帕金森病的诊断和治疗教学课件

1、帕金森病的临床诊断标准1诊断标准（UK脑库）步骤1-诊断帕金森综合症反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森症状反复的脑损伤史确切的脑炎病史动眼危象在症状出现时，正在接受神经安定剂治疗1个以上的亲属患病病情持续性缓解发病三年后，仍是严格的单侧受累核上性凝视麻痹小脑征早期即有严重的自主神经受累早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍锥体束征阳性（Babinski征+）CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）MPTP接触史一种阿片类镇痛剂的衍生物步骤2-排除标准步骤3-支持性诊断标准运动减少： 随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低

2、。至少符合下述一项：肌肉强直静止性震颤4-6Hz姿势不稳（非原发性视觉，前庭功能，脑功能及本体感受功能障碍造成）确诊帕金森病需要至少符合3个以上(含3个)单侧起病静止性震颤逐渐进展发病后多为持续性的不对称性受累对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%）严重的左旋多巴导致的异动症左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）临床病程10年以上（含10年）Hughes AJ, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(3):181-4.符合步骤1帕金森综合征诊断标准的患者，若不具备步骤2中的任何一项，同时满足步骤3中三项及以上者即可临床确诊为帕金森病。

3、2帕金森病的非运动症状3Adapted from Chaudhuri KR, et al.Lancet Neurol 2019;5:235-45.神经精神症状抑郁、淡漠、焦虑兴趣缺失注意力缺失幻觉、妄想、错觉痴呆强迫行为（可由药物引起）和重复性行为意识模糊震颤性谵妄（可由药物引起）惊恐发作睡眠障碍不宁腿综合征和周期性肢体运动快速动眼（REM）睡眠行为障碍和 REM无张力状态非REM睡眠相关运动障碍日间过度嗜睡生动梦境失眠睡眠呼吸障碍感觉症状疼痛感觉异常嗅觉障碍自主神经症状膀胱功能障碍尿急夜尿增多尿频出汗直立性低血压因直立性低血压而摔倒性功能障碍性欲亢进（有可能由药物引起）勃起功能障碍眼干胃肠道

4、症状（与自主神经症状相重叠）流涎 味觉缺失吞咽困难和窒息返流、呕吐恶心便秘排便不尽大便失禁其它症状疲劳等4帕金森病量表和评分 Hoehn-Yahr分期I期 1.症状和体征仅位于单侧2.症状轻微3.症状使患者行动不便但并未致残4.通常表现为一个肢体震颤5.患者的亲友可发觉患者的姿势，运动和面部表情发生变化II期 1.症状为双侧性2.极低程度的残疾3.姿势和步态受影响III期 1.肢体动作显著迟缓2.步行或站立时的平衡受到轻度损害3.中度、广泛性的功能障碍IV期1.严重症状2.仍可步行有限的距离3.肌强直和运动迟缓4.无法独立生活 5.震颤症状可能轻于较早期阶段V期1. 恶病质期2. 完全病残期

5、3. 不能站立或行走4. 需要持续护理Goetz CG,et al. Mov Disord. 2019;19;1020-8.5帕金森病的量表和评分 帕金森病统一评分量表（UPDRS） 精神、行为和情绪共4个问题，主要针对非运动症状分别关于智力的、思维障碍的、抑郁的和动力日常生活活动（确定“开或关”期）共13个问题，几乎都是关于运动症状的有两个关于流涎（自主神经功能）和感觉方面的问题 运动检查共14个问题，主要针对运动症状治疗的并发症异动症：4个问题临床波动：4个问题其它并发症：3个问题，关于厌食、恶心、呕吐和睡眠的问题总分共为199分，199分表示完全残疾，0分表示无残疾Movement Di

6、sorder Society Task Force on Rating Scales for Parkinsons Disease.Mov Disord 2019;18:738-50.帕金森病的鉴别诊断原发性帕金森综合症帕金森病：大约占75%继发性帕金森综合症 - 药物引发：可达20% 多巴胺阻滞剂：强效神经安定剂、 甲氧氯普胺脑积水代谢（肝）性脑病、甲状旁腺疾病脑部结构性病变：肿瘤、梗死或出血毒素（一氧化碳、MPTP）感染6帕金森叠加综合征路易体痴呆多系统萎缩（橄榄体桥小脑萎缩、Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性）进行性核上性麻痹皮质基底节变性Hughes AJ, et al. Ne

7、urol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-4.Hughes AJ, et al. Brain 2019;125:861-70. Schapira A, et al.Parkinsonian Disorders in Clinical Practice7特发性震颤 (ET) 40岁以上中、老年人多见起病隐匿，缓慢进展 常有家族史（60）动作性和姿势性震颤，频率612次/秒，振幅开始很小，随着年龄增加而加大累及上肢（95%）、头面部（39%）、下肢（20%）、言语（12%），常从一侧手部开始，慢慢发展至对侧受体阻滞剂有效，多巴制剂无效 无强直和动作迟缓饮酒后常能缓

8、解脑血管性：有脑卒中病史，查体可见锥体束征、假性球麻痹等，脑CT、MRI有助诊断脑炎后：病前有脑炎历史，常见动眼危象（发作性双眼向上的不自主眼肌痉挛），皮脂溢出，流涎增多药源性：服用西比灵，利血平，吩噻嗪类等抗精神病药等病史，停药后症状消失 中毒性：主要依据中毒史诊断，如病前有一氧化碳中毒等明确的病因继发性帕金森综合征8临床症状体征: 锥体外系 锥体系 小脑 自主神经主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统左旋多巴治疗不敏感根据临床和病理分为: 纹状体黑质变性(SND) Shy-Drager综合征(SDS) 橄榄桥小脑萎缩(OPCA) 多系统萎缩(MSA)9进行性核上性麻痹（PSP)主要特征为：

9、姿势不稳易摔跤，向后跌倒为主要表现构音障碍惊恐表情眼球运动受限，主要是垂直运动对左旋多巴治疗反应差1011国内帕金森病诊断延误发生率高在北京进行的一项调查显示：患者出现帕金森病症状后就诊的时间平均延迟6.73个月近半数PD患者需要超过一年的时间才能获得确诊 在确诊的PD患者中，仅3.75%的患者在刚开始症状时即意识到他们可能患了PD在延误诊断的患者中，有63.7%的患者开始时不相信他们可能已患病，或者仅仅认为肌强直或运动迟缓等症状只是与年龄增长有关有40%的患者需要就诊三次才能被诊断为PD患者和医生均对PD缺乏足够的认识是帕金森病在中国出现诊断延误的主要原因韩艳等.中华保健医学杂志.2019;

10、1;18-20正确领会和运用“UK脑库PD诊断标准”是解决问题的关键！有震颤的PD -想误诊都难！有震颤，但并非PD -经常误诊为PD无震颤，是PD -经常漏诊PD诊断正确率低的主要原因-震颤的重要性被高估12帕金森病的治疗13帕金森病的病程Hawkes et al., Parkinsonism and Related Disorders 16 (2019) 7984帕金森病时间轴临床发病20年前驱症状20年疾病期症状嗅觉减退便秘膀胱功能障碍睡眠障碍肥胖抑郁平衡障碍病理肠壁神经层嗅球脑神经蓝斑尾状核巨细胞网状核黑质杏仁核马特奈基底核脚桥核颞叶TECCA-2神经层丘脑核前额皮层第三感觉联合区第二

11、；然后第一运动感觉区交感神经系统Braak 分级单侧震颤肌强直运动不能双侧发病跌到依赖他人认知功能衰退坐轮椅或卧床痴呆Hoehn & Yahr 分期早期帕金森病的治疗目标2019年欧盟神经病协会(EFNS)指南对早期帕金森病患者选择起始治疗药物时，首要考虑的两个因素是：对帕金森病症状的控制作用延迟运动并发症的作用Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2019; 217-236.15晚期帕金森病治疗目标晚期帕金森病的临床表现极其复杂，对患者的治疗：继续改善运动症状治疗运动并发症和

12、非运动症状 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-35516日本神経学会. 病治療. 2019；1-197.诊断影响日常生活不影响日常生活DA受体激动剂起始左旋多巴起始康复，教育，定期检查小于70岁且无认知功能障碍患者7075岁或有认知功能障碍患者无明显改善无明显改善增加DA受体激动剂剂量联合左旋多巴增加左旋多巴剂量联合DA受体激动剂症状改善继续观察联合DA受体激动剂，同时 减少左旋多巴剂量2019年日本PD治疗指南推荐：日本神经学会：新发帕金森治疗策略17如果患者年龄70-75岁，没有认知功能障碍，可以考虑多巴胺受体激动剂起始治疗

13、诊断是评估患者特征及运动障碍程度中/重度运动障碍，同时70-75岁或有认知功能障碍患者中度运动障碍，无认知功能障碍患者轻度运动障碍，无认知功能障碍患者决定开始治疗神经科医生评估多巴胺受体激动剂或MAO-B抑制剂起始多巴胺受体激动剂起始左旋多巴起始*新发PD患者如何选药？Schapira AH. Arch Neurol .2019; 64(8): 1083-8.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355.中国帕金森病治疗指南推荐：目前大多推崇非麦角类多巴胺受体激动剂为首选药物，尤其用于年轻患者病程初期18已使用左旋多巴PD患者的临床

14、用药路径图Antonini A.Neurol Sci.2019;29;(Suppl 5)S371-4左旋多巴治疗患者左旋多巴的用药剂量尽量不超过300-400mg/天运动症状控制不佳剂末现象异动症在左旋多巴低剂量时，可考虑添加DA受体激动剂增加的左旋多巴的给药频率，并使用液体制剂考虑添加COMT抑制剂减少左旋多巴剂量1920帕金森病治疗的常用药物多巴胺能类药物左旋多巴左旋多巴 卡比多巴左旋多巴 苄丝肼COMT抑制剂 （恩他卡朋、托卡朋）多巴胺受体激动剂非麦角类普拉克索罗匹尼罗罗替戈汀吡贝地尔麦角类选择性MAO-B抑制剂司来吉兰雷沙吉兰非多巴胺能类药物抗胆碱能药物 苯海索苯托品NMDA 拮抗剂金

15、刚烷胺21帕金森病药物治疗的作用机制Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd:Youdim MB, et al.Nat Rev Neurosci 2019;7:295-309.DDC：多巴脱羧酶；TH：酪氨酸羟化酶；L-DOPA：左旋多巴：MAO-A；单胺氧化酶A；MAO-B：单胺氧化酶B；COMT：儿茶酚-氧位-甲基转移酶；D：多巴胺受体；3-OMD：3-氧位-甲基多巴 多巴胺转运蛋白纹状体内的突触后末梢突触囊泡多巴胺L-DOPA酪氨酸MAO-ATHDDC黑质的突触前末梢DDDDD血-脑屏障L-DOPA酪氨酸3-OMD多巴胺恩他卡

16、朋苄丝肼甲基多巴肼DDCCOMT摩氯苯胺司来吉兰雷沙吉兰拉扎贝胺沙芬酰胺MAO-AMAO-BMAO-AMAO-BCOMTCOMT神经胶质细胞星形胶质细胞22左旋多巴高效控制PD运动症状首个多巴胺能药物自上世纪60年代开始使用高度有效的药物 相对快速地缓解运动迟缓、肌强直和相关疼痛减轻震颤左旋多巴可提高PD患者的生活质量和延长平均寿命Tolosa E, et al.Neurology 2019;50(Suppl 6):S2-10.Stacy M. Pharmacotherapy 2000;20(Suppl):8S-16S.Rajput AH.Parkinsonism Relat Disord 2

17、019;8:95-100.Karlsen KH, et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:584-9.3.23左旋多巴治疗PD受多种因素制约必须代谢成多巴胺才能起效需要加入多巴脱羧酶抑制剂（DDI）（苄丝肼、甲基多巴肼）以减少外周副作用氨基酸的摄入可减慢转运时间的药剂、抗酸药和抗胆碱能类药物可延缓或减少吸收药物副作用主要包括异动症Jankovic J. Neurology 2019;58(Suppl 1):S19-32. Deleu D. Clin Pharmacokinet 2019;41:261-309. 24左旋多巴治疗易引发运动并发症左旋

18、多巴引起的运动并发症左旋多巴治疗约5-10年后，80%的PD 患者会出现症状波动和运动障碍50%-70%的患者在开始治疗3-6年后可出现症状波动青年发病的PD患者中，70%在治疗3年后可出现运动并发症短半衰期药物对多巴胺受体的脉冲式刺激及多巴胺能神经元进行性变性是产生运动并发症的主要原因Olanow CW, Stocchi F. Eur J Neurol 2000;7(Suppl 1):3-8.Poewe WH, Wenning GK.Neurology 2019;47(Suppl 3):S146-52.Kostic V, et al.Neurology 1991;41:202-5. Park

19、inson Study Group.Ann Neurol 2019;39:37-45.25左旋多巴治疗反应随帕金森病进展降低运动应答持续时间较短运动障碍发生率增加运动应答持续时间短“开期”时间始终与运动障碍相关联运动应答持续时间长运动障碍发生率低运动障碍阈应答阈晚期PD时间（小时）临床作用左旋多巴246应答阈运动障碍阈时间（小时）早期 PD左旋多巴临床作用246应答阈 时间（小时）4运动障碍阈2中期PD临床作用左旋多巴6治疗难题：左旋多巴治疗窗逐渐变窄Obeso JA, et al.Trends Neurosci 2000;23(Suppl):S2-7.儿茶酚-氧位-甲基转移酶 (COMT )

20、抑制剂治疗PD机制 机 制 ： 增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而 不增加左旋多巴的峰值血浆浓度 。 甲基多巴形成的减少可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑内 可稳定左旋多巴的血桨浓度，避免峰值浓度的产生而引起症状波动的副作用 代表药物：恩他卡朋2627其它多巴胺能药物 MAO-B抑制剂治疗PD机制司来吉兰和雷沙吉兰选择性MAO-B抑制剂；在高剂量时不具选择性高剂量时具有酪胺引起的高血压风险（“奶酪效应”）对帕金森病有对症治疗作用神经保护作用作用机制对MAO-B的不可逆抑制，促进神经活性胺的氧化脱氨基反应，延长多巴胺的利用通过其它途径增强儿茶酚胺能神经元活性潜在的神经保护特性，包括保护线粒体膜

21、、抗细胞凋亡和减少氧化应激Fabbrini G, et al. Clin Neuropharmacol. 2019 May;35(3):134-40.Olanow CW, et al. Mov Disord.2019 Nov 15;23(15):2194-201.28其它多巴胺能药物 MAO-B抑制剂代表药物司来吉兰(Selegiline)司来吉兰在帕金森病中所用的剂量是一种选择性不可逆的单胺氧化酶B型抑制剂，可加强多巴胺能在大脑中的功能在中末期帕金森患者服用左旋多巴5年及以上的时间研究表明，司来吉兰改善疾病导致患者残疾，减少了计末效应的运动波动症状，也导致减少的左旋多巴剂所需剂量和使用频次雷

22、沙吉兰(Rasagiline)MAO-B抑制剂雷沙吉兰在动物模型中被证实是具有神经保护作用的一类抗凋亡剂The ADAGIO 研究表明在帕金森早期患者使用更佳，此益处可持续约18个月，但机理不明，可能保护由于多巴胺耗竭导致的基底神经节损伤有关Thomas Mller, Mller Translational Neurodegeneration 2019, 1-1029非多巴胺能类抗帕金森病药物抗胆碱能类药物概述作用机制：由于多巴胺缺失而出现的相对胆碱能超敏状态类胆碱能药物可加重帕金森病症状，而抗胆碱能药物（例如苯海索、苯托品）可改善帕金森病症状通常用于以震颤为主的较年轻的帕金森病患者缺点：缺乏

23、关于疗效和耐受性的数据 限制其使用的常见副作用认知副作用：记忆损害、突发性意识模糊、幻觉、镇静状态、烦躁不安运动障碍外周抗毒蕈碱副作用：口干、便秘、恶心、出汗功能受损、心动过速尤其在男性中有尿潴留现象Schapira AH, et al. Principles of treatment in Parkinsons disease.Schapira AH. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Nov;76(11):1472-8.30非多巴胺能类抗帕金森病药物金刚烷胺作用机制作用机制NMDA 拮抗剂，如金刚烷胺，通过间接的多巴胺刺激作用，特别是注射硫酸金刚烷胺来

24、改善运动症状对于帕金森病症状具有轻微的改善作用，但是需要更多临床试验支持相对于震颤控制，对于运动迟缓和肌强直的控制更有效通常认为不适于帕金森病的单一治疗主要作用：辅助用药金刚烷胺可能在治疗幻觉、精神病、失眠及水肿有一定作用M. Horstink M, et al. Eur J Neurol2019;13;170-85.Thomas Mller, Mller Translational Neurodegeneration 2019, 1-1031多巴胺受体激动剂治疗帕金森病的地位和优势较年轻的早期帕金森病患者的多巴胺能神经元尚可代偿，受体激动剂可作为一线治疗药物少见运动并发症延缓左旋多巴的使用以

25、及相关的运动并发症良好的耐受性避免麦角类多巴胺激动剂罕见但严重的纤维变性反应,心脏瓣膜病 多巴胺受体激动剂单一治疗可在某些患者中提供多年的运动症状控制Pritchett AM, et al.Mayo Clin Proc 2019;77:1280-6. Rascol O, et al.N Engl J Med 2000;Volume 342 (20);1484-1491Parkinson Study Group. JAMA 2000;287:1653-61. Whone AL, Ann Neurol 2019;54:93-101.et al.32不同受体亚型的临床作用中脑边缘多巴胺系统中的D3

26、受体可能涉及认知、情绪和行为优先刺激D3 受体（D3优先）可解释多巴胺受体激动剂如普拉克索的抗抑郁和抗情感缺乏特征Guttman M, Jaskolka J. Parkinsonism Relat Disord 2019;7:231-4.Missale C, et al. Physiol Rev 2019;78:189-225.Piercey FM. Clin Neuropharmacol 2019;21:141-51. Willner P. Int Clin Psychopharm 2019;12(Suppl 3):S7-14.Reprinted from Kvernmo T, et al.

27、 Clin Ther 2019;28:1065-1078.Brecht HM. Akt Neurol 2019;25:S310-S316.优先刺激D3受体的可能临床作用D3受体的选择性普拉克索溴隐亭罗匹尼罗卡麦角林 培高利特0.41.37.80.50.4受体结合力（ki)：数值越高，与D3受体亲和力越高（与D2受体比较）刺激D2受体主要改善运动症状在动物模型中刺激D1受体可产生运动障碍（异动症） 33多巴胺受体激动剂的受体结合特点药物与多巴胺受体的相互作用与其它受体的相互作用不适用5-HT非麦角类普拉克索D2/D3-吡贝地尔D1/D2/D3-+罗匹尼罗D2/D3-罗替戈汀D2 D1+阿朴吗啡D

28、2/D1-麦角类溴隐亭D2+培高利特D2 D1+卡麦角林D2+除了溴隐亭，所有D2家族激动剂的D3/D2亚型亲和比率 1NA：去甲肾上腺素；5-HT：5-羟色氨酸；Theresa A et al. Consultant SEP 2019 (SUPPLEMENT).S8-S20. Jenner P. Neurology 2019;65(2 Suppl 1):S3-5. 34多巴胺受体激动剂的疗效证据 有效（最有力证据） 可能有效 ? 数据不足 0未研究Rascol O, et al.Lancet 2019;359:1589-98.Goetz CG, et al. Mov Disord 2019;

29、2:523-39.Horstink M, et al. Eur J Neurol 2019;13:1170-85. Horstink M, et al. Eur J Neurol 2019;13:1186-202.被评估的类别溴隐亭卡麦角林麦角乙脲培高利特普拉克索罗匹尼罗早期PD的单一治疗?在晚期PD中与左旋多巴联合使用症状波动的治疗?预防运动并发症和运动障碍?神经成像检查显示多巴胺神经元丢失减缓0000普拉克索显著改善早/晚期帕金森病震颤14项随机、安慰剂对照荟萃分析结果:震颤评分（UPDRS 16，20 & 21项总分）* 与安慰剂相比， P0.0001一项荟萃分析汇总了14项随机、安慰剂对照研究，共纳入2170例帕金森患者，评估普拉克索对早期和晚期帕金森病患者震颤的疗效震颤总评分基线中值均是4.0分安慰剂组普拉克索组晚期PD患者(n=1272)早期PD患者(n=898)震颤评分改善的患者百分比(%)Shephard DT, et al. 10