felix. W Ph.D.第33页，共43页。谢 谢！第34页，共43页。第35页，共43页。第36页，共43页。最近的EAP研究报告结果总结病人(%)Gips(n=66)Jnne(n=172)Park(n=98)Hari

18、nghuizen(n=92)Argiris(n=31)Fukuoka et al 2019; Kris et al 2019; WCLC 2019IDEAL 1(250 毫克/天)IDEAL 2(250 毫克/天)IDEAL中有效率IDEAL中疾病控制率EAP中有效率EAP中疾病控制率第37页，共43页。表皮生长因子受体 配体Akt（生存）表皮生长因子受体酪氨酸激酶结构域MAPK（增殖）“易瑞沙”表皮生长因子受体 基因扩增 突变 表达相关的受体ErbB2等，可以和表皮生长因子受体 形成二聚体，并影响对“易瑞沙”治疗所产生的缓解。下游的信号转导表达和活化的水平。其他因素对其他通路的激活或抑制。易

19、瑞沙治疗的作用机理第38页，共43页。Typical cytotoxicMTDOBD ToxicityAntitumoureffectEffectTargetDoseOBD MTDAdapted from Rowinsky 2000TargetToxicityAntitumoureffectOBDMTDEffectOBD MTDNovel targeted agentsOBD, optimal biological doseMTD, maximum tolerated doseDoseEGFR 抑制剂与细胞毒药物的比较Optimal dose (O.B.D.) VS. maximally tolerated dose第39页，共43页。韩国Iressa一线治疗研究Lee et al, ASCO 2019 Ab #7072, 第40页，共43页。 Control Arm GenotypicArm Randomize No ERCC1 mRNA Yes No Yes No Yes Docetaxel/Gem Gem/Cisplatin Gem/CPT-11 Docetaxel 75 mg/m2 d 1 Cisplatin 75 mg/m2 q 21 dGem 1250 mg/m2 Cisplatin 75 mg/m2 d1 Gem 1000 mg/m2 d