药监系统官方培训课件 基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查

1、Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Case analysis ofmicrobiology laboratory investigations微生物实验室调查案例解析 Communicate and practice 交流与实践目录ContensCase analysisRisk Based Approach of Microbiology Laboratory Investigations

2、(OOS/OOT Results)案例解析-基于风险评价的微生物实验室超标结果的调查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Avoid False Negative避免假阴性Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查General situation一.

3、 课题概况简车间抗生素类无菌产品生产基地，车间有多条不同类型的无菌生产线。车间于2014年12月通过GMP认证，并开 始投入批量生产。Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查一 概 况General situation1. Production workshop introduced染产一 概 况general situationRisk Based Approach of Investigatin

4、g OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查2. Introduced of bacteria inspection positive reactionQC微生物实验室在对某批次产品样品检验中发现样品无菌检验结果呈阳性，具体染菌微生物类别需鉴别后确定。此无菌生产设施刚完成再确认，没有发现异常。此批次生产后，此生产线刚刚完成例行的无菌模拟灌装试 验，结果合格，无阳性污染。此生产线两年前有一次无菌模拟灌装试验失败事件，三个 样品染菌。微生物鉴别为葡萄球菌和微球菌，经OOS 调

5、查和CAPA措施已解决，经过两年生产实践没有发生类似问题。Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查1.调查思路与原则Research ideas and principlesRisk Based Approach

6、 基于风险评估用风险评价体系评估调查范围Based on the quality management system 基于质量管理体系 因为OOS调查可能牵连整个无菌保证体系Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调

7、查1.调查思路与原则Research ideas and principles1.1.Risk Based Approach 基于风险评估用风险评价体系评估调查范围直接影响系统评估是建立在风险评价体系之上的评价体系，最主要是 评估确定谁影响了产品的无菌性。直接接触药品的系统和设施以及检验方法及SOP操作文件是OOS调查 的重点。以无菌保证为核心，在充分评估工艺各步骤微生物污染风险的基础上， 利用现有的科学技术，对风险控制手段的有效性进行确认。No impact equipment or system无影响设备系统In-direct impact equipment or system间接影响设

8、备系统直接影响设备 系统No contact with product presents no risk to product or process不与产品接触对产品或工艺没有影响System that contains no critical elements, but that may support a direct impact system系统不包含任何的关键因素，但是它支持直接 影响系统System in direct contact with product or contains one ordirect impact systemmore critical process e

9、lements 系统与产品直接接触或者包含一个 或者多个关键因素Critical element component feature or functions that serve as a product quality risk control mechanism and whose failure may pose an unacceptable risk to product quality e.g. Microbiology control in an autoclave.作为产品质量控制机制的关键组成 元素的性能或功能，如果这里出了 问题，将出现不可接受的危险，例 如，反应釜中微生

10、物的控制Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查1.调查思路与原则Research ideas and principles险评估1.1.Risk Based Approach 基于风对于微生物实验室风险评估方法

11、是建立在谁 影响了无菌检验的完整性方面进行评价，比如 隔离器、培养基、在线监控等等方面风险 - 微生物污染洁净室常见的微生物污染和来源. Staphylococcus葡萄球菌属，人(皮肤，黏膜). Streptococcus链球菌属，人. Pseudomonas假单胞菌属，水/包装材料. Corynebacterium棒状杆菌属，人(皮肤，黏膜). Bacillus芽孢杆菌属，土壤/水. Coliforms大肠杆菌属，人. Micrococcus微球菌属，人Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology

12、 for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查1.1.Risk Based Approach 基于风险评估无菌产品的风险对生产工艺的深刻理解识别、评估各工艺步骤对无菌性等质量因素及其影响程度在工艺过程中采取有效控制手段对这些手段的有效性进行验证-OOS偏差调查是基于对验证过的状态偏离程度的调查基于对相关法规要求的认知对无菌生产工艺验证的参与程度以无菌保证

13、为核心，在充分评估工艺各步骤微生物污染风险的基础上，利用现有的科学技术，对风险控制手段的有效性进行确认。Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查1.1.Risk Based Approach 基于风险评估无菌产品

14、风险识别必备的技能无菌产品生产工艺 无菌保障的复杂性容器，WFI，配液器具，环境，操作铝桶胶圈，过滤器，灌装部件，清洁工 具，灭菌釜，清洁 及灭菌过程铝桶，WFI，洗瓶 机，干热灭菌设 备气体， 容器管 道过滤器及安装操作，过滤前溶 液含菌量环境，人 员操作， 转移无菌处理后的设备、 罐体机密闭性铝桶压盖前储存时间，转移， 密封胶圈密闭性，压盖后的密 闭性Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查Risk Based Approach of Inv

15、estigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查1.1.Risk Based Approach 基于风险评估原料，辅料，配料器具，环境，人员操作水原料药辅料气体容器/密封件设施容器、设备的清洗灭菌配料、配液、过滤、灌装 全过程人员环境及培养基灌装无菌模拟试验无菌包装生产过程原材料产品Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Pr

16、oduction基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查无菌工艺无菌性的保证因素与影响1.1.Risk Based Approach 基于风险评估16基于风险的微生物OOS处理流程染菌-OOS发生QA受理OOS调查报告书发生实验室失误？CAPA-OOS结束放行评估启动生产现场偏差调查调查结果判定回顾前期调查拒绝放行CAPA-OOS结束否No实验室回顾No/原因不明结果判定风险评估工艺/过程中的失误Ris

17、k Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查1.1.Risk Based Approach 基于风险评估Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of Out-of-Specificat

18、ion (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查1.调查思路与原则Research ideas and principles1.2.Based on the quality management system 基于质量管理体系因为产品染菌是个不确定事件，OOS调查可能牵连整个无菌保证体系，General Procedure 程序文件管理标准Number / version:编号/版本号;07-01-01-005-00Document name:文档名称 Appendix C药品质量风险管理规程Pharmaceutical

19、Co., Ltd.General Procedure 程序文件管理标准Management standardNumber / version:版号：01-06-05-001-00Document name:文档名称Microbiological Laboratory for_OOS_and_OOTFrom here the Entering Firm name or logo在这里输入 公司名称或者公司标志Document name:文档名称：Handling Procedureof Deviations偏差处理程序Number / version:编号/版本号01-02-01-006-00I

20、nvestigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查2.启动微生物实验室OOS结果调查程序Start the Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory2.1 Out of specification

21、(OOS) result超标准（OOS）结果It is a test result which does not comply with the requirement, described in the specification, for the product.不符合规范要求的产品检测结果。注射用水微生物限度的质量标准为10CFU/100ml，日常监控结果均 小于5CFU/100ml，低于警戒限，平均值为0.1 CFU/100ml，远低于标准限度，并且趋势较平稳-24206810121416181101121微生物限度（CFU/100ml）注射用水-微生物2017年注射用水系统微生物监测

22、数据纠偏限警戒限OOS示例19Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查2.启动微生物实验室OOS结果调查程序Start the Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory2.2Invest

23、igations procedure 调查程序按公司质量管理体系要求启动OOS调查Pharmaceutical Co., Ltd.General Procedure 程序文件管理标准Management standardNumber / version:版号：01-06-05-001-00Document name:文档名称Microbiological Laboratory for_OOS_and_OOTFrom here the Entering Firm name or logo在这里输入公司名称 或者公司标志Document name:文档名称：HandlingProcedure of

24、 Deviations偏差 处理程序Number / version:编号/版本号：01-02-01-006-00依据OOS程序启动偏差调查成立调查小组成立调查小组，确定职 责，通过风险评估确定 调查范围Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查2.启动微生物

25、实验室OOS结果调查程序Start the Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory2.2Investigations procedure 调查程序测量过程偏差（例如：实验室误差） 生产过程偏差（例如：产品超标）对潜在实验室误差的进行评估检查可作为潜在根本原因的生产过程和生产事件。Pharmaceutical Co., Ltd.General Procedure 程序文件管理标准Management standardNumber / version:版号：01-06-05-001-00Document name:文档名称M

26、icrobiological Laboratory for_OOS_and_OOT按公司质量管理体系要求启动OOS调查 I. 发现OOS(偏差)报告QAII. 调查III. 分析和 确定原因IV. 实施CAPAV. 定期回顾 及趋势分析质量影响评估 及补救措施QC、QA及生产部门公司质量部门23Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of OOS Result for

27、Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查2.启动微生物实验室OOS结果调查程序Start the Investigations of OOS Result for Microbiology LaboratoryOOS计划Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于

28、风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查2.启动微生物实验室OOS结果调查程序Start the Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory2.2Investigations procedure 调查程序阶段I:初始实验室调查1.1.1分离并鉴别无菌检查中发现的污染菌，此菌是否实验室或 生产车间的常见污染菌，从而推断其来源。Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评

29、价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查阶段I:初始实验室调查1.1 实验室调查1.1.1分离并鉴别无菌检查中发现的污染菌，此菌是否实验室或生产车间的常见污染菌，从而推断其来源。Risk Based Approach 1.1 实验室调查1.1.1分离并鉴别无菌检查中发现的污 染菌，此菌是否实验室或生产车间的常 见污染菌，从而推断其来源。-污染菌经过培养后观察其是否具有典型的菌落形态。-然后挑取单一的纯菌落，进行革兰染色、镜检，观察其染色特性及菌形。-最后再做

30、生化实验以进一步鉴定该菌种结果：鉴定结果为芽孢杆菌Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查阶段I:初始实验室调查1.1 实验室调查1.1.1分离并鉴别无菌检查中发现的污 染菌，此菌是否实验室或生产车间的常 见污染菌，从而推断其来源。-我们在无菌产品生产设施建设和 验证以及后期生产中通过QA取样，初 步建立了人员、生产检验环境、生产检 验设施以及直接接触药物的设备表面菌 种库。经过染色特性及菌形对比发

31、现在微生物 实验室和生产现场以及直接接触药物的 设备表面菌种数据库里有相似菌。结论：不能排除微生物实验 室染菌可能性。Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查阶段I:初始实验室调查1.1 实验室调查1.1.2采用鱼刺图法，从人、机、料、法、环 五个方面对产品

32、染菌的原因进行了微生 物实验室调查筛选分析，得到了以下末 端原因：原因分析阶段I:初始实验室调查1.1 实验室调查1.1.2基于风险评价确定环 境因素调查的范围因果之一：空气净化系统的验证状态回顾调查（温湿度，压差，空气流向，风速，高效过滤器泄漏测试）环境性能测试回顾调查（静态动态）悬浮粒子和恢复速率测试微生物测试：空气浮游菌，沉降菌，表面微生物日常监控数据回顾调查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结

33、果调查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查2.2Investigations procedure 调查程序原因分析Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of OOS Result for Microbiology L

34、aboratory二. 微生物实验室OOS结果调查2.2Investigations procedure 调查程序阶段I:初始实验室调查1.1 实验室调查1.1.2因果之一：微生物实验结果调查因果因素编号：调 查 项 目环境1.温湿度、压差是否符合规定？是（ ）否（ ）2.消毒剂是否符合规定？是（ ）否（ ）3. 采样时沉降菌和沉埃粒子数是否在合格范围内？是（ ）否（ ）4. 检验当时沉降菌数是否在合格范围内？是（ ）否（ ）5. 检验当时手部表面微生物数是否在合格范围内？是（ ）否（ ）材料和 器具1. 培养基灵敏度是否经过验证并符合规定？是（ ）否（ ）2. 培养基无菌性是否经过验证并符合

35、规定？是（ ）否（ ）3. 培养基是否正确并在有效期内？是（ ）否（ ）4. 培养基和器具灭菌条件是否符合规定，是否灭菌完全？是（ ）否（ ）5.集菌器是否无破损？是（ ）否（ ）6. 灭菌器是否经过验证，工作状态是否正常？是（ ）否（ ）7. 干热烘箱是否经过校验，工作状态是否正常？是（ ）否（ ）阴阳性 对照1. 阴性对照是否成立？是（ ）否（ ）2. 阳性对照是否成立？是（ ）否（ ）3. 菌种状况是否正常？是（ ）否（ ）检验操 作1. 是否严格按规程进行无菌操作，中间是否有异常？是（ ）否（ ）2. 操作过程中仪器是否运行正常？是（ ）否（ ）3. 过滤结束后，膜是否有破裂现象？是（

36、 ）否（ ）人员1. 检验人员是否经过培训认证合格后上岗？是（ ）否（ ）2. 检验人员是否按SOP操作？是（ ）否（ ）调查结论：调查人/日期：QC经理/日期：环 境1.温湿度、压差是否符合规定？2.消毒剂是否符合规定？3. 采样时沉降菌和沉埃粒子数是 否在合格范围内？4. 检验当时沉降菌数是否在合格 范围内？5. 检验当时手部表面微生物数是 否在合格范围内？原因分析Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查Risk Based Approach of Investigating OOS T

37、est Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查2.2Investigations procedure 调查程序阶段I:初始实验室调查1.1 实验室调查1.1.2因果之一：环境调查因素原因分析具体环境调查结果详见附件1结论：环境调查无异常或偏差事 件，将结果汇总到调查表中微生物实验结果调查因果因素编号：调 查 项 目环境1.温湿度、压差是否符合规定？是（）否（ ）2.消毒剂是否符合规定？是（）否（ ）3. 采样时沉降菌和沉埃粒子数是否在合格范围内？是（）否（ ）4. 检验当时沉降菌数是否在

38、合格范围内？是（）否（ ）5. 检验当时手部表面微生物数是否在合格范围内？是（）否（ ）Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查取样无菌环境调查无菌操作取样检查取样和样品的处理是否 正确否确认；回顾最近一次的悬浮

39、粒子数 的检测结果；回顾最近一次的沉降菌的检 测结果；检查人员的更衣程序是否正 确；检查清洁设备和消毒剂的质 量；红色A级隔离器是高风险区域Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查阳性对照室无菌环境调查阳性对照室

40、无菌操作检查样品的处理是否正确否确认；回顾最近一次的悬浮粒子数的检 测结果；回顾最近一次的沉降菌的检测结 果；检查人员的更衣程序是否正确；检查清洁设备和消毒剂的质量；红色A级隔离器是高风险区域Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生

41、产微生物超标结果调查无菌检验室环境调查无菌检验室无菌操作检查样品的处理是否正确否确认；回顾最近一次的悬浮粒子数的检测结果；回顾最近一次的沉降菌的检测结果；检查人员的更衣程序是否正确；检查清洁设备和消毒剂的质量；红色A级隔离器是高风险区域注意隔离器的种类不同决定其不同的背景级 别。绝对隔离器-D级相对隔离器-B级环 境1.温湿度、压差是否符合规定？2.消毒剂是否符合规定？3. 采样时沉降菌和沉埃粒子数是否 在合格范围内？4. 检验当时沉降菌数是否在合格范 围内？5. 检验当时手部表面微生物数是否 在合格范围内？环境监控偏差调查的基本原则超警戒限度和超纠偏限度后所采取的偏差处理流程，应在受控的文件

42、中做出规定任何超纠偏限度的偏差，应进行彻底和详细的调查环境监控数据，应作为无菌产品批次放行的评估依 据，进入到批记录中进行确认。案例如下Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查染菌OOS偏差调查案例 微生物无菌检

43、验洁净室的一更的沉降菌超纠偏限(50cfu/4h)，当天二更和隔 离层流台中的沉降菌无偏差，所有浮游菌和表面样也无偏差出现 实验室调查 微生物鉴定结果：芽孢杆菌属 测试方法：符合SOP 检测人员培训：合格 培养基和设备：无异常 阴性对照：无生长Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile A

44、PIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查染菌OOS偏差调查案例扩展调查 (设备工程部) 空调系统运行和维护记录：无异常 (设备工程部) 高效过滤器完整性：合格 当天所有微生物限度检测的样品结果：发现葡萄球菌属 附加环境测试：无检出 洁净区域消毒记录：符合SOP 历史数据回顾：无不利趋势 / 以前3个月无相关偏差 洁净区进出记录：在沉降菌采样时有其他2名分析员进入Risk Ba

45、sed Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查染菌OOS偏差调查案例扩展调查可能原因 分析员的穿衣流程有问题，在二更脱外套，再换洁净服 对采样可能有不必要的干扰 偏差评估 对样品检测无影响 纠偏/预防措施 修改SOP，一更脱外套，并

46、作相应清洁，戴头套等再进入 二更 相关分析员重新培训进出洁净区域穿衣流程Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for

47、 Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查2.2Investigations procedure 调查程序阶段I:初始实验室调查1.1.2因果之二：材料和器具微生物实验结果调查编号：调 查 项 目环境1.温湿度、压差是否符合规定？是（ ）否（ ）2.消毒剂是否符合规定？是（ ）否（ ）3. 采样时沉降菌和沉埃粒子数是否在合格范围内？是（ ）否（ ）4. 检验当时沉降菌数是否在合格范围内？是（ ）否（ ）5. 检验当时手部表面微生物数是否在合格范围内？是（ ）否（ ）材 料 和 器 具1. 培养基灵敏度是否经过验证并符合规定？材料和 器具1. 培

48、养基灵敏度是否经过验证并符合规定？是（ ）否（ ）2. 培养基无菌性是否经过验证并符合规定？是（ ）否（ ）3. 培养基是否正确并在有效期内？是（ ）否（ ）2. 培养基无菌性是否经过验证并符合规 定？4. 培养基和器具灭菌条件是否符合规定，是否灭菌完全？是（ ）否（ ）5.集菌器是否无破损？是（ ）否（ ）3. 培养基是否正确并在有效期内？6. 灭菌器是否经过验证，工作状态是否正常？是（ ）否（ ）7. 干热烘箱是否经过校验，工作状态是否正常？是（ ）否（ ）4. 培养基和器具灭菌条件是否符合规定 是否灭菌完全？阴阳性 对照1. 阴性对照是否成立？是（ ）否（ ）2. 阳性对照是否成立？是（

49、 ）否（ ）5.集菌器是否无破损？3. 菌种状况是否正常？是（ ）否（ ）检验操 作1. 是否严格按规程进行无菌操作，中间是否有异常？是（ ）否（ ）6. 灭菌器是否经过验证，工作状态是否 正常？2. 操作过程中仪器是否运行正常？是（ ）否（ ）3. 过滤结束后，膜是否有破裂现象？是（ ）否（ ）7. 干热烘箱是否经过校验，工作状态是 否正常？人员1. 检验人员是否经过培训认证合格后上岗？是（ ）否（ ）2. 检验人员是否按SOP操作？是（ ）否（ ）调查结论：调查人/日期：QC经理/日期：原因分析Investigations of OOS Result for Microbiology La

50、boratory二. 微生物实验室OOS结果调查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查2.2Investigations procedure 调查程序阶段I:初始实验室调查1.1.2因果之二：原因分析具体材料和器具调查结果详见附件2结论：环境调查无异常或偏差 事件，将结果汇总到调查表中材料和 器具1. 培养基灵敏度是否经过验证并符合规定？是（）否（ ）2. 培养基无菌性是否经过验证并符合规定？是（

51、）否（ ）3. 培养基是否正确并在有效期内？是（）否（ ）4. 培养基和器具灭菌条件是否符合规定，是否灭菌完全？是（）否（ ）5.集菌器是否无破损？是（）否（ ）6. 灭菌器是否经过验证，工作状态是否正常？是（）否（ ）7. 干热烘箱是否经过校验，工作状态是否正常？是（）否（ ）Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of OOS Result for Microbio

52、logy Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查2.2Investigations procedure 调查程序阶段I:初始实验室调查1.1.2因果之三：阴阳性对照调查微生物实验结果调查编号：调 查 项 目环境1.温湿度、压差是否符合规定？是（ ）否（ ）2.消毒剂是否符合规定？是（ ）否（ ）3. 采样时沉降菌和沉埃粒子数是否在合格范围内？是（ ）否（ ）4. 检验当时沉降菌数是否在合格范围内？是（ ）否（ ）5. 检验当时手部表面微生物数是否在合格范围内？是（ ）否（ ）材料和 器具1. 培养基灵敏度是否经过验证并符合规定？是（ ）否（ ）2. 培养基无菌性是否经过验证并符合

53、规定？是（ ）否（ ）3. 培养基是否正确并在有效期内？是（ ）否（ ）4. 培养基和器具灭菌条件是否符合规定，是否灭菌完全？是（ ）否（ ）5.集菌器是否无破损？是（ ）否（ ）6. 灭菌器是否经过验证，工作状态是否正常？是（ ）否（ ）7. 干热烘箱是否经过校验，工作状态是否正常？是（ ）否（ ）阴阳性 对照1. 阴性对照是否成立？是（ ）否（ ）2. 阳性对照是否成立？是（ ）否（ ）3. 菌种状况是否正常？是（ ）否（ ）检验操 作1. 是否严格按规程进行无菌操作，中间是否有异常？是（ ）否（ ）2. 操作过程中仪器是否运行正常？是（ ）否（ ）3. 过滤结束后，膜是否有破裂现象？是（

54、 ）否（ ）人员1. 检验人员是否经过培训认证合格后上岗？是（ ）否（ ）2. 检验人员是否按SOP操作？是（ ）否（ ）调查结论：调查人/日期：QC经理/日期：阴 阳 性 对 照1. 阴性对照是否成立？2. 阳性对照是否成立？3. 菌种状况是否正常？原因分析Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of OOS Result for Microbiology Labor

55、atory二. 微生物实验室OOS结果调查2.2Investigations procedure 调查程序阶段I:初始实验室调查1.1.2因果之三：阴阳性对照调查原因分析具体阴阳性对照调查结果详见附件3结论：环境调查无异常或偏差事件，将 结果汇总到调查表中阴阳性 对照1. 阴性对照是否成立？是（）否（ ）2. 阳性对照是否成立？是（ ）否（ ）3. 菌种状况是否正常？是（ ）否（ ）Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产

56、品生产微生物超标结果调查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查2.2Investigations procedure 调查程序阶段I:初始实验室调查1.1.2因果之四：检验操作调查微生物实验结果调查编号：调 查 项 目环境1.温湿度、压差是否符合规定？是（ ）否（ ）2.消毒剂是否符合规定？是（ ）否（ ）3. 采样时沉降菌和沉埃粒子数是否在合格范围内？是（ ）否（ ）4. 检验当时沉降菌数是否在合格范围内？是（ ）否（ ）5. 检验当时手部表面微生物数是否在合格范围内？是（ ）否（ ）材

57、料和 器具1. 培养基灵敏度是否经过验证并符合规定？是（ ）否（ ）2. 培养基无菌性是否经过验证并符合规定？是（ ）否（ ）3. 培养基是否正确并在有效期内？是（ ）否（ ）4. 培养基和器具灭菌条件是否符合规定，是否灭菌完全？是（ ）否（ ）5.集菌器是否无破损？是（ ）否（ ）6. 灭菌器是否经过验证，工作状态是否正常？是（ ）否（ ）7. 干热烘箱是否经过校验，工作状态是否正常？是（ ）否（ ）阴阳性 对照1. 阴性对照是否成立？是（ ）否（ ）2. 阳性对照是否成立？是（ ）否（ ）3. 菌种状况是否正常？是（ ）否（ ）检验操 作1. 是否严格按规程进行无菌操作，中间是否有异常？是

58、（ ）否（ ）2. 操作过程中仪器是否运行正常？是（ ）否（ ）3. 过滤结束后，膜是否有破裂现象？是（ ）否（ ）人员1. 检验人员是否经过培训认证合格后上岗？是（ ）否（ ）2. 检验人员是否按SOP操作？是（ ）否（ ）调查结论：调查人/日期：QC经理/日期：检 验 操 作1. 是否严格按规程进行无菌操作 中间是否有异常？2. 操作过程中仪器是否运行正常3. 过滤结束后，膜是否有破裂现 象？原因分析Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Productio

59、n基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查2.2Investigations procedure 调查程序阶段I:初始实验室调查1.1.2因果之四：检验操作调查原因分析具体阴阳性对照调查结果详见附件4结论：环境调查无异常或偏差事件，将 结果汇总到调查表中检验操 作1. 是否严格按规程进行无菌操作，中间是否有异常？是（ ）否（）2. 操作过程中仪器是否运行正常？是（ ）否（ ）3. 过滤结束后，膜是否有破裂现象？是（ ）否（）Risk Based A

60、pproach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于风险评价的无菌产品生产微生物超标结果调查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物实验室OOS结果调查2.2Investigations procedure 调查程序阶段I:初始实验室调查1.1.2因果之五：人员调查微生物实验结果调查编号：调 查 项 目环境1.温湿度、压差是否符合规定？是（ ）否（ ）2.消毒剂是否符合规定？是（ ）否（ ）