基础医学概论-免疫学

1、基础医学概论-免疫学山东大学药学院 张建人体处在各种病原体的包围和侵袭之中，但是人们只是偶尔生病。这是由于人体内有一个重要的防御系统，抵御病原体的入侵，即免疫系统。免疫系统具有免疫监视、防御、调控的作用。这个系统由免疫器官（骨髓、胸腺、 HYPERLINK /view/91358.htm t _blank 脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾等）、免疫细胞（ HYPERLINK /view/158618.htm t _blank 淋巴细胞、单核 HYPERLINK /view/114687.htm t _blank -巨噬细胞、中性 HYPERLINK /view/1030456.htm

2、 t _blank 粒细胞、嗜碱粒细胞、 HYPERLINK /view/39072.htm t _blank 嗜酸粒细胞、 HYPERLINK /view/39026.htm t _blank 肥大细胞等），以及免疫活性物质（抗体、溶菌酶、 HYPERLINK /view/205357.htm t _blank 补体、 HYPERLINK /view/39799.htm t _blank 干扰素、 HYPERLINK /view/228697.htm t _blank 白细胞介素、 HYPERLINK /view/228718.htm t _blank 肿瘤坏死因子等细胞因子）组成。免疫系统

3、分为 HYPERLINK /view/3422803.htm t _blank 先天免疫（又称为固有免疫或非特异性免疫）和适应免疫（又称为获得性免疫或特异性免疫），其中适应免疫又分为体液免疫和 HYPERLINK /view/39005.htm t _blank 细胞免疫。任何外部入侵的病原体，当其越过皮肤或黏膜的屏障后，都要面对我们的第二道防线先天免疫系统。免疫学家称此为先天是因为这一防卫似乎是所有动物天生都具有的。第一章 基本概念一、人体防线人体共有三道防线：1.第一道防线：是由皮肤和黏膜构成的，它们不仅能够阻挡病原体侵入人体，而且它们的分泌物（如乳酸、脂肪酸、胃酸和酶等）还有杀菌的作用。

4、呼吸道黏膜上有纤毛，可以清除异物。2.第二道防线：是体液中的杀菌物质和吞噬细胞。这 HYPERLINK /view/1277395.htm t _blank 两道防线是人类在进化过程中逐渐建立起来的天然防御功能，特点是人人生来就有，不针对某一种特定的病原体，对多种病原体都有防御作用，因此叫做 HYPERLINK /view/278985.htm t _blank 非特异性免疫（又称先天性免疫）。多数情况下，这两道防线可以防止病原体对机体的侵袭。3.第三道防线：主要由 HYPERLINK /view/1609837.htm t _blank 免疫器官（ HYPERLINK /view/38849

5、.htm t _blank 胸腺、 HYPERLINK /view/75943.htm t _blank 淋巴结和 HYPERLINK /view/91358.htm t _blank 脾脏等）和免疫细胞（ HYPERLINK /view/158618.htm t _blank 淋巴细胞）组成。第三道防线是人体在出生以后逐渐建立起来的后天防御功能，特点是出生后才产生的，只针对某一特定的病原体或异物起作用，因而叫做特异性免疫（又称 HYPERLINK /view/984107.htm t _blank 后天性免疫）。二、物理屏障机体防卫病原体入侵的第一道防线就是由物理屏障组成的。虽然我们倾向于认

6、为皮肤是机体的主要屏障，但其覆盖的面积只有2平方米。相反，由黏膜所覆盖的消化道、呼吸道、生殖道等，其覆盖面积达到400平方米，这一巨大范围亦是机体的重要屏障。对于病毒、细菌以及寄生虫等病原体，它们对机体的感染依赖于越过这些物理屏障。 三、免疫系统的基本功能 免疫系统（immune system）是机体执行 HYPERLINK /view/140112.htm t _blank 免疫应答及免疫功能的重要系统。由 HYPERLINK /view/1609837.htm t _blank 免疫器官、 HYPERLINK /view/117022.htm t _blank 免疫细胞和免疫活性物质组成，

7、是防卫病原体入侵最有效的武器，它能发现并清除异物、外来 HYPERLINK /view/715101.htm t _blank 病原微生物等引起 HYPERLINK /view/134349.htm t _blank 内环境波动的因素。但其功能的亢进会对自身器官或组织产生伤害。1.识别和清除外来入侵的 HYPERLINK /view/20489.htm t _blank 抗原，如 HYPERLINK /view/440356.htm t _blank 病原微生物等。这种防止外界病原体入侵和清除已入侵病原体及其他有害物质的功能被称之为免疫防御。使人体免于病毒、细菌、污染物质及疾病的攻击。2.识别

8、和清除体内发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞、死亡细胞或其他有害的成分。这种随时发现和清除体内出现的“非己”成分的功能被称之为免疫监视。清除新陈代谢后的废物及免疫细胞与 病毒打仗时遗留下来的病毒死伤尸体，都必须藉由免疫细胞加以清除。3.通过自身 HYPERLINK /view/52926.htm t _blank 免疫耐受和免疫调节使免疫系统内环境保持稳定。免疫细胞能修补受损的器官和组织，使其恢复原来的功能。健康的免疫系统是无可取代的，但仍可能因为持续摄取不健康的食物而失效。四、免疫系统的组成结构1.中枢免疫器官（包括 HYPERLINK /view/38849.htm t _blank 胸腺、骨髓

9、）。骨髓：骨髓位于骨髓腔中，分为红骨髓和黄骨髓。红骨髓具有活跃的造血功能。因此，骨髓是各类血细胞和免疫细胞发生及成熟的场所，是人体的重要中枢免疫器官。其功能如下：a.各类血细胞和免疫细胞发生的场所；b.B细胞分化成熟的场所；c.体液免疫应答发生的场所。胸腺：胸腺是人体主要的淋巴器官，位于胸骨后、心脏的上方，是T HYPERLINK /view/72800.htm t _blank 细胞分化发育和成熟的场所。人胸腺的大小和结构随年龄的不同具有明显的差异。胸腺于胚胎20周发育成熟，是发生最早的免疫器官，到出生时胸腺约重1520g，以后逐渐增大，至青春期可达3040g，青春期后，胸腺随年龄增长而逐渐

10、萎缩退化，到老年时基本被脂肪组织所取代，随着胸腺的逐渐萎缩，功能衰退，细胞免疫力下降，对感染和肿瘤的监视功能减低。 HYPERLINK /view/38849.htm t _blank 胸腺具有以下三种功能：a. HYPERLINK /view/1568.htm t _blank T细胞分化、成熟的场所；b.免疫调节：对外周免疫器官和免疫细胞具有调节作用；c.自身免疫耐受的建立与维持。2 HYPERLINK /view/3089140.htm t _blank 外周免疫器官（包括 HYPERLINK /view/91358.htm t _blank 脾脏、 HYPERLINK /view/75

11、943.htm t _blank 淋巴结、黏膜相关淋巴组织、皮肤相关淋巴组织。）脾：脾脏是血液的仓库,承担着过滤血液的职能，除去死亡的血细胞，并吞噬病毒和细菌。它还能激活B细胞使其产生大量的抗体。脾是胚胎时期的造血器官，自骨髓开始造血后，脾演变为人体最大的外周免疫器官。具有四种功能：a.T细胞和B细胞的定居场所；b.免疫应答发生的场所；c.合成某些生物活性物质；d.过滤作用。淋巴结：淋巴结是一个拥有数十亿个白细胞的小型战场。当因感染而须开始作战时，外来的入侵者和免疫细胞都聚集在这里，淋巴结就会肿大，作为整个军队的排水系统，淋巴结肩负着过滤淋巴液的工作，把病毒、细菌等废物运走。人体内的淋巴液大约

12、比血液多出4倍。人全身有500600个淋巴结，是结构完备的外周免疫器官，广泛存在于全身非黏膜部位的淋巴通道上。淋巴结具有以下功能：a.T细胞和B细胞定居的场所；b.免疫应答发生的场所；c.参与淋巴细胞再循环；d.过滤作用。黏膜相关淋巴组织：黏膜相关淋巴组织（Mucosa-associated lymphoid tissue, MALT）亦称 HYPERLINK /view/2115837.htm t _blank 黏膜免疫系统（Mucosal immune system, MIS），主要是指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某些带有生发中心的器官化的淋巴

13、组织，如扁桃体、小肠的派氏集合淋巴结（Peyers patches, PP）及阑尾等。主要包括肠相关淋巴组织、鼻相关淋巴组织和支气管相关淋巴组织等。（1）肠相关淋巴组织：包括派氏集合淋巴结（PP）、淋巴小结、上皮间淋巴细胞、固有层弥漫分布的淋巴细胞等。a.M细胞：是一种特殊的抗原转运细胞。存在于肠集合淋巴小结和派氏集合淋巴小结。b.上皮内淋巴细胞：存在于小肠黏膜上皮内。约40%为胸腺依赖性，60%为非胸腺依赖性。在免疫监视和细胞介导的黏膜免疫中具有重要作用。（2）鼻相关淋巴组织：包括咽扁桃体、腭扁桃体、舌扁桃体及鼻后部其他淋巴组织。其主要作用是抵御经空气传播的病原微生物的感染。（3）支气管相关

14、淋巴组织：主要分布在各个肺叶的支气管上皮下。其主要是B细胞。扁桃体：扁桃体对经由口鼻进入人体的入侵者保持着高度的警戒。那些割除扁桃体的人患上 HYPERLINK /view/4129454.htm t _blank 链球菌咽喉炎和霍奇金病的机率明显升高。这证明 HYPERLINK /view/63388.htm t _blank 扁桃体在保护上呼吸道方面具有非常重要的作用。 HYPERLINK /view/62856.htm t _blank 盲肠：盲肠能够帮助B细胞成熟发展以及抗体（IgA）的生产。它也扮演着交通指挥员的角色，生产分子来指挥白细胞到身体的各个部位。盲肠还能“通知”白细胞在消化

15、道内存在有入侵者。在帮助 HYPERLINK /view/3847601.htm t _blank 局部免疫的同时，盲肠还能帮助控制抗体的过度 HYPERLINK /view/663514.htm t _blank 免疫反应。 HYPERLINK /view/440356.htm t _blank 病原微生物最易入侵的部位是口，而肠道与口相通，所以肠道的免疫功能非常重要。集合淋巴结是肠道黏膜固有层中的一种无被膜淋巴组织，富含B淋巴细胞、巨噬细胞和少量T淋巴细胞等。对入侵肠道的病原微生物形成一道有力防线。第二章 获得性免疫系统几乎99的动物都只需要自然屏障和先天免疫系统就足以保其安全，但对于脊椎

16、动物（例如人类），还将有第三道防卫体系-获得性免疫系统，该防卫系统几乎能抵御所有的入侵病原体。 一、B细胞1.抗体和B细胞如图中所示，一个IgG抗体分子是由两对不同的蛋白组成:重链和轻链。由于这个特定的结构，每个抗体都具有两个特定的“手臂”（Fab区域），它们可以结合抗原。在血液中，IgG占所有抗体的75，另外还有4种其他类型的抗体，即IgA、IgD、IgE和IgM。所有这些抗体都是由B细胞产生，B细胞是一类白细胞，其源于骨髓，然后成熟为被称为“浆细胞”的“抗体工厂”。2. 抗体的功能尽管抗体在机体防御外来病原体入侵方面有着重要的意义，但它们并不会杀灭任何这类病原体。它们的工作只是给入侵病原体

17、一个要予以消灭的标记。因此，抗体仅仅做到鉴别入侵病原体的工作，而让其他的成分来做下一步消灭病原体。我们常见的病原体多是细菌和病毒。抗体能结合这两类病原体，并将其标记为消灭的对象。免疫学家常说抗体能够“调理（opsonize）”这些病原体。这个词来源于德语，意为“为吃某物做准备”，也可以理解为对病原体进行“修饰”，如下图所示，抗体可以结合细菌或病毒的多个部位，从而修饰其表面。因而，当抗体调理细菌或病毒时，抗体分子是以它们的Fab区域与病原体结合，留下它们的Fc端以便与细胞如巨噬细胞表面的Fc受体结合。这实际上在病原体和吞噬细胞表面之间形成了一个类似桥梁的联系，使得病原体与细胞接近，从而利于细胞对

18、其的吞噬（即吞噬作用的发生）。3.抗原（antigen，Ag）抗原为任何可诱发免疫反应的物质。外来分子可经过 HYPERLINK /item/B%E7%BB%86%E8%83%9E t _blank B细胞上 HYPERLINK /item/%E5%85%8D%E7%96%AB%E7%90%83%E8%9B%8B%E7%99%BD t _blank 免疫球蛋白的辨识或经抗原呈递细胞的处理并与 HYPERLINK /item/%E4%B8%BB%E8%A6%81%E7%BB%84%E7%BB%87%E7%9B%B8%E5%AE%B9%E6%80%A7%E5%A4%8D%E5%90%88%E4%B

19、D%93 t _blank 主要组织相容性复合体（MHC）结合成复合物再活化 HYPERLINK /item/T%E7%BB%86%E8%83%9E t _blank T细胞，引发连续的免疫反应。所谓抗原的反应原性（抗原性）是指能与由它刺激所产生的抗体或 HYPERLINK /item/%E8%87%B4%E6%95%8F%E6%B7%8B%E5%B7%B4%E7%BB%86%E8%83%9E t _blank 致敏淋巴细胞发生 HYPERLINK /item/%E7%89%B9%E5%BC%82%E6%80%A7%E5%8F%8D%E5%BA%94 t _blank 特异性反应。具备 HYP

20、ERLINK /item/%E5%85%8D%E7%96%AB%E5%8E%9F%E6%80%A7 t _blank 免疫原性和 HYPERLINK /item/%E5%8F%8D%E5%BA%94%E5%8E%9F%E6%80%A7 t _blank 反应原性两种能力的物质称为 HYPERLINK /item/%E5%AE%8C%E5%85%A8%E6%8A%97%E5%8E%9F t _blank 完全抗原，如 HYPERLINK /item/%E7%97%85%E5%8E%9F%E4%BD%93 t _blank 病原体、异种动物血清等。只具有反应原性而没有免疫原性的物质，称为 HYPE

21、RLINK /item/%E5%8D%8A%E6%8A%97%E5%8E%9F t _blank 半抗原，如 HYPERLINK /item/%E9%9D%92%E9%9C%89%E7%B4%A0 t _blank 青霉素、 HYPERLINK /item/%E7%A3%BA%E8%83%BA t _blank 磺胺等。半抗原没有免疫原性，不会引起 HYPERLINK /item/%E5%85%8D%E7%96%AB%E5%8F%8D%E5%BA%94 t _blank 免疫反应。但在某些特殊情况下，如果半抗原和大分子蛋白质结合以后，就获得了免疫原性而变成 HYPERLINK /item/%E

22、5%AE%8C%E5%85%A8%E6%8A%97%E5%8E%9F t _blank 完全抗原，也就可以刺激免疫系统产生抗体和 HYPERLINK /item/%E6%95%88%E5%BA%94%E7%BB%86%E8%83%9E t _blank 效应细胞。在青霉素进入体内后，如果其降解产物和组织蛋白结合，就获得了 HYPERLINK /item/%E5%85%8D%E7%96%AB%E5%8E%9F%E6%80%A7 t _blank 免疫原性，并刺激免疫系统产生抗青霉素抗体。当青霉素再次注射人体内时，抗青霉素抗体立即与青霉素结合，产生病理性免疫反应，出现 HYPERLINK /ite

23、m/%E7%9A%AE%E7%96%B9 t _blank 皮疹或 HYPERLINK /item/%E8%BF%87%E6%95%8F%E6%80%A7%E4%BC%91%E5%85%8B t _blank 过敏性休克，甚至危及生命。抗原的基本性质具有 HYPERLINK /item/%E5%BC%82%E7%89%A9%E6%80%A7 t _blank 异物性、大分子性和特异性。（1）异物性是指进入机体组织内的抗原物质，必须与该机体组织 HYPERLINK /item/%E7%BB%86%E8%83%9E/84931 t _blank 细胞的成分不相同。抗原一般是指进入机体内的外来物质，

24、如细菌、病毒、花粉等；抗原也可以是不同物种间的物质，如马的血清进入兔子的体内，马血清中的许多蛋白质就成为兔子的抗原物质；同种异体间的物质也可以成为抗原，如 HYPERLINK /item/%E8%A1%80%E5%9E%8B t _blank 血型、 HYPERLINK /item/%E7%A7%BB%E6%A4%8D%E5%85%8D%E7%96%AB t _blank 移植免疫等；自体内的某些隔绝成分也可以成为抗原，如眼睛水晶体蛋白质、 HYPERLINK /item/%E7%B2%BE%E7%BB%86%E8%83%9E t _blank 精细胞、 HYPERLINK /item/%E7

25、%94%B2%E7%8A%B6%E8%85%BA%E7%90%83%E8%9B%8B%E7%99%BD t _blank 甲状腺球蛋白等，在正常情况下，是固定在机体的某一部位，与产生抗体的细胞相隔绝，因此不会引起自体产生抗体。但当受到外伤或感染，这些成分进入血液时，就像异物一样也能引起自体产生抗体，这些对自体具有 HYPERLINK /item/%E6%8A%97%E5%8E%9F%E6%80%A7 t _blank 抗原性的物质称为 HYPERLINK /item/%E8%87%AA%E8%BA%AB%E6%8A%97%E5%8E%9F t _blank 自身抗原，所产生的抗体称为 HYPE

26、RLINK /item/%E8%87%AA%E8%BA%AB%E6%8A%97%E4%BD%93 t _blank 自身抗体。由于自身抗体与自身抗原发生反应，于是就引起自身免疫疾病，如过敏性眼炎、 HYPERLINK /item/%E7%94%B2%E7%8A%B6%E8%85%BA%E7%82%8E t _blank 甲状腺炎等。机体其它自身组织的蛋白可因电离辐射、烧伤、某些化学药品和某些微生物等理化和 HYPERLINK /item/%E7%94%9F%E7%89%A9%E5%9B%A0%E7%B4%A0 t _blank 生物因素的作用发生变性时，也可成为自身抗原，引起自身免疫疾病，如

27、HYPERLINK /item/%E7%BA%A2%E6%96%91%E7%8B%BC%E7%96%AE t _blank 红斑狼疮病、白细胞减少病、慢性肝炎等。（2）大分子性是指构成抗原的物质通常是 HYPERLINK /item/%E7%9B%B8%E5%AF%B9%E5%88%86%E5%AD%90%E8%B4%A8%E9%87%8F t _blank 相对分子质量大于10000的大分子物质， HYPERLINK /item/%E5%88%86%E5%AD%90%E9%87%8F t _blank 分子量越大，抗原性越强。绝大多数蛋白质都是很好的抗原。为什么抗原物质都是大分子物质呢？这是

28、因为大分子物质能够较长时间停留在机体内，有足够的时间和 HYPERLINK /item/%E5%85%8D%E7%96%AB%E7%BB%86%E8%83%9E t _blank 免疫细胞（主要是 HYPERLINK /item/%E5%B7%A8%E5%99%AC%E7%BB%86%E8%83%9E t _blank 巨噬细胞、 HYPERLINK /item/T%E6%B7%8B%E5%B7%B4%E7%BB%86%E8%83%9E t _blank T淋巴细胞和 HYPERLINK /item/B%E6%B7%8B%E5%B7%B4%E7%BB%86%E8%83%9E t _blank

29、B淋巴细胞）接触，引起免疫细胞作出反应。如果外来物质是小分子物质，将很快被机体排出体外，没有机会与免疫细胞接触，如大分子蛋白质经水解后成为小分子物质，就失了抗原性。（3）特异性是指一种抗原只能与相应的抗体或 HYPERLINK /item/%E6%95%88%E5%BA%94T%E7%BB%86%E8%83%9E t _blank 效应T细胞发生特异性结合。抗原的特异性是由分子表面的特定化学基团所决定的，这些化学基团称为 HYPERLINK /item/%E6%8A%97%E5%8E%9F%E5%86%B3%E5%AE%9A%E7%B0%87 t _blank 抗原决定簇。抗原以抗原决定簇与相

30、应 HYPERLINK /item/%E6%B7%8B%E5%B7%B4%E7%BB%86%E8%83%9E t _blank 淋巴细胞的抗原受体结合而激活淋巴细胞引起 HYPERLINK /item/%E5%85%8D%E7%96%AB%E5%BA%94%E7%AD%94 t _blank 免疫应答。换言之，淋巴 HYPERLINK /item/%E7%BB%86%E8%83%9E%E8%A1%A8%E9%9D%A2 t _blank 细胞表面的 HYPERLINK /item/%E6%8A%97%E5%8E%9F%E8%AF%86%E5%88%AB%E5%8F%97%E4%BD%93 t

31、_blank 抗原识别受体通过识别抗原决定簇而区分“自身”与“异己”。抗原也是以抗原决定簇与相应抗体特异性结合而发生反应的。因此，抗原决定簇是免疫应答和免疫反应具有特异性的物质基础。4.IgE型抗体 过敏性休克是由肥大细胞脱颗粒所引起的。类似巨噬细胞，肥大细胞是一种位于所有暴露表面（如表皮或黏膜屏障）下的白细胞。就像血细胞一样，肥大细胞的寿命很长，在我们的组织里，它们能够存活数年，等待防御入侵者。近年来的研究表明，在先天免疫防御细菌的过程中，肥大细胞发挥了重要的作用，它们能够吞噬被调理的细菌，也能释放细胞因子募集中性粒细胞和其他免疫细胞到细菌感染的部位，然而，肥大细胞最重要的功能是防御能穿过保

32、护屏障的寄生虫感染。肥大细胞里大量的颗粒包含有各种具有药理活性的化学物质，其中最著名的就是组胺。当肥大细胞遇到寄生虫时，它释放这些颗粒内的物质来杀死寄生虫。然而，除了杀死寄生虫外，肥大细胞脱颗粒也能导致过敏反应，在极端情况下，发生过敏性休克。把能引起变态反应的抗原称之为过敏原（如僧帽水母的毒素）。当某些人第一次接触过敏原时，因为一些现在还不清楚的原因，产生大量的针对这些过敏原的IgE抗体。肥大细胞具有能结合这些IgE抗体Fc区的受体，当发生这种情况时，肥大细胞就像手榴弹一样等待爆炸。当再次接触过敏原时，已结合于肥大细胞表明的IgE抗体能结合抗原，因为过敏原通常是具有重复序列的小蛋白质，因此过敏

33、原就能交联许多肥大细胞的IgE分子，从而把Fc区受体拖到一起。这种受体的簇集与B细胞受体的交联相似，这些受体的簇集导致了信号传递。然而，这里的信号是脱颗粒，肥大细胞将其颗粒释放到组织中。从肥大细胞颗粒中释放的组胺和其他化学物质可以增加毛细血管的通透性，因此液体就从毛细血管流入组织中，这就是为什么发生变态反应时，流鼻涕和眼泪汪汪的原因，通常这是局部反应，但是如果毒素扩散到全身，并启动大量的肥大细胞脱颗粒，那情况就变得非常严重。在这种情况下，液体从血管进入组织可能减少血容量，以致心脏不能再有效地泵血，导致心梗。另外，从颗粒中释放的组胺能够导致气管周围的平滑肌收缩，从而导致呼吸困难，严重的可能导致窒

34、息。例如，蜜蜂蛰针中的毒素可能导致某些人致死性过敏性休克，因为这些人针对蜜蜂毒素分泌了大量的IgE抗体。 二、T细胞虽然抗体能够标记病毒，使其易于受到吞噬并降解，并能阻止病毒感染细胞，但在抗体防御病毒的功能中也存在缺陷，一旦病毒进入了细胞，抗体便不能与之结合，因而病毒将在细胞内复制成千上万的子代病毒。此时，获得性免疫系统团队中另一成员，即著名的“杀伤性T细胞”则发挥重要作用。 T细胞可以分为三类，即杀伤性T细胞（通常也称为细胞毒性T淋巴细胞，即cytotoxic T lymphocyte, CTL）、辅助性T细胞和调节性T细胞。杀伤性T细胞是可以摧毁病毒感染细胞的强有力武器，其杀伤过程是通过与

35、特异性的靶细胞接触，使靶细胞启动自杀程序。这种“辅助自杀”的方式是针对那些已经感染了细胞的病毒的最有效杀伤方式，因为当病毒感染的细胞死亡之时，其中的病毒也就随之消灭了。 第二种类型的T细胞，即辅助T细胞（Th）。Th细胞分泌一类特殊的蛋白质分子，我们称之为细胞因子。细胞因子对免疫系统中的其他细胞具有显著的作用。通常，这些细胞因子被称为如白介素2、干扰素之类，Th细胞是“细胞因子工厂”。 第三种类型的T细胞调节T细胞，目前还非常神秘。免疫学家研究这类细胞非常困难，其部分原因在于它们独特的表面标志还没有搞清楚，因此无法方便地将这类T细胞从其他T细胞群体中分离出来。一般认为，调节T细胞可以协助调控其

36、他类型T细胞的功能，但它们如何做到这一点尚不清楚，因为目前还很难对调节T细胞具体机制下定论。 三、抗原的提呈抗原如何提呈给T细胞？已经证实，主要组织相容性复合物（Major histocompatibility complex，MHC）蛋白在抗原提呈过程中执行“提呈”的作用，而T细胞则是用其受体来分析确认所提呈的抗原。主要组织相容性蛋白除了作为提呈分子外，还与器官移植过程中的排斥反应相关。当你听到某位肾衰竭患者在等待一个匹配的肾脏时，就意味着移植手术中的供体和受体的MHC分子应是相配的。 MHC分子有两种类型，通常称为MHC类和MHC类。其中，MHC类分子在机体大多数细胞表面都有分布，但表达水

37、平的差异幅度很大，它们的功能就像一块告示牌，能通知杀伤性T细胞在其他细胞内有什么变化发生。例如，当一个人体细胞被病毒感染后，病毒蛋白质的片段就可以装载到MHC类分子上，然后转移到被病毒感染细胞的表面。通过侦测到展示在MHC类分子上的这些蛋白质片段，杀伤性T细胞用其受体结合这个细胞，从而确定该细胞已被病毒感染而应加以消灭。 MHC类分子也发挥一种“告示牌”的功能，但这一功能主要是针对辅助T细胞的激活。在机体中，只有某些特定的细胞才能制造MHC类分子，这些细胞被称为抗原提呈细胞（Antigen presenting cell, APC）。如巨噬细胞就是一种优秀的APC。在细菌感染过程中，巨噬细胞将

38、会吞噬细菌，将消化了的细菌蛋白片段与MHC类分子结合，并将此复合物形式的分子展示在巨噬细胞表面。通过其T细胞受体的识别，辅助T细胞可扫描到巨噬细胞上MHC类分子上的新的细菌感染的信息。综上所述，MHC类分子可以在细胞内出现某种异常时向杀伤性T细胞发出警报，而MHC类分子则在APC表面展示在细胞外出现的异常向辅助性T细胞提供信息。 四、抗原提呈细胞在CTL和Th细胞行使其功能之前，都必须被激活。为达到这一目的，T细胞必须识别由MHC分子提呈的同源抗原。“抗原提呈细胞”通常指一些特殊细胞，它们能提供T细胞激活所需的高水平的MHC分子和共刺激信号。三类抗原提呈细胞：激活的树突状细胞、激活的巨噬细胞和

39、激活的B细胞。 1.激活的树突状细胞（Dendritic cell, DC） 树突状细胞作为哨兵细胞，守卫着上皮细胞屏障之下的部位。在正常组织中，树突状细胞为重量级吞饮者，它们每小时可吸收4倍于其体积的细胞外液。通常，它们只是把细胞外液吞饮进去，然后将其吐出细胞外。在这一静息状态，树突状细胞表面表达有一些B7分子和相对低水平的MHC分子。因此，静息态树突状细胞不擅长于提呈抗原至T细胞，尤其不擅长于将抗原提呈至原初T细胞。提呈抗原至原初T细胞要求有MHC-多肽复合体及强有力的共刺激介导的大量受体交联。一旦有微生物入侵，树突状细胞定居的组织将成为战场，这一“重量级吞饮者”的生活方式因被激活而将发生

40、显著的改变，这一情况发生于当树突状细胞表面的受体识别微生物入侵者的特征性分子（如革兰氏阴性菌的脂多糖）或能提供信号提示先天免疫系统正忙于战斗的细胞因子时。例如，当活化的巨噬细胞所分泌的肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF)结合于树突状细胞表面的受体时，吞噬作用结束，随之发生的事情是树突状细胞离开组织，经由淋巴系统迁移至最近的淋巴结。此处，它们通过将从感染部位收集到的抗原提呈给原初T细胞，激发获得性免疫应答。正是这种“一经战斗信号刺激即游走”的能力使得树突状抗原提呈细胞如此特别。 2.激活的巨噬细胞巨噬细胞也是守卫机体暴露于外界部位的哨兵细胞。它们是适应能力非常强的

41、细胞，根据所接受的来自其定居微环境的信号而具有多种功能，如垃圾收集、抗原提呈或强大的杀伤功能。在静息状态，巨噬细胞擅于清理保洁，而不十分擅于提呈抗原，这是因为巨噬细胞只有被活化性细胞因子如-干扰素（Interferon-,IFN-)等激活后，才表达足够水平的MHC和共刺激分子，发挥其抗原提呈细胞的功能。因而，如同树突状细胞一样，只有当某种危险信号存在时，巨噬细胞才能有效地提呈抗原。然而，不同于树突状细胞的是，巨噬细胞并不游走。3.激活的B细胞第三类专职APC是激活的B细胞，由于仅表达低水平的MHC类分子及很少或几乎不表达B7，原初B细胞并不擅长抗原提呈。但是，B细胞一旦被活化，其表面MHC类分

42、子及B7分子水平显著上升，因而有经验的B细胞能够为Th细胞扮演抗原提呈细胞的角色。目前认为，在感染的初始阶段，B细胞不能作为APC，这是因为它们尚未被激活。但是，在感染后期或继发感染过程中，B细胞介导的抗原提呈起着重要的作用。实际上，与其他APC相比较，B细胞具有一个很大的优势，它可以浓缩抗原以提呈。 五、获得性免疫系统的激活B细胞和T细胞都称为淋巴细胞，它们如何激活的过程也就是免疫学中的关键问题之一。为介绍这个概念，我将阐述辅助T细胞是如何被激活的。 辅助T细胞激活的第一步是识别被MHC类分子展示在APC表面的同源抗原，但是仅对提呈抗原的识别是不够的，激活还需要第二个关键信号。第二个信号是非

43、特异性的（对所有抗原均为相同），它涉及到APC表面的一个蛋白质分子（B7），当其与辅助T细胞上的相应受体（CD28）结合时，就形成了第二个信号。一旦辅助T细胞由两个信号系统激活后，它就迅速增殖，形成一个能够识别相同抗原的由许多辅助T细胞组成的克隆。随后这些辅助T细胞随之成熟，形成能够产生细胞因子以引导免疫系统反应的功能细胞。人体中有数以千计的淋巴结，它们的大小不一，有的很小，有的大犹如蚕豆。入侵的病原体如细菌、病毒等，可以由淋巴液带到临近的淋巴结。另外，已经在组织中摄取了外源抗原的APC，亦常集中于淋巴结来执行提呈任务。同时，T细胞、B细胞则从一个淋巴结移到另一个淋巴结，寻找那些同源抗原。因此

44、，淋巴结实际上发挥了一种“免疫激活场所”的功能。在这里，T细胞、B细胞、APC以及某些抗原为了交流和激活的目的汇集在一起。在淋巴结这样一个小小的环境中，这些细胞和抗原分子相遇，通过增加它们相互作用的概率而有效激活获得性免疫系统。 六、免疫记忆 在B细胞和T细胞激活、增殖形成具有相同抗原特异性的克隆以及最终战胜入侵病原体之后，它们大多数都将凋亡，从而避免了衰老的B细胞和T细胞占据免疫系统。但另一方面，少量具有特定识别能力的B细胞和T细胞存留在体内，以防相同的病原体再次入侵机体，从而避免了获得性免疫系统的再次从头启动。而这些剩余残留者的B细胞和T细胞通常被称为记忆细胞，它们的数量较初始的B细胞和T

45、细胞多，并且更易于激活。免疫记忆形成的最为重要的作用是，获得性免疫系统能够在第二次类似病原体攻击时迅速产生反应，从而使机体不再出现感染的症状。 七、自身耐受 正如前面所说的，B细胞受体和T细胞受体所具有的多样性，使得它们能够识别任何入侵的病原体。但这将引发一个问题，这就是因为这些受体具有这样的多样性，它们其中的某些肯定会识别我们的自身分子，包括组成我们细胞的分子、循环在血液中的某些蛋白质如胰岛素之类，如果这样的情况真的发生，那我们的获得性免疫系统就将攻击我们自己的身体，并且我们将死于自身免疫病。幸运的是，机体形成了各种方法教会B细胞和T细胞懂得辨别我们的自身增殖与入侵病原体。有关淋巴细胞如何在

46、某些信号的调节下对自体分子表现一种耐受性的机理还有待于进一步深入了解。尽管这一机理尚有待研究，但可以认为，使B和T细胞在自身耐受过程中受到调节的过程肯定是由十分严格的系统操纵的，因为免疫系统攻击自身而导致的自身免疫病发生率相对总的群体而言毕竟是十分低的。 第三章 先天免疫系统在先天免疫系统中巨噬细胞能吞噬入侵者；先天免疫系统还包括补体蛋白，它们可以在细菌细胞壁上打孔；自然杀伤细胞能够破坏被细菌、寄生虫和病毒感染的细胞，甚至癌细胞。如果设想一下细菌感染不受控制时可能发生的事情，就不难理解先天性免疫系统对普通入侵者作出快速反应的重要性了。先天性免疫系统包括补体蛋白、专职吞噬细胞和自然杀伤细胞。 一

47、、补体系统补体系统由大约20种不同的蛋白质组成，这些蛋白质通过共同作用来消灭入侵者，并把信号传递给参与进攻的其他免疫系统成员。补体系统是一个非常古老的免疫系统，即便是进化了约7亿年的海胆都已经具有了补体系统，对人类而言，在胎儿发育的前3个月补体蛋白就开始合成了，因此，在孩子出生前机体就已经具备了这个重要系统。事实上，很少有婴儿生下来就有补体蛋白的缺陷，而补体蛋白缺陷的孩子在死于感染前就很难存活。 二、先天免疫细胞 1.专职吞噬细胞 专职吞噬细胞是先天性免疫系统的第二件武器，这些细胞被称为专职细胞是由于它们主要通过吞噬作用来获得生存，其中巨噬细胞和中性粒细胞是最重要的吞噬细胞。 （1）巨噬细胞巨

48、噬细胞是存在于组织中的一种防御细胞，也是先天免疫系统中最著名的角色。当细菌进入机体组织细胞时，巨噬细胞首先是由一个称为“吞噬体”袋（小泡）吞噬细菌，这个小泡随后被转入巨噬细胞内部，并与另一个称为溶酶体的小泡融合，后者含有很强的化学物质和酶，它们能够破坏细菌。这整个过程就称为吞噬作用。事实上，除了抵抗入侵者，巨噬细胞的功能还包括了收集组织内的垃圾，它几乎能吞噬所有的机体废物。机体内的巨噬细胞和所有的血细胞都是在骨髓中产生的。在那里，它们来自一种能够自我更新的称之为“干细胞”的潜能细胞，干细胞可以形成所有的血细胞。巨噬细胞最早存在于骨髓，当其第一次离开骨髓并进入血液时，它们被称为单核细胞。通常，单

49、核细胞在血液中的寿命平均是3天，在这段时间里，这些细胞可以运动至毛细血管壁的内皮细胞之间的裂缝。通过在这些卵圆形的细胞之间伸出“伪足”，单核细胞可以离开血液进入组织，并在其中成熟为巨噬细胞。一旦进入组织中，巨噬细胞就到处收集机体内的垃圾，等待机体在受伤感染病原体时履行其功能。 当巨噬细胞吞噬细菌后就释放出一些化学物质，这些化学物质可以增加流至伤口附近的血流量，导致组织发红；一些化学物质还引起血管壁细胞的收缩，使得毛细血管会向组织中渗出液体，从而导致局部的肿胀。另外，巨噬细胞释放的化学物质还会刺激伤口周围组织中的神经，递送痛觉信号至你的大脑，提醒你的局部有不正常的现象出现。 在对付细菌的战斗中，

50、巨噬细胞还能产生称为细胞因子的蛋白质进行免疫系统不同细胞之间的相互交流。一些细胞因子可以诱导正在伤口附近毛细血管中游动的其他巨噬细胞和免疫细胞，使它们移出血液循环参加对抗正在增多的细菌。因此，由于先天免疫系统驱除入侵者的抗击战斗，使得你的感染局部很快产生强烈的炎症反应。 可想而知，对机体而言这是一项伟大的策略。由于机体巨大的面积需要防卫，因此应配备足够的“哨兵（巨噬细胞）”以巡查可能的入侵者。当这些哨兵发现了敌人，它们就送回信号，召集更多的防御者聚集到伤口部位，这些巨噬细胞能够在援兵到来之前尽其所能阻止入侵者。因为先天免疫反应中的成分如巨噬细胞，都已能够程序化地识别许多最常见的入侵病原体，所以

51、机体的先天免疫反应是如此之快，以至于整场战斗在短短数天内就可以结束。巨噬细胞可能有三种准备阶段。在组织中，巨噬细胞通常是静息状态，而且增殖缓慢。在这个静息阶段，它们的主要功能是作为清道夫，以此保持我们组织中没有废渣。静息时，它们的表面只表达非常少的MHC类分子，因此它们不是很善于把抗原提呈给辅助T细胞，这相当有意义。然而，一些静息的巨噬细胞偶尔也会收到让它处于待命状态的信号，即防御屏障被突破以及有入侵者攻入该区域。当这种情况发生时，它们就被激活（免疫学家称为“致敏”），在这个状态，巨噬细胞的吞噬功能加强，MHC类分子的表达也上调。这样，被激活的巨噬细胞能发挥抗原提呈细胞的作用，当它们吞食入侵者

52、时，它们可以通过MHC类分子来把入侵者蛋白的片段展示给辅助T细胞看。尽管许多不同的信号都能致敏静息的巨噬细胞，但研究最清楚的是IFN-，它主要由辅助T细胞和自然杀伤细胞产生。 在致敏状态，巨噬细胞是很好的抗原提呈者和杀伤者。然而，它们还可以加入一个更高的准备状态“超活化”状态。例如，多糖分子就可以传递这种信号。LPS是革兰氏阴性菌如大肠杆菌的细胞壁外层的一种组分，可由这些细菌分泌，并结合到致敏的噬细胞表面的受体上；巨噬细胞也有甘露糖的受体，甘露糖是许多常见病原体细胞壁的糖类组成成分，也是一种能够激活补体系统的“危险信号”。当巨噬细胞表面的受体与LPS或甘露糖结合时，巨噬细胞就进入超活化状态，巨

53、噬细胞体积变大，吞噬效率也增高。实际上，巨噬细胞变得如此之大和有吞噬力是为了吞摄那些像单细胞寄生虫一样大的入侵者。当被超活化后，巨噬细胞就可以产生和分泌细胞因子TNF，这种细胞因子能杀死肿瘤细胞和病毒感染的细胞，也能辅助激活免疫系统细胞。 在超活化的巨噬细胞内，溶酶体数量增加，因此可以更有效地杀死吞入的病原体。另外，超活化的巨噬细胞内反应性氧分子如过氧化氢的产生也会增加。最终，超活化的巨噬细胞可以使其溶酶体的内容物作用于多细胞寄生虫，从而使它能消灭那些因太大而不能“吞食”的入侵者。 （2）中性粒细胞尽管在功能多样性方面巨噬细胞是无可比拟的，但最重要的专职吞噬细胞可能还是中性粒细胞。中性粒细胞约

54、占血液循环中白细胞的70，但在血管外的正常组织中性粒细胞却很少。在我们的骨髓中每天约产生1000亿个这种细胞，显然它们非常重要，否则我们就无需产生如此多的中性粒细胞了。中性粒细胞生存的时间非常短暂。实际上，它们从骨髓中产生出来以后平均在5天之内就会程序性走向死亡 。 与巨噬细胞相反，中性粒细胞不是APC，它们是专职杀伤细胞。当中性粒细胞离开血液时，它们就被激活了。在这种状态下，它们非常类似于超活化的巨噬细胞，具有惊人的吞噬能力，一旦它们的猎物被吞入，一组强有力的化学物质就等待这个不幸的“客人”了。脓液主要就是由死亡的中性粒细胞组成。（3）自然杀伤细胞自然杀伤细胞（Natural killer

55、cell，NK）最初被称为大颗粒淋巴细胞，这是因为它们与专职吞噬细胞类似，细胞内充满了包含化学物质和酶的颗粒。与其他血细胞一样，NK细胞也是从干细胞分化而来的，并与T细胞和B细胞统称为淋巴细胞。 NK细胞能杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞、细菌、寄生虫和真菌。有趣的是，NK细胞通过促使被感染细胞自杀来行使其杀伤功能。有时，NK细胞通过穿孔素蛋白把“自杀”酶如颗粒酶B运入靶细胞。另一种情况是，NK细胞表面的FasL（fas ligand, fas配体）和靶细胞表面的Fas（一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员）相互作用，从而起动靶细胞走向自杀的信号传递。 NK细胞怎样识别靶细胞仍是一个谜。它们

56、识别靶细胞的方法和杀伤性T细胞非常不同，NK细胞没有T细胞（抗原）受体（T cell receptor, TCR），它们必须识别由MHC蛋白提呈的除多肽之外的其他一些东西。最新的研究认为，NK细胞通过两种信号识别靶细胞：“杀伤”信号和“不杀伤”信号。 “不杀伤”信号是由潜在靶细胞表面表达的分子来传递。研究最透彻的这类“抑制分子”是MHC类分子。表达MHC类分子的细胞通常不会被NK细胞杀死。“杀伤”信号通常被认为是由NK细胞的表面蛋白和靶细胞表面的特异性糖类分子或蛋白分子之间的相互作用来传递的。这些不平常的表面分子可能类似于一种标志，表明细胞受到病毒感染或已成为肿瘤细胞，我们对这一部分还知之甚少

57、。两信号系统的最佳结合是通过“杀伤”和“不杀伤”信号之间的平衡来决定NK细胞是否摧毁靶细胞。 我们知道，通过检测MHC类分子提呈的多肽，CTL能够探测细胞内部是否出了问题。如果一些聪明的病毒关闭了其感染细胞的MHC分子表达，这种病毒感染细胞就不会被CTL细胞探测到。这种情况下，NK细胞是拥有另一种能杀死表面不表达MHC分子的病毒感染细胞的武器，它们可以杀死那些缺乏MHC分子的细胞。 NK细胞还有另外两个有趣的特征。第一，不同于T细胞需要学会如何不攻击自己，NK细胞天生就知道该如何做。NK细胞在看到入侵者时就知道它们是入侵者。值得注意的是，NK细胞更像是综合了杀伤性T细胞和辅助T细胞。类似于CT

58、L一样，NK细胞能破坏被感染的细胞。另外，也类似于Th细胞，NK细胞也能像发挥细胞因子工厂的作用，实际上，NK细胞就是IFN-的主要供应者之一。 就某种程度而言，NK细胞也类似于巨噬细胞。像巨噬细胞一样，NK细胞也含有包裹破坏性酶和化学物质的颗粒。另外，NK细胞也可能存在几个准备阶段。静息的NK细胞能产生一些IFN-并具有杀伤能力。但是，如果它们被激活，那么它们将会产生更多的IFN-，并拥有高效率的杀伤能力。这些杀伤细胞靠什么激活呢？目前已鉴定出一些能激活NK细胞的信号，而每一种信号都是在机体遭到攻击时才产生的。例如，当NK细胞的表面受体探测到细菌细胞壁的成分LPS时，它们就被激活。NK细胞也能被警戒蛋白如IFN-/激活，这些蛋白质是当细胞被特定病毒攻击时细胞释放的。第四章 先天免疫系统与获得性免疫系统的比较先天免疫系统的主要成分，如巨噬细胞，可以抗击少量我们日常可能遇到的入侵病原体。多数情况下，先天免疫系统足以有效而快速地应对这类入侵病原体，以至于获得性免疫未被激活。然而在某些情况下，也可能无法抵御入侵病原体，而必须由获得性免疫系统才能完成对入侵病原体的消灭。这就需要一段时间，因为虽然获得性免疫系统的B细胞和T细胞能够消灭几乎所有病原体的大量攻击，但这些细胞需要激活的时间。与此