常用临床科研设计方案及抉择

1、临床科研设计方案的应用与抉择四川大学华西医院中国循证医学中心李静1内容分类简介及抉择2分类3临床科研设计方案的分类按论证强度分类一级论证方案特点： 偏倚因素及研究措施可以主动控制 同期对照 试验开始时尚无研究的结果方案： 随机对照研究 半随机对照研究 交叉试验4二级论证方案特点：试验措施及偏倚不能控制设有对照试验开始时尚无研究的结果方案：队列研究(Cohort study)- 对照组源于同一人群- 对照组源于不同人群前-后对照研究- 同一个体- 不同个体5三级论证方案特点： 偏倚因素及试验措施不能被主动控制 可有对照组 结果在研究开始时已存在方案： 病例对照研究(Case-control st

2、udy) 横断面调查研究(Cross-sectional study) 非随机对照试验(Non-randomized control trial)6四级论证方案特点：偏倚因素较多无对照组方案：叙述性研究 (Descriptive study)专家评述 (Expert opinion)7简介及抉择81. 随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）采用随机的方法，将合格的研究对象分配到试验组和对照组接受相应的干预措施在相同的条件下或环境中，同步地进行研究和观察试验的效应采用客观的效应指标衡量试验结果9RCT的设计模式 研究对象合格研究对象研究结果对照组试验组观

3、察期随机10随机对照试验的特点研究者可以主动控制试验随机分配研究对象，增强研究结果的可比性，避免选择性偏倚试验的同步性条件的一致性试验期间的一致性研究结果于试验结束时方可获得11随机对照试验的应用范围临床治疗性或预防性研究在特定的条件下，可用于病因学研究非临床试验的系统工程12 NNeR青蒿素（5天）（50例）青蒿素（7天）（50例）磷酸喹哌(1天)(51例）D DDDDD双氢青蒿素与磷酸喹哌治疗恶性疟的随机比较N：疟疾患者Ne：合格疟疾患者R：随机分配D：无疟原虫无性体/未复燃D：有疟原虫无性体/复燃132. 半随机对照试验Quasi-randomized control trial与随机对

4、照试验相似唯一区别：采用半随机分配方式按试验对象的生日、住院日或住院号等末尾数字的奇数或偶数分配研究对象交替分配研究对象容易受偏倚因素的影响结果的真实性、可靠性不及RCT14半随机对照试验设计模式 研究对象合格研究对象研究结果对照组试验组观察期半随机15整群随机对照试验Cluster randomized control trial设计: 同RCT区别：随机分配的单位不同，不是以单一个体，而是将一个家庭、一对夫妇、一个小组或一个乡镇作为一个试验单位，随机分配入试验组或对照组样本含量的计算和结果的分析时应采用相应的方法16 两组受试对象先后接受两种不同的处理措施，其间采用互相交换处理措施的方法，

5、最后将结果进行对比分析。3. 交叉试验 (Cross-over trial)17交叉试验的设计模型研究对象合格研究对象研究结果研究结果洗脱期随机试验组对照组试验组对照组A药A药B药B药18交叉试验的特点每组受试对象均要接受试验组和对照组的处理措施，将结果进行配对比较在两处理措施交换期间，需要一间歇期（洗脱期）以消除第一阶段处理措施的疗效，并等候症状再现洗脱期的长短要恰当，务必使受试对象的情况在第二阶段开始时与第一阶段开始前基本相同第一阶段处理措施的分配可采用随机分配方法19交叉试验的应用范围 本研究设计适用于治疗性试验，特别适合于症状或体征反复出现的慢性疾病，如：支气管哮喘、溃疡病、高血压病等

6、。20 N Ne RA组（A药）DD洗脱期B药DDB组（B药）DDA药DD 92例 43例 8周 2周43例 8周N：高血压患者Ne：合格的高血压患者R：随机分配D：显效、有效D：无效例：口服氧化镁对高血压的降压作用21交叉试验的优缺点优点：属前瞻性研究、条件可控、论证强度较好自身对照且又交叉，可消除不同个体间差异样本量需要不大，易达到统计学要求缺点：受试者需待症状再发，且与治疗前相似，难以保证交叉前后期病情一致很难保证每例完成两阶段交叉治疗换方案前有一间歇期，停药观察对患者可能不利224. 队列研究 (Cohort study)观察性的研究方式之一被观察的对象在开始时都不具有要研究的结果根据

7、是否暴露于与研究结果相关的某种致病因素或干预措施进行分组（暴露组和非暴露组）经过一段时间的随访后比较和分析各组中研究结果与暴露因素之间的关系23队列研究的特点多数为前瞻性研究（现在始点），少数为回顾性研究（过去始点）群体研究：被观察人群按照是否接触某种因素或措施分为两个群体同期对照：自然形成的两个群体研究者不能主动控制暴露因素或措施 24队列研究的应用范围应用范围举 例生存队列70岁人群预期寿命的估计患病率1980年出生小儿结核患病率病因研究吸烟与肺癌的关系预后研究术前癌胚抗原水平与直肠结肠癌术后复发率的研究 预防研究麻疹疫苗接种减少麻疹发病率治疗措施体育锻炼对高脂血症患者的疗效 25队列研究

8、的优缺点优点：试验性研究不可行时的最佳替代研究方案疾病结局与暴露因素或措施的时相关系明确较好测量暴露因素，避免偏倚和混杂因素无医德问题，是研究病因学可行性最好的方法缺点:非随机研究，难以控制偏倚和混杂及实施盲法致病因素多时，难以保证组间因素平衡研究少见病时，费时、费力、费财26队列研究分类：观察起点过去现在将来组成队列回顾性随访组成研究队列随访前瞻性和回顾性队列研究前瞻性27从过去 现在从现在 将来研究开始时，暴露因素与研究结果均出现 研究开始时所有研究对象没有研究的结果根据病史记录、病人回忆收集资料根据研究目的，前瞻性设计和收集资料难以避免偏倚和混杂尽可能避免偏倚和混杂研究时间较短，适用于少

9、见病和潜伏期长的疾病研究周期长，费时、费力、费财回顾性队列研究前瞻性队列研究28队列研究分类：同群体研究同群体研究被观察对象来自同一群体，如同一工厂、同一社区或同一城市等两组所受影响因素较一致沾染、干扰易于发生 研究对象合格对象（？）暴露组非暴露组有病有病无病无病29例：研究某大工厂吸烟与肺癌关系，随访20年，比较两组肺癌发生情况全厂职工无肺Ca者（？）吸烟者不吸烟者肺癌（a）肺癌（c）无肺癌（b）无肺癌（d）观察20年dc否ba是吸烟无有肺 癌两组发生肺癌的相对危险度：RR=a/(a+b)/c/(c+d)样本指向30例：乙型肝炎病毒与原发性肝癌病因学研究Lancet 1981;11:1129

10、台湾社保人员无肝Ca者（？）HBsAg(+)HBsAg(-)肝癌（40）肝癌（1）无肝癌（3414）无肝癌 (19252)观察5年192521-341440+HBsAg无有肝 癌两组发生肝癌的相对危险度：RR=40/(40+3414)/1/(1+19252) =223样本指向31队列研究分类：不同群体研究不同群体研究被观察对象来自不同群体，但基本条件相似，如两个性质不同的工厂或两个不相邻的地县两组所受影响因素不均衡沾染、干扰在两地可能不同研究对象合格对象（？）暴露组非暴露组有病有病无病无病研究对象合格对象（？）甲地：乙地：32不同群体队列研究：举例例：甲乙两地体育锻炼对冠心病的影响60岁男性无

11、冠心病（？）体育锻炼非正规体育锻炼有冠心病有冠心病无冠心病无冠心病60岁男性无冠心病（？）甲地：乙地：观察5年不同群体前瞻性队列研究33不同群体队列研究：举例例：美国35个城市癌症发生率与自来水加氟的关系Int J. Epid 1983;12(4):39815个城市无癌症（？）饮含氟水未饮含氟水有癌症有癌症无癌症无癌症20个城市无癌症（？）加氟：未加氟：观察20年不同群体回顾性队列研究：癌症发生率与自来水加氟无关345. 前后对照研究: Before-after study受试对象在前后两阶段接受两种不同的处理措施在前后两阶段，受试对象可以为相同病例（自身前后对照研究），也可以为不同病例（不同

12、病例的前后对照研究或历史对照研究）在两处理措施交换期间，需要一间歇期(洗脱期)，在某些特定情况下可不需要洗脱期洗脱期的长短要恰当，务必使受试对象的情况在第二阶段开始时与第一阶段开始前基本相同（自身前后对照研究）35前后对照研究的应用范围设计模式：研究对象合格研究对象研究结果研究结果洗脱期试验组试验组A药B药应用于治疗性研究特别是慢性、复发性疾病（不同病例的前后对照研究不受此限制）36自身前后对照研究：举例例：某煤矿患腰背痛400名工人，经体育疗法200人可坚持全勤，此后全部理疗，则全勤人数为300人，试评价两种方法的效果？腰背痛工人能参加治疗者体育疗法DD理疗DD洗脱期75125否25175是

13、体疗后全勤否是理疗后全勤样本指向配对卡方检验: 2=65.34，p0.00137自身前后对照优缺点优点：每例病人接受两种措施，消除志愿者偏倚自身前后对照，减少个体差异可用随机方法安排前后两阶段治疗缺点：时间不同的两个阶段，影响起始点的可比性病种选择受限制盲法评价困难38历史对照研究：举例例：应用7.5NaCl溶液与平衡液复苏出血休克病例分析（实用外科杂志1989；9：11）出血性休克者1979 -1983符合标准者平衡液、全血、平衡液DD3hr出血性休克者1984 -1989符合标准者平衡液、7.5% NaCl、全血、平衡液DD3hr2175否275是否是血压恢复7.5% NaCl卡方检验：2

14、=13.78 ，p0.0139不同病例前后对照优缺点优点：同期内所有病例得到相同治疗，减少志愿者偏倚可利用历史资料省时、省钱可不限于慢性复发性疾病的治疗缺点：前后的病情、偏倚和并存症的影响可不一致，难以盲法偏倚、混杂因素更多，前后收集资料的标准不一致第一阶段用回顾性资料时，可比性差406. 横断面研究: Cross-sectional study在某时间或短时期内，对特定人群中致病因素与疾病或健康状况的关系同时进行调查,展现地区间、时间、人群间的分布情况目的：确定患病率，比较患者与非患者致病因素种类和其暴露量特点：断面调查研究时疾病和暴露因素同时存在，因此不能确定因果时相关系41横断面研究的设

15、计模式研究人群合格人群患病且有暴露因素患病但无暴露因素无病也无暴露因素无病但有暴露因素42横断面研究的应用范围疾病患病率及其在人群的分布探索疾病的致病因素确定疾病的高危人群血清流行病学的应用：疾病监测、疾病的分布、预防接种疗效的评价等43例：对全厂职工进行体检，确定慢性支气管炎的患病率及与吸烟是否有关系。全厂职工合格者患慢支, 吸烟患慢支, 不吸烟无慢支，不吸烟无慢支，吸烟dc否ba是无有慢性支气管炎吸烟慢支炎患病率:=(a+c)/(a+b+c+d)比值比=ad/bc44横断面研究的优缺点优点：样本来自人群，研究结果有较强推广意义同期对照组，使结果具有可比性一次调查可同时观察多种因素缺点：疾病

16、与暴露因素同时存在，难以确定因果时相关系不能获得发病率资料潜伏期的病例，可能被误诊为正常人群，使结果发生偏倚457. 病例-对照研究：case-control study调查比较患有某病的病例组和不患有该病的对照组，或具有某项特征与不具有某项特征的病例，发现过去或最近某种因素和疾病是否存在关系及强度病例组和对照组可配对（1:1，1:2等）研究者不能控制暴露因素，暴露与否已既成事实从果到因的回顾性研究46病例 -对照研究设计模式研究人群病例组对照组有暴露因素（a）有暴露因素（b）无暴露因素（d）无暴露因素（c）dc无ba有无有疾 病暴露因素比值比OR = ad/bc研究方向47病例 - 对照研究

17、的应用范围病因学研究：探讨致病因素或危险因素与疾病的关系防治性研究：药物副作用研究预后研究：探讨影响疾病预后的因素48病例和对照的选择病例的选择：采用统一、公认的诊断标准，可疑病例不能纳入研究对照组的选择病例-对照研究中，对照组选择很重要选择不当，可造成夸大或否定结论病例和对照的来源：病例：人群中的病例，或医院中的病例对照：原则上应与病例组同一来源病例的确诊手段与对照确诊手段的同一性病例组和对照组应有统一的排除和纳入标准49例：探讨原发性肝癌与乙肝病毒感染的关系，选择鼻咽癌患者配对研究研究人群肝癌鼻咽癌HBsAg +（a）HBsAg +（b）HBsAg -（d）HBsAg - （c）比值比：O

18、R=ad/bcdc-ba+无有肝 癌HBsAg研究方向50病例 - 对照研究的优缺点优点：适用于少见病的研究适用于潜伏期较长的疾病的研究研究时间短，省人力、财力，容易得出结论医德问题最少，对病人无害允许同时调查分析许多因素缺点：容易受偏倚的影响：选择性偏倚、回忆性偏倚和测量性偏倚对照组的正确选择有时较困难不能确定暴露和非暴露人群的发病率，只能计算近似OR518.非随机对照试验Clinical controlled trial/临床对照试验采用非随机分配方式，将受试对象随意或任意分配入试验组和对照组。该设计方案为前瞻性研究，但易受偏倚的影响易受各种偏倚的影响52例：新生儿乙肝疫苗接种后，比较婴儿一岁时乙肝病毒携带率HBsAg -新生儿合格新生儿（？）接种疫苗未接种疫苗HBsAg +HBsAg +HBsAg -1年dc否ba是无有HBsAg乙肝疫苗研究方向539. 叙述性研究：Descriptive study对疾病（事件）各种特征的分布或临床现象进行描述，作一定的推理与分析没有对照组研究可从因果，也可从果 因常为病例分析，个案报告论证强度弱