EGFRTKI一线治疗晚期NSCLC进展及思考课件

1、 刘晓晴 主任医师、教授 307医院全军肿瘤中心肺癌科主任 中国抗癌协会临床肿瘤专业委员会执委 中国老年肿瘤专业委员会执委 中国女医师协会肿瘤专家委员会委员 中国抗癌协会化疗专业委员会委员 CSCO肿瘤相关贫血专家委员会委员 从事肿瘤专业23年，尤其在肺癌的化疗、放疗和生物靶向治疗等方面研究较多，发表文章90余篇，参编著书七部，参与多项临床科研工作，获军队科研成果一、二、三等奖各一项，承担和参与全军“十.五”课题、“首都医学发展科研基金”、国家自然科学基金、国家“十.五”重大科技专项课题。参加多项国际、全国多中心新药临床协作研究。主要研究方向：肺癌的放疗、化疗及靶向治疗的综合治疗研究。同步放化

2、疗及化疗增敏的基础和临床研究。肺癌预见性和个体化治疗的基础和临床研究。1第1页，共64页。EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC进展及思考军事医学科学院附属解放军307医院 全军肿瘤中心肺癌内科 刘晓晴2第2页，共64页。11.8m12.3m11.3mECOG15947.4-8.1m化疗是基础3第3页，共64页。化疗EGFR-TKI4第4页，共64页。EGFR-TKI能否用于晚期NSCLC一线治疗？未经选择的人群，晚期NSCLC一线能否首选EGFR-TKI治疗？EGFR突变患者，化疗和EGFR-TKI如何序贯？EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC进展及思考5第5页，共64页。问题（一）EGF

3、R TKI 能否用于晚期NSCLC 一线治疗?6第6页，共64页。突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究研究人员# screenedEGFR 突变药物RRTTPInoue19916吉非替尼75%9.7 mosPaz-Ares21047127厄洛替尼82%13.3 mosOkamato311832吉非替尼75%NDSutani410038吉非替尼78%9.4 mosMorikawa512346吉非替尼62%9.7 mosSequist69831吉非替尼55%11.4 mos1JCO 2006; 2-5ASCO 2006; 6ASCO 20077第7页，共64页。特罗凯治疗EGFR基因突变晚期NSCL

4、C患者的前瞻性研究西班牙肺癌组研究（SLCG）Multicenter prospective trial of customized erlotinib for advanced non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Final results of the Spanish Lung Cancer Group (SLCG) trialMassuti B et al, ASCO 2009; Abstract No: 8023.8第8页，共64页。Mas

5、suti B et al, ASCO 2009; Abstract No: 8023.特罗凯 150mg/d(n=217)EGFR突变晚期NSCLC直到进展或出现不可耐受的毒性筛选N=2507EGFR突变N=358(14.3%)入组N=217特罗凯一线单药：EGFR突变患者 (西)9第9页，共64页。基线条件基线条件 (n=217)(%)男 / 女27.2 / 72.8不吸烟 / 曾吸烟68.2 / 31.8腺癌 / 非腺癌81.1 / 18.919外显子缺失62.321外显子突变37.7B. Massuti . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl;

6、abstr 8023) 10第10页，共64页。特罗凯一线单药：EGFR突变患者 (西)Sirera R et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 230PD未达到P0.001P=0.04P=0.03生存时间(月)11第11页，共64页。特罗凯西班牙研究最终结果 (2009 vs 2008年报道的结果)Sirera R et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 230PD.Massuti B et al, ASCO 2009; Abstract No: 8023.2009 ASCO(N=217)2008 ESMO(N=165)CR12.2%13.2%RR70

7、.6%73.1%TTP14.0M12.0MOS27.0M24.0M12第12页，共64页。吉非替尼：IPASS研究设计Mok T et al. Annals of Oncology 2008, 19(S8): LBA2. 入组条件：腺癌、不吸烟或少吸烟亚洲国家/地区主要终点为PFS，采用非劣效性检验并有得到优效性结果的可能次要终点为OS总共入组1212例既往未经治疗的晚期NSCLC患者随机入组吉非替尼 250 mg紫杉醇+卡铂最多6个周期 (DC) 主要终点卡铂紫杉醇(DC)生存随访标准治疗疾病进展死亡13第13页，共64页。Progression-free survival in ITT p

8、opulation609453 (74.4%)608497 (81.7%)NEventsHR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p0.0001GefitinibGefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of PFSPrimary Cox analysis with covariatesHR 1 implies a lower risk of progression on gefitinibCarboplatin /paclitaxelCarbop

9、latin / paclitaxelGefitinibMedian PFS (months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSAt risk :14第14页，共64页。Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. eve

10、nts M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin /

11、 paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)缓解率：靶向：突变71.2%野生1.1%化疗：突变：47.3%野生：23.5%Mok T, et al. ESMO LBA 2, 2008.IPASS研究各治疗组内EGFR突变状态不同的患者的RR/PFS15第15页，共64页。Mut +ve Gefitinib vs CT HR=0.48 p.0001Mut ve Gefitinib vs CT HR=2.85 p.0001Unknown 6.6 vs 5.8 mos HR 0.68 p.000104812162

12、024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Mok et al ESMO LBA 2, 2008Fukuoka et al ASCO 2009 abst 8006Mok et al WCLC 2009 abst B9.59.56.35.51.5I

13、PASS研究各治疗组内EGFR突变状态不同的患者的RR/PFS16第16页，共64页。Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0

14、.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- groupM+, mutation positive; M-, mutation negativeIPASS:

15、PFS与EGFR基因突变状态17第17页，共64页。18第18页，共64页。突变检测方法：PNA-LNA PCR Clamp法Kobayashi K, et al. 2009 ASCO Abstract 8016.吉非替尼对照紫杉醇卡铂一线治疗日本具有EGFR突变的晚期NSCLC的III期研究：NEJGSG002研究19第19页，共64页。NEJGSG002：缓解率吉非替尼N=98PC化疗N=100CR40PR6929SD1350PD815NE46缓解率73 (74.5%)29(29%)P0.00120第20页，共64页。NEJGSG002：主要疗效Kobayashi K, et al. 20

16、09 ASCO Abstract 8016.HR=0.357 95% CI: 0.252-0.507, P0.00110.4月5.5月21第21页，共64页。吉非替尼 vs. 顺铂联合多西他赛一线治疗EGFR基因突变的晚期或复发NSCLC患者的一项III期研究：(WJOG 3405)Junji Tsurutani1, Tetsuya Mitsudomi2, Satoshi Morita3, Isamu Okamoto1, Kaname Nozaki4, Hirohito Tada5, Shunichi Negoro6, Yasushi Yatabe2, Masahiro Fukuoka7, K

17、azuhiko Nakagawa1 for the West Japan Oncology Group 1Kinki University School of Medicine, 2Aichi Cancer Center, 3Yokohama City University, 4National Kyushu Cancer Center, 5Osaka City General Hospital, 6Hyogo Cancer Center, 7Kinki University Sakai Hospital 22第22页，共64页。23第23页，共64页。客观缓解率N=71N=79(44.0-6

18、8.0)(16.2-36.0)P0.0001(%)Mitsudomi T, Morita S,et al. Lancet Oncol. 2009客观缓解率24第24页，共64页。无进展生存概率100806040200010203040吉非替尼 (n=86) 9.2个月顺铂+多西他赛 (n=86) 6.3个月HR (95%CI)=0.489 (0.336-0.710)P0.001事件数 吉非替尼 49 事件数 顺铂+多西他赛 67 月PFS概率 (%)Mitsudomi T, Morita S,et al. Lancet Oncol. 200925第25页，共64页。First-SIGNAL1J

19、in S. Lee, 2Keunchil Park, 3Sang W. Kim, 3Dae H. Lee, 1Heung T. Kim, 1Ji-Y. Han, 1Tak Yun, 2Myung J. Ahn, 2Jin S. Ahn, 3Cheolwon Suh, 3Jung S. Lee, 1Sun Y. Yu, 1Jong H. Han, 4Jae W. Lee, 4Sook J. Jo 1National Cancer Center Korea; 2Samsung Medical Center; 3Asan Medical Center, 4Department of Statisti

20、cs, Korea University, Republic of KoreaFirst-line Single Agent Iressa Versus Gemcitabine and cisplatin Trial in Never-smoker with Adenocarcinoma of the LungJin S. Lee ect.al; 2009 WCLC26第26页，共64页。First-SIGNAL：研究设计吉西他滨1250 mg/m2 (D1和D8)顺铂80 mg/m2 (D1)q 3 w x 9没有接受过化疗18-75岁腺癌 不吸烟ECOG PS 0-2IIIB/IV期 易瑞

21、沙250 mg/天 P.O./dq 3 wPDPD1:1随机分组女性 vs. 男性PS 0,1 vs. 2b期 vs. 期* 吉西他滨+顺铂的剂量与TALENT研究或IDEAL-1研究一致Jin S. Lee ect.al; 2009 WCLC27第27页，共64页。First-SIGNAL：吉非替尼一线治疗延长PFS易瑞沙(N=159)GP(N=150)事件数153 (96.2%)142 (94.6%)中位PFS 6.1月6.6月6个月PFS(%)50.258.81年PFS(%)20.35.0 2年PFS(%)4.20.7 易瑞沙(N=159)GP(N=150)事件数96 (60.4%)86

22、 (57.3%)中位OS21.3月23.3月6个月OS(%)92.593.91年OS(%)74.276.2总生存期(月)HR=1.00395% CI: 0.7491.343)P=0.428HR=0.81395%CI: 0.6411.031P=0.044(月)无进展生存期生存概率无进展概率28第28页，共64页。First-SIGNAL：各治疗组内EGFR突变状态不同患者的PFS29第29页，共64页。First-SIGNAL：EGFR突变患者吉非替尼疗效显著高于化疗有突变 (N=42)无突变 (N=54)易瑞沙(N=26)GP(N=16)易瑞沙(N=27)GP(N=27)ORR (CR+PR)

23、22 (84.6%)6 (37.5%)7 (25.9%)14 (51.9%)OR(95% CI)9.1672.109, 39.8470.3250.103, 1.021P值0.0020.051DCR (CR+PR+SD)23 (88.5%)16 (100.0)11 (40.7%)22 (81.5%)OR(95% CI)NE0.1560.045, 0.539P值0.2750.002Jin S. Lee ect.al; 2009 WCLC30第30页，共64页。First-SIGNAL：吉非替尼较化疗明显提高生活质量食欲减退 P=0.0001周围神经病变 P0.0001脱发 P=0.005总体健康状

24、况 P=0.0007角色功能 P=0.007社会功能 P=0.002易瑞沙组GP组Jin S. Lee ect.al; 2009 WCLCEORTC QLQ-C30和QLQ-LC1331第31页，共64页。10.4月04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFS100806040200010203040吉非替尼 (n=86) 9.2个月顺铂+多西他赛 (n=86) 6.3个月HR (95%CI)=0.489 (0.336-0.710)P0.001事件数 吉非替尼 49 事件数 顺铂+多

25、西他赛 67 月PFS概率 (%)9.5月9.2月14月 IPASS；NEG002； WGOG3405; SLCG PFS:9-14月32第32页，共64页。比较吉非替尼与化疗的临床研究：EGFR分析Maemondo M et al NEJM 2010 :362:2380-8患者N 中位PFS (月)吉非替尼 化疗 HR (95%ci) 总生存期 (月)吉非替尼 化疗根据临床特征选择I-PASS东亚裔不或轻度吸烟腺癌26110.76.00.35 (0.23-0.52)27.725.7First-SIGNAL韩国不吸烟、腺癌429.26.30.48(0.36-0.64)2020根据分子学特征选择

26、NEJ002日本EGFR突变19410.85.40.35(0.25-0.50)30.523.6WJTOG3405日本EGFR突变1729.26.30.48 (0.33-0.71)-33第33页，共64页。IPASS, FIRST-S, NEJ002, WJTOG3405有效率的结果(MUT)100806040200 Gefitinib n=132 Gefitinib n=26 Gefitinib n=98 Gefitinib n=71 T/C n=129 G/C n=16 T/C n=100 D/P n=79 IPASSP0.0001First-SignalP=0.002NEJ002P0.00

27、1WJTOG3405P0.0001有效率34第34页，共64页。IPASS, First-S, NEJ002, WJTOG3405PFS的结果 (MUT)EGFR突变人群 吉非替尼的PFSIPASS 9.5mFirst-S 8.5mNEJ002 10.8m化疗的PFSIPASS 6.3mFirst-S 6.7mNEJ002 5.4mWJTOG 9.2mWJTOG3405 6.3m35第35页，共64页。NCCN指南v.2.2010版推荐EGFR突变阳性患者选择TKI36第36页，共64页。37第37页，共64页。主要终点：PFS次要终点：OS; ORR; QOL; Safety根据突变类型,

28、吸烟状态, 组织学类型进行分层21个中心，计划入组患者 n=150健择 1000 mg/m2 IV d1, d8；卡铂 AUC 5 IV d1 每3周.比较厄洛替尼与卡铂/吉西他滨一线治疗EGFR突变的中国晚期NSCLC患者的III 期研究（OPTIMAL研究 ） 健择 + 卡铂特罗凯150 mg p.o. qd既往未化疗 IIIb/IV期EGFR 突变 PS 02;年龄18岁进展或毒性1:1最多四周期随机分组Zhou C, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA13.Wu YL, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8

29、):viii1-viii12. LBA14.38第38页，共64页。OPTIMAL：主要终点PFSZhou C, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA13.Wu YL, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA14.基线特征E(n=82)GC(n=72)PCR/PR (%)2/810/36ORR (%)83360.0001SD (%)1346DCR (%)96820.002PD (%)417中位PFS (月)13.14.60.00011.00.80.60.40.2005101520时

30、间 (月)PFS概率4.613.1厄洛替尼 (n=82)吉西他滨卡铂 (n=72)HR=0.16 (0.10-0.26)Log-rank p0.000139第39页，共64页。 EGFR突变患者 TKI 可做为晚期NSCLC 一线治疗选择! （IPASS；NEJ002；WJTOG3405； OPTIMAL；SLCG；FIRST-S） EGFR野生型患者首选化疗！40第40页，共64页。问题（二） 未经选择的人群，晚期NSCLC 一线能否首选EGFR-TKI治疗？41第41页，共64页。TORCH 研究Oral presentationInternational multicenter rand

31、omized phase III study of first-line erlotinib (E) followed by second-line cisplatin plus gemcitabine (CG) versus first-line CG followed by second-line E in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) C. Gridelli, et al. Phase III trial # 75084242第42页，共64页。研究设计43ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstr

32、act # 7508试验组厄洛替尼150mg/d顺铂80mg/m2 D1健择1.2g/m2D1/8, q3w, 6 cycles标准组顺铂+健择顺铂80mg/m2 D1健择1.2g/m2D1/8, q3w, 6 cycles厄洛替尼150mg/d细胞学或组织学确诊的IIIB*与IV期NSCLCECOG PS 0-1分层因素 组织学 吸烟状态 性别 国家 年龄 种族既往未用化疗(既往曾辅助化疗至少1年以上可入组，但需不含健择方案)RPDPD*锁骨上淋巴结转移或胸腔积液E-GPGP-E43第43页，共64页。研究终点首要终点：OS次要终点：毒性(NCI-CTCAE v3)RR(RECIST)PFS

33、QOL*药物经济学分析*肿瘤和血液生物标志物分析*44*分析还未完成ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750844第44页，共64页。研究概况非劣效性研究，计划入组900例患者，进行两次中期分析第一次中期分析时入组760例患者，死亡340例，随访8.3个月独立评审委员会(IDMC)建议终止研究，并建议仍在接受厄洛替尼一线治疗的患者(开始治疗9周内，第一次再分期前)交叉至健择/顺铂组治疗45ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750845第45页，共64页。患者基线特征(1)46标准组(GP-E)N

34、=380试验组(E-GP)N=380国家意大利306306加拿大7474性别男性252252女性128128年龄70岁36136170岁1919中位年龄(范围)62(34-81)63(27-79)种族东亚1212其他368368吸烟状态从不7978曾,正301302ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750846第46页，共64页。患者基线特征(2)标准组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380ECOG PS01851971195183分期IIIB3646IV344334组织学类型腺癌, BAC212210其他16817047ASCO

35、2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750847第47页，共64页。一线健择 /顺铂组OS优于一线厄洛替尼组中期评估时两组的OS48ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750848第48页，共64页。随访12.9月(至2010年5月)两组的OS49ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 7508一线健择 /顺铂组OS优于一线厄洛替尼组49第49页，共64页。一线健择 /顺铂组对不同亚组的疗效显著优于一线厄洛替尼组50ASCO 2010 C. Gridelli, et

36、 al., Abstract # 750850第50页，共64页。一线健择 /顺铂组PFS是一线厄洛替尼组的近3倍51ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750851第51页，共64页。一线健择 /顺铂组ORR优于一线厄洛替尼组52标准治疗组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380客观反应率121(32%)70(18%)健择+顺铂厄洛替尼厄洛替尼健择+顺铂一线CR3(1%)1(1%)一线PR103(27%)36(9%)二线CR1(1%)2(1%)二线PR23(6%)33(9%)无反应259(68%)310(82%)SD124(33%)1

37、10(29%)PD64(17%)101(27%)NE 或脱落71(19%)99(26%)ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750852第52页，共64页。研究结论对未经选择的晚期NSCLC患者，一线厄洛替尼二线健择/顺铂方案的疗效差于一线健择/顺铂二线厄洛替尼。53ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750853第53页，共64页。Gregory P. Kalemkerian教授对TORCH研究的评论对于未选择的NSCLC患者，EGFR-TKI一线治疗不是合理的治疗策略对于EGFR突变的患者， E

38、GFR-TKI一线治疗也许是一种合理的治疗选择5454第54页，共64页。问题（三）对于EGFR突变患者，一线治疗选择TKI 化疗？如何序贯？55第55页，共64页。IPASS：PFS结果609453 (74.4%)608497 (81.7%)NEventsHR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p0.0001GefitinibGefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of PFSPrimary Cox analysis with covariatesHR 1 implies a lower risk of progression on gefitinibCarboplatin /paclitaxelCarboplatin / paclitaxelGefitinibMedian PFS (months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.87