执业药师继续教育教材-中药质量一致性目标的标准化

1、-. z.中药质量一致性目标的标准化学习指导开展仿制药质量一致性评价，全面提高仿制药质量是国家药品平安十二五规划的重要任务，是持续提高药品质量的有效手段，对提升制药行业整体水平，保障公众用药平安具有重要意义。通过仿制药质量一致性评价，初步建立仿制药参比制剂目录，逐步完善仿制药质量评价体系，淘汰在质量和临床疗效达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，到达或接近国际先进水平。学习重点：熟悉仿制药质量一致性评价方法。一、仿制药的概念及开展现状一仿制药的根本概念仿制药Generic Drug是指与被仿制药在剂量、平安性和效力不管如何服用、质量、作用以及适应症上一样的一种仿制品。与被仿制药具有一样

2、的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗效劳水平等重要经济和社会效益。目前我国的仿制药主要有两种：一种是国企业仿制国外无专利或已过或即将过专利保护期的药品新3类，另一种则是国企业之间已上市产品的相互仿制新4类。二国仿制药存在的问题从 2012 年1 月1 日起至2016 年12 月31 日的5 年间，全球将有多达631个专利药到期，这对于开展中国家来说，则意味着仿制药将有更多的市场空间，在获得机遇的同时，国仿制药也存在大量问题：1、目前国仿制药有些是依照其他仿制药的标准来生产的，其参照的仿制药标准不完整、规，不可防止的与原研药在平安性、有效性方面差距巨大

3、。2、除了参照标准的不规性，国仿制药申报工作中也存在大量问题：1低水平重复问题：因申报仿制药比申报新药费用少，审批时间短，能较快投入市场，可较早得到效益，一般称短、平、快品种。因此在选择品种时，往往只注意市场短缺、效益大的品种，而不够重视产品的质量，对于工艺操作简单的品种，往往仿的企业较多。2质量标准不可控：在申报的中药和化学药品中，有局部药品质量标准有待提高，其中中药品种居多。因中药仿制品种质量标准绝大多数来源于原卫生部药品标准，其中有些品种容较简单，工艺不够完善，质量不可控。3申报资料不规、不严谨：药品审评中心从1999年6月1日开场审评仿制药品资料，到2000年12月底，批准生产592个

4、品种，只有极少数品种一次性通过。这是因为申报资料没有按法规要求书写，实验做的不严谨，没有采用药品质量标准分析方法进展验证。4集中突击申报：有的企业一次申报十几个品种，这些企业大多技术力量差，仪器设备短缺，甚至没有检测仪器设备，申报资料时是依靠外单位检测，这种方法容易直接影响到申报资料的质量，靠这种资料申报的品种，不容易保证药品质量。二、仿制药一致性评价的相关政策一药品注册管理方法一致性评价的开端2007年，经过四次较大规模修订的药品注册管理方法发布，对我国新药研发与注册产生较大的影响。其中第七十四条提出：仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和一样的治疗作用。已有多家企业

5、生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进展对照研究。这是仿制药一致性评价的开端。二仿制药质量一致性评价工作方案一致性评价的顶层设计对仿制药一致性评价工作进展顶层设计始于2012 年的国家药品平安十二五规划，随后的2013年2月制定了仿制药质量一致性评价工作方案，提出国家食品药品监视管理局组织相关技术部门及专家，按照给定的评价方法和标准，对药品生产企业提出的仿制药自我评估资料进展评价，评判其是否与参比制剂在在物质和临床疗效上具有一致性的工作目标。三国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见一致性评价的强势推进2015年8月，国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见出台，其中明确提

6、出要提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家根本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。四国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见一致性评价权威指导原则2016年2月6日，国务院办公厅下达了国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见国办发20168号文，文件明确指出：开展仿制药质量和疗效一致性评价以下简称一致性评价工作，对提升我国制药行业整体水平，保障药品平安性和有效性，促进医药产业升级和构造调整，增强国际竞争能力，都具有十分重要的意义。文件对开展一致性评价工作提出如下意见：1、明确评价对象和时限。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按

7、照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家根本药物目录2012年版中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的一样品种原则上应在3年完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。2、确定参比制剂遴选原则。参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。药品生产企业可自行选择参比制剂，报食品药品监管总局备案；食品药品监管总局

8、在规定期限未提出异议的，药品生产企业即可开展相关研究工作。行业协会可组织同品种药品生产企业提出参比制剂选择意见，报食品药品监管总局审核确定。对参比制剂存有争议的，由食品药品监管总局组织专家公开论证后确定。食品药品监管总局负责及时公布参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价工作。3、合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体生物等效性试验的方法进展一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进展一致性评价，具体品种由食品药品监管总局另行公布。开展体生物等效性试验时，药品生产企业应根据仿制药生物等效性试验的有关规定组织实施。无参

9、比制剂的，由药品生产企业进展临床有效性试验。4、落实企业主体责任。药品生产企业是一致性评价工作的主体，应主动选购参比制剂开展相关研究，确保药品质量和疗效与参比制剂一致。完成一致性评价后，可将评价结果及调整处方、工艺的资料，按照药品注册补充申请程序，一并提交食品药品监管部门。国药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为根底，按照化学药品新注册分类申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价；在中国境用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价。5、加强对一致性评价工作的管理。食品药品监管总局负责发布一致性评价的相关指导原则，加强对药

10、品生产企业一致性评价工作的技术指导；组织专家审核企业报送的参比制剂资料，分期分批公布经审核确定的参比制剂目录，建立我国仿制药参比制剂目录集；及时将按新标准批准上市的药品收入参比制剂目录集并公布；设立统一的审评通道，一并审评企业提交的一致性评价资料和药品注册补充申请。对药品生产企业自行购置尚未在中国境上市的参比制剂，由食品药品监管总局以一次性进口方式批准，供一致性评价研究使用。6、鼓励企业开展一致性评价工作。通过一致性评价的药品品种，由食品药品监管总局向社会公布。药品生产企业可在药品说明书、标签中予以标注；开展药品上市许可持有人制度试点区域的企业，可以申报作为该品种药品的上市许可持有人，委托其他

11、药品生产企业生产，并承当上市后的相关法律责任。通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业到达3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，可以申请中央基建投资、产业基金等资金支持。三、仿制药一致性评价操作一相关概念1、仿制药：是指与被仿制药具有一样的活性成分、剂量、规格剂型、质量、平安性、给药途径和治疗作用的药品。围：国外上市新3类、国上市新4类2、参比制剂：是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。

12、3、原研药品：是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究，且具有完整和充分的平安性、有效性数据作为上市依据、拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权、在境外或境首先批准上市的药品。4、国际公认药品：是指与原研药品质量和疗效一致的药品。5、生物利用度Bioavailability，F：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂通常认为静脉制剂生物利用度为100%为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂如片剂和口服溶液为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对

13、量。6、生物等效性Bioequivalency , BE：是指一种药物的不同制剂在一样的实验条件下，给予一样剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进展的比拟研究。在药代动力学方法确实不可行时，也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进展比拟性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。7、药学等效性(Pharmaceutical equivalence)：如果两制剂含等量的一样活性成分，具有一样的剂型，符合同样的或可比拟的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效不一

14、定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。8、治疗等效性(Therapeutic equivalence)：如果两制剂含有一样活性成分，并且临床上显示具有一样的平安性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和平安性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最适宜的方法。如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸收程度一样但吸收速度不同的药物也可能到达治疗等效。而含有一样的活性成分只是活性成分化学形式不同如*一化合物的盐、酯等或剂型不同如片剂和胶囊剂的药物制剂也可能治疗等效。9、根本相似药物Essentially simi

15、lar product：如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有一样剂型，并且经过证明具有生物等效性，则两个制剂可以认为是根本相似药物。从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原研药根本相似药物是可以替换原研药使用的。二最新药品药品注册分类：CFDA2015年第220号注册分类分类说明包含的情形监测期1境外均未上市的创新药含有新的构造明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的活性成份的光学异构体及其制剂，但不包括对活性成份成酯、成盐包括含有氢键或配位键的盐，或形成其他非共价键衍生物如

16、络合物、螯合物或包合物，或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。5年2境外均未上市的改进型新药2.1含有对活性成份成酯、成盐包括含有氢键或配位键的盐，或者形成其他非共价键衍生物如络合物、螯合物或包合物，或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的原料药及其制剂。3年2.2含有活性成份的新剂型包括新的给药系统和/或给药途径的制剂。4年2.3含有活性成份的新复方制剂。4年2.4含有活性成份的新适应症的制剂。3年2.5含有活性成份的新用法用量和新规格的制剂。3年3仿制境外上市、境未上市的药品具有与参比制剂一样的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。随机临床，病例符合统计学要求无监测期无新

17、药证书4仿制境上市的药品具有与参比制剂一样的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。针剂直接报产1年左右获批口服BE1.5年获批无监测期5境外上市的药品申请在境上市境外上市的原料或制剂申请在境上市。三评价对象及要求序号评价对象法规要求1已经批准上市的仿制药凡没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需按照上述原则开展一致性评价。基药品种对2007年10月1日前批准/根本药物目录2012年版/化学药品口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。非基药品种-对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年10月1日之后批准的

18、质量疗效不一致的仿制药品，十年至十五年分期分批完成。-自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的一样品种在3年仍未通过评价的，注销药品批准文号。-药品批准文号有效期届满时，仍未通过评价的，予以注销。2正在注册的仿制药中国境已有批准上市原研药申请注册的仿制药没有到达与原研药质量和疗效一致的，不予批准。中国境外已上市但境没有批准上市原研药-按原规定进展审评审批，但在药品批准上市3年需按照国发201544号文件规定进展质量和疗效一致性评价，未通过一致性评价的注销药品批准文号；-企业也按与原研药质量和疗效一致的标准申报的注册申请实行优先审评审批，批准上市后免于进展质量和疗效一致性评价。3拟注册的仿制药

19、-仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。-国药品生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为根底，按照药品注册管理方法局令第28号申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价。四一致性评价的指标与方法1、体外药学一致主要指多条溶出曲线一致1多种溶出度检测方法2012 年4 月，国家局组团赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部了解该国实施的具体步骤与效果，并结合美国情况，最终确定采用体外多条溶出曲线开展我国已上市口服固体制剂仿制药一致性评价工作，说明采用多种溶出度检测方法对口服固体制剂进展比拟，被公认是最客观可行的一致性评价方法，在很大程度上表达出产品在质量的一

20、种重要技术手段。现已明确口服固体制剂仿制药质量一致性评价要做到四条溶出曲线都要与原研药或参比制剂一致，且批间产品测定结果一致。2普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下容：1溶出度试验的一般要求；2根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；3溶出曲线比拟的统计学方法；4体生物等效性试验豁免即采用体外溶出度试验代替体生物等效性试验的一般考虑。本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进展了概述。二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂

21、中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂如片剂和胶囊体外溶出度试验方法，有以下作用：1.评价药品批间质量的一致性；2.指导新制剂的研发；3.在药品发生*些变更后如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大，确认药品质量和疗效的一致性。在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试

22、验用样品的体外溶出度数据。对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的根底上制定溶出度标准。无论是新药还是仿制药申请，均应根据可承受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统BCSAmidon 1995：1类：高溶解性高渗透性药物2类：低溶解性高渗透性药物3类：高溶解性低渗透性药物4类：低溶解性低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体-体外相关性IVIVC。在371下，测定最高剂量单位的药物在250mL pH值介于1.0和8.0之间的溶出介质

23、中的浓度，当药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于或等于250mL时，可认为是高溶解性药物。一般情况下，在胃肠道稳定且吸收程度高于85%或有证据说明其良好渗透性的药物，可认为是高渗透性药物。在禁食状态下，胃滞留排空T50%时间为1520分钟。对于高溶解性-高渗透性1类及*些情况下的高溶解性-低渗透性3类药物制剂，以0.1mol/L HCl为介质，在适当的溶出度试验条件下，15 分钟的溶出度大于85%时，可认为药物制剂的生物利用度不受溶出行为的限制，即制剂的行为与溶液相似。在这种情况下，胃排空速度是药物吸收的限速步骤。如果药物制剂溶出比胃排空时间慢，建议在多种介质中测定溶出曲线。对于低溶解性

24、-高渗透性药物2类，溶出是药物吸收的限速步骤，有可能建立较好的体外相关性。对于此类制剂，建议在多种介质中测定溶出曲线。对于高溶解性-低渗透性药物3类，渗透是药物吸收的限速步骤，可能不具有好的体外相关性，吸收程度取决于溶出速率与肠转运速率之比。对于低溶解性-低渗透性药物4类，制备口服制剂比拟困难。四、溶出度标准的建立建立体外溶出度标准的目的是保证药品批间质量的一致性，并提示可能的体生物利用度问题。对于新药申请，应根据可承受的临床试验样品、关键生物利用度试验和/或生物等效性试验用样品的溶出数据以及药品研发过程中的经历，确定溶出度标准。如果稳定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效，也可

25、根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度标准。对于仿制药申请，应根据可承受的生物等效性试验用样品的溶出数据，确定溶出度标准。一般仿制药的溶出度标准应与参比制剂一致。如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明体生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度标准。建立了药品的溶出度标准后，药品在有效期均应符合该标准。普通口服固体制剂可采用以下两种溶出度控制方法：1.单点检测可作为常规的质量控制方法，适用于快速溶出的高溶解性药物制剂。2. 两点或多点检测1可反映制剂的溶出特征。2作为*些类型药物制剂的常规质量控制检验如卡马西平等水溶性差且缓慢溶解的药物制剂。采用两点或多点溶出度检测法，能更好地

26、反映制剂的特点，有助于质量控制。一新化合物制剂溶出度标准的建立考察药物制剂的溶出度特征应考虑药物的pH-溶解度曲线及pKa，同时，测定药物的渗透性或辛醇/水分配系数可能有助于溶出方法的选择和建立。应采用关键临床试验和/或生物利用度试验用样品的溶出度数据作为制定溶出度标准的依据。如果拟上市样品与关键临床试验中所用样品处方存在显著差异，应比拟两种处方的溶出曲线并进展生物等效性试验。应在适当、温和的试验条件下进展溶出度试验，比方篮法50100 转/分钟或桨法5075转/分钟，取样间隔15分钟，获得药品的溶出曲线，并在此根底上制定溶出度标准。对于快速溶出的药物制剂，可能需要以10分钟或更短的间隔期取样

27、，以绘制获得完整的溶出曲线。对于高溶解性BCS 1类和3类和快速溶出的药物制剂，大多数情况下，标准中采用单点控制即可，取样时间点一般为3060分钟，溶出限度通常应为不少于7085。对于溶出较慢或水溶性差的药物BCS 2类，根据疗效和/或副作用的特点，可采用两点检测法进展药品的溶出控制，第一点在15分钟，规定一个溶出度围，第二个取样点30、45或60分钟时的溶出量应不低于85%。药品在整个有效期均应符合制定的溶出度标准。如果制剂的溶出特性在储存或运输过程中发生改变，应根据该样品与关键临床试验或生物等效试验用样品的生物等效性结果，决定是否变更溶出度标准。为了保证放大生产产品以及上市后发生变更的产品

28、持续的批间生物等效性，其溶出曲线应与获得审批的生物等效批次或关键临床试验批次的溶出曲线一致。二仿制药溶出度标准的建立根据参比制剂是否有公开的溶出度试验方法，可考虑以下三种仿制药溶出度标准建立方法：1.中国药典或国家药品标准收载溶出度试验方法的品种建议采用中国药典或国家药品标准收载的方法。应取受试和参比制剂各12片粒，按照15分钟或更短时间间隔取样，进展溶出曲线的比拟。必要时，应进展不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并根据试验数据确定最终的溶出度标准。复方制剂的国家药品标准未对所有成分进展溶出度测定时，应对所有成分进展溶出研究并确定在标准中是否对所有成分进展溶出度检查。2.国家药品标准未收载

29、溶出度试验方法但可获得参考方法的品种建议采用国外药典或参比制剂的溶出度测定方法，应取受试和参比制剂各12片粒，按照15分钟或更短时间间隔取样，进展溶出曲线的比拟。必要时，应进展不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并根据试验数据确定最终的溶出度标准。3.缺乏可参考的溶出度试验方法的品种建议在不同溶出度试验条件下，进展受试制剂和参比制剂溶出曲线的比拟研究。试验条件可包括不同的溶出介质pH值1.06.8、参加或不加外表活性剂、不同的溶出装置和不同的转速。应根据生物等效性结果和其他数据制定溶出度标准。三特例-两点溶出试验对于水溶性较差的药物如卡马西平，为保证药品的体行为，建议采用两个时间点的溶出度试

30、验或溶出曲线法进展质量控制。四绘图或效应面法绘图法是确定关键生产变量CMV与体外溶出曲线及体生物利用度数据效应面之间相关性关系的过程。关键生产变量包括可显著影响制剂体外溶出度的制剂处方组成、工艺、设备、原材料和方法的改变Skelly 1990, Shah 1992。该方法的目的是制定科学、合理的溶出度标准，保证符合标准的药品具有生物等效性。已有几种试验设计可用于研究CMV对药品性能的影响。其中一种方法如下：1.采用不同的关键生产参数制备两个或更多的样品制剂，并研究其体外溶出特征；2.采用一定受试者比方n12，对具有最快和最慢溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品进展体比照试验；3.测定这些受试

31、样品的生物利用度及体外关系。具有极端溶出度特征的样品亦称为边缘产品。如果发现具有极端溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品具有生物等效性，则将来生产的溶出特征符合规定的产品可保持生物等效。通过此项研究，可以为溶出度限度的合理设定提供依据。采用绘图方法确定的药品溶出度标准可更好地确保稳定的药品质量和性能。根据研究的样品数，绘图研究可提供体外相关性信息和/或体数据与体外数据间的关系。五体-体外相关性对于高溶解性BCS 1类和3类药物，采用常规辅料和生产技术制备的普通口服固体制剂，建立体外相关性较为困难。对于水溶性差如BCS 2类的药物，有可能建立体外相关性。对于一种药物制剂，如果能够建立其体体外相

32、关性，则采用溶出度试验来预测药物制剂体行为的质控意义就会显著提高，通过体外溶出度测定就可区分合格和不合格的产品。溶出度合格的产品应是体生物等效的产品，而不合格的产品则不具有生物等效性。为建立药品的体体外相关性，应该至少得到三批具有不同体或体外溶出行为的样品数据。如果这些样品的体行为不同，可以通过调整体外溶出度试验的条件，使体外的数据能够反映体行为的变化，从而建立体外-体相关性。如果这些批次的体行为没有差异，但体外溶出特性有差异，则可能需要通过调整溶出度试验条件使其体外测定结果一样。大多情况下，体外溶出度试验比体试验具有更高的灵敏性和更强的区分能力。因此，从质量保证的角度，建议采用较灵敏的体外溶

33、出度试验方法，这样可以在药品的体行为受到影响之前及时发现药品质量的变动。六溶出度标准的验证和确认一种体外检验方法的验证，可能需要通过体研究来确认。在此情况下，应选用处方一样但关键工艺参数不同的样品开展研究。制备两批体外溶出行为不同的样品绘图法，进展体测试。如果两批样品显示了不同的体行为，则可认为该体外溶出度试验方法得到了验证。但如果两批样品的体行为没有差异，则可认为在绘图法中得到的溶出度数据作为溶出限度的合理性得到确认。总之，需要对溶出度标准进展验证或者确认。五、溶出曲线的比拟药品上市后发生较小变更时，采用单点溶出度试验可能就足以确认其是否未改变药品的质量和性能。发生较大变更时，则推荐对变更前

34、后产品在一样的溶出条件下进展溶出曲线比拟。在整体溶出曲线相似以及每一采样时间点溶出度相似时，可认为两者溶出行为相似。可采用非模型依赖法或模型依赖方法进展溶出曲线的比拟。一非模型依赖法1. 非模型依赖的相似因子法采用差异因子f1或相似因子f2来比拟溶出曲线是一种简单的非模型依赖方法。差异因子f1法是计算两条溶出曲线在每一时间点的差异%，是衡量两条曲线相对偏差的参数，计算公式如下：其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品或变更前样品在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次变更后样品在t时刻的溶出度值。相似因子f2是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品或变更前样

35、品在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次变更后样品在t时刻的溶出度值。差异因子和相似因子的具体测定步骤如下：1分别取受试变更后和参比样品变更前各12片粒，测定其溶出曲线。2取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算差异因子f1或相似因子f2。3f1值越接近0，f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况下，f1值小于15或f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试变更后与参比产品变更前具有等效性。这种非模型依赖方法最适合于三至四个或更多取样点的溶出曲线比拟，采用本方法时应满足以下条件：应在完全一样的条件下对受试和参比样品的溶出曲线进展测定。两条曲线的取样点应一样如15、30、45

36、、60分钟。应采用变更前生产的最近一批产品作为参比样品。药物溶出量超过85%的取样点不超过一个。第一个取样时间点如15 分钟的溶出量相对标准偏差不得超过20%，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差不得超过10%。当受试制剂和参比制剂在15分钟的溶出量85%时，可以认为两者溶出行为相似，无需进展f2的比拟。2.非模型依赖多变量置信区间法对于批溶出量相对标准偏差大于15%的药品，可能更适于采用非模型依赖多变量置信区间方法进展溶出曲线比拟。建议按照以下步骤进展：1测定参比样品溶出量的批间差异，然后以此为依据确定多变量统计矩Multivariate statistical distance，MSD的相似

37、性限度。2确定受试和参比样品平均溶出量的多变量统计矩。3确定受试和参比样品实测溶出量多变量统计矩的90%置信区间。4如果受试样品的置信区间上限小于或等于参比样品的相似性限度，可认为两个批次的样品具有相似性。二模型依赖法已有一些拟合溶出度曲线的数学模型的报道。采用这些模型比拟溶出度曲线，建议采取以下步骤：1.选择最适当的模型比拟拟合标准批次、改变前批次和已批准受试批次的溶出曲线。建议采用不多于三个参数的模型如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型。2.根据各样品的溶出数据绘制溶出曲线并采用最适宜的模型拟合。3.根据参比样品拟合模型的参数变异性，设定相似区间。4.计算受试和参比样品拟合

38、模型参数的MSD。5.确定受试与参比样品间溶出差异的90%置信区间。6.比拟置信区间与相似性限度。如果置信区间落在相似性限度，可认为受试与参比样品具有相似的溶出曲线。六、普通口服固体制剂上市后变更的溶出度研究在已上市化学药品变更研究技术指导原则中，对于普通口服固体制剂批准上市后的变更，根据变更程度，已经对研究验证容及申报资料要求进展了阐述。根据变更程度和药物的生物药剂学特点，指导原则中提出了相应的体外溶出度试验要求以及体生物等效性研究要求。根据药物的治疗窗、溶解性及渗透性的不同，对体外溶出度试验条件的要求也不同。对于该指导原则中未提及的处方变更，建议在多种介质中进展溶出比拟试验。对于生产场所的

39、变更、放大设备变更和较小的工艺变更，溶出度试验应足以确认产品质量和性能是否有改变。该指导原则推荐采用非模型依赖相似因子f2方法进展溶出度的比照研究，以确认变更前后产品质量是否一致。七、体生物等效性试验的豁免对于多规格药品，溶出度比拟试验还可用于申请小剂量规格药品体生物等效性试验的豁免。当药物具有线性动力学的特点且不同剂量规格药品处方组成比例相似时，可对最大剂量规格的药品开展生物等效性研究，基于充分的溶出度比拟试验，可以豁免小剂量规格药品的体研究。处方组成比例相似性的判定可参见已上市化学药品变更研究技术指导原则中变更药品处方中已有药用要求的辅料项下的相应容。新增规格药品生物等效豁免与否，取决于新

40、增规格与原进展了关键生物等效性试验规格药品的溶出曲线比拟结果及处方组成的相似性。溶出曲线的比拟应采用本指导原则第五局部项下所述的方法进展测定和评价。2、体生物利用度一致即BE试验1生物等效性试验生物等效性试验是另一个一致性评价的路径。生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比拟同一种药物的一样或者不同剂型的制剂，在一样的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。许多业拥护者认为，仿制药只有真正用于人体试验，才能评价其与原研药是否一致，而溶出度曲线是模拟状态。生物等效性试验要求更高，花费也更大，是欧美普遍采用和认同的方法。仿制药一致性评价在中国药典2

41、015 年版也有表述，在四部通则的药物制剂人体生物利用度和生物等效性指导原则中提出：生物等效性是仿制药品申请的根底。建立生物等效性的目的是证明仿制药品和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。仿制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量一样，以及药剂学形式一样，并且其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。选择用于生物等效性试验的参比药品应该基于含量分析和溶出度数据，这是申请者的责任。除非另外说明理由，用于受试药品的批号的测得含量不应与使用的参比药品相差5%以上。2临床疗效一致(获得广阔医生和患者的普遍认可临床疗效一致(治疗等效TE)=体外药学等效(PE)+

42、体生物等效BA五、从仿制药一致性评价看中药质量一致性目标的标准化一中药及其制剂质量存在的问题中药是在传统中医药理论指导下应用的药物总称，包括中药材、中药饮片及中药制剂，绝大局部中药都属于天然药物，是世界药物分为天然药物、化学制品和生物制品的重要组成局部。随着中药在国际市场的广泛应用，由于其独特的多靶点和整体治疗理念越来越受到青睐。但由于中药产地分散，类同品、代用品不断，加之生长环境、采收期、加工炮制方法不同及制剂生产工艺等因素，造成不同厂家生产的同一品种中药产品及同一厂家不同生产批次产品间，其在质量即其所含化学成分及临床疗效的差异。有效成分不明，作用机制不清，质量的可控性不够等因素严重制约了中

43、药国际化和现代化的步伐，因此，采用有效合理的方式和技术手段进展中药质量一致性评价，以保证中药产品的平安、有效和质量可控，成为了中药国际化和现代化的重点与难点之一。二中药及其制剂质量控制现有标准与法规从最早的中药标准神农本草经，最早的中药材炮制标准雷公炮制论，到时珍的本草纲目，再到现代的中国药典，中医药标准化、规化一直伴随着中药的开展，为保证中药的平安性和有效性做出了奉献。目前，我国已制定的中药质量控制标准有：GLP药物非临床研究质量管理规、GMP药品生产质量管理规、GCP药物临床试验质量管理规、GSP药品经营质量管理规、GAP中药材生产质量管理规，但由于中药作用机理难于清晰说明，质量难于量化控

44、制，加之成分复杂，复方制剂种类繁多，这些标准还远不能够覆盖中药生产的系列环节，严重制约了中药的开展。国务院十六部委发布的中医药创新开展规划纲要2006-2020年明确提出了建立国际认可的中医药标准规体系的战略目标，并把中药技术标准研究作为优先开展领域。这是政府全面推进中医药开展的一项重大举措，为我国中药开展提供了重要的政策保障。三中药及其制剂质量一致性评价的现状1、药品质量一致性评价现状人用药物注册技术要求国际协调会议(International Conference on Harmonization of Technical Requirement for Registration of P

45、harmaceuticals for HumanUse, ICH)在发布的ICH Q6A和ICH Q8指导原则中，将药品质量(Quality)定义为原料药或制剂对其预期使用目的的适用性，包括鉴别、规格和纯度等属性。药品质量一致性即是各项质量属性的一致性，它是保证用药平安、有效的前提。提高药品质量的本质就是减少质量的波动性、保证质量一致性。化学合成药物的组成相对筒单，通常由活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient，API)、辅料以及微量杂质构成,质量属性明确，可以对每一种质量属性都建立相应的标准来确保药品质量一致性。中药是一种由众多化学成分构成的复杂物质体系

46、，多数中药的化学组成尚未完全明确；有效成分不是少数几个化合物，而是假设干成分协同构成的活性分子群。造成的结果是关乎用药平安性和有效性的质量属性并不十清楚确。中药与化学合成药物不同的特点，使得中药的质量一致性评价方法与化学合成药物也有所不同。中药质量一致性意味着整体化学组成的一致性,一致性评价需要兼顾各成分含量以及成分间比例关系的波动状况。中药通常以分批方式生，通过对原料药材进展生产工艺规定的一系列单元操作，包括提取、浓缩、别离、枯燥等，最后经制剂工艺制备成药。批次间原料中药质量有效性质量评价，即如何证明中药产品临床疗效的一致，目前尚无一致的结论。考虑到中药产品的特殊性，借鉴学习化学仿制药与原研

47、药、生物类似物与原研药质量一致性评价方法思路，选择适宜的方式评价中药质量一致性，既能确保各项平安性指标符合限度要求，又能确保产品的疗效一致性，但由于中药的特殊性，化学合成药、生物制品质量一致性评价的方法与技术手段并不完全适用于中药质量一致性的评价。2、制药过程一致性评价现状制药过程的批次一致性意味着过程中物料的各项质量属性均保持批次间的一致性，它是保证产品质量批次一致性的前提。中药制药过程复杂，包括提取、浓缩、纯化、枯燥等多个工艺步骤，操作参数数量众多；在工艺过程中，物料接触水、醇、酸、碱等多种化学物质，经由加热、冷却处理，化学成分可能发生复杂的变化。然而，中药生产长期以来依赖于操作经历，对制

48、造工艺缺少深入系统的研究，各种操作参数对质量属性的影响还不够清楚在这种制药方式之下，很难建立对过程一致性的实时监测、控制及评价方法，对中间体或者产品质量的控制只能依赖于事后检验的方式，一旦产品质量不合格，该批次就需要被舍弃或者再处理，造成资源浪费。而且，由于对异常状况的诊断存在困难，对故障的排除也相应滞后，可能会进一步导致后续批次的异常。2004年，美国食品药品监视管理局(Food and Drug Administration, FDA)发布了过程分析技术(Process Analytical Technology, PAT)指导方针，积极推行PAT在制药工业中的应用。PAT在化学制药和生物

49、制药领域的成功，为建立中药制药过程一致性监控和评价方法提供了新的思路：及时测量生产过程的性能参数以及过程物料的质量属性，提取过程运行信息，建立过程轨迹以到达实时监控、评价过程一致性的目的。当监控到异常波动时，及时诊断并最终排除故障，通过对过程一致性的控制来保证产品质量一致性，改变中药产品质量依赖于严格的事后检验的现状。在建立中药质量及制药过程一致性评价方法的过程中，数据获取手段和数据分析技术缺一不可。为了对药材、中间物料、产品以及制药过程进展更加全面的测量，色谱、光谱等多种分析检测技术被用于中药研究对象的数据获取，导致数据的规模以及复杂度不断增加。然而，传统的单变量数据分析技术难以适用于这种复

50、杂高维的数据集，迫切需要运用新理论、新方法来开展中药质量及制药过程的数据分析技术。四中药及其制剂质量一致性评价方法与技术中药指纹图谱、生物活性检测方法、近红外光谱分析技术、生物效价检测技术等多种技术手段的出现与改进，虽然目前尚不能作为标准或统一的途径进展中药质量一致性的评价，但为中药质量一致性的评价提供了切入点。1指纹图谱技术：从整体的层面综合评价中药在质量，以保证中药产品的质量一致性。中药指纹图谱是基于对中药物质群整体的认识，借助于光谱和色谱等分析技术获得中药化学成分的图谱，是实现鉴别中药真实性、评价质量一致性和产品稳定性的可行模式，具有信息量大、特征性强、整体性和模糊性等特点。指纹图谱包括

51、了对成分和未知成分的分析，反映的化学成分信息具体表现为相对保存时间和相对峰面积具有高度特异性和选择性，可较充分地反映出中药复杂混合体系中各种化学成分量分布的整体状况，尤其是在现阶段有效成分绝大多数没有明确的情况下，能够结合各种色谱、光谱手段，特征性地鉴定中药的真伪与优劣，成为中药自身的化学条码。因此，中药指纹图谱旨在从整体上反映出中药复杂化学成分间的相对关系，与中医药的传统理论整体性、模糊性相适应，能够以现代技术手段科学表征、综合评价及监控有效成分尚不明确或不需完全明确的中药的在质量。中药指纹图谱不仅能有效鉴别考察生产原料药材的真伪、不同产地、不同采收时间、不同炮制方法，还可通过追踪中药制剂化

52、学成分的变化及产品批次间质量一致性，为中药的质量一致性评价提供有力的评价手段。目前，中药指纹图谱技术用于草药或中成药的品种和质量的鉴别在国外已经被广泛认可并成为一种开展趋势。国际上采用指纹图谱来对植物药进展质量控制的还有国、日本、德国等国家，利用色谱指纹图谱进展质量控制的技术已经得到了印度草药典、英国草药典、FDA、德国和加拿大药用植物学会等的认可。中药指纹图谱从所用技术角度不同，可分为3类：化学指纹图谱，包括色谱指纹图谱和光波谱指纹图谱；生物指纹图谱；代指纹图谱。目前，最常用的是中药化学指纹图谱。色谱指纹图谱在中药领域应用广泛，但指纹图谱的构建需要收集大批量样本的数据，色谱方法耗时较长，工作

53、量较大，光波谱指纹图谱由于操作简单、样品处理量大、本钱低等特点，不仅能够给出药效物质根底的构造信息，局部信息也可能与特定的化学成分有直接的关联，因此在中药质量一致性评价方面有着很大的应用潜力。克制中药产业技术薄弱造成的出口以原药材和提取物为主，及中成药难以以药品身份进军国际市场的障碍，中药制药工艺应考虑结合指纹图谱技术，全方位立体监控生产原料、中间体和成品，以保证中药产品的质量一致性。2生物活性检测技术：有效评估理化方法无法有效鉴定并具有生物活性的中药，利用药物的特定生物效应，以确定中药的平安性和有效性。生物活性检测方法又称生物检定法是根据药物的生物效应或功能主治，利用整体动物、离体组织、器官

54、、细胞以及微生物和相关生物因子等为实验系统，比拟标准品和供试品的特定生物效应，以检测供试品生物活性含药效和毒性的一种方法。生物活性检测方法对于一些有效成分不明确，多组分、构造复杂，理化方法不能有效鉴定并具有生物活性的中药以及有些生物技术药物能很好地评估。生物反响的强度还可以较直观地反映药物总体含量或效价，从而确定它们的质量标准，有效地保证中药的有效性和平安性，有效弥补了化学成分分析法与临床疗效或毒性关联性性小的缺陷，其为中药的有效性一致性评价提供了一个切入口。3近红外光谱分析技术：为中药生产过程批次间原料药材差异及制药过程差异引起的质量波动提供了一致性评价的手段。美国FDA于2004年发布了过程分析技术指南，指南中定义过程分析技术PAT为通过设计、分析和控制生产过程，并通过过程监测原料、中间产品的关键质量属性和性能特征，以确保终产品的质量的体系并鼓励药企在生产和质量保证中实施PAT。近红外光谱分析技术NIR作为PAT的重要工具之一，具有快速、无损、适合在线分析的特点，可快速反响原料、中间产品及终产品的质量特点，通过即时监测生产中的关键物料质量属性和工艺参数，明确过程参数与产品质控指标间的关系，从而保证生产过程平稳可控，确保终产品质量一致性。近年来近红外光谱分析技术在我国