肺癌分子靶向药物诊断及治疗介绍学习ppt

1、肺癌靶向(Xiang)治疗的病例分享第一页，共五十六页。 概(Gai) 况人的一生中患恶性肿瘤几(Ji)率为22% 2014中国肿瘤登记年报肺癌5年生存率16.1%第二页，共五十六页。含铂的两药联(Lian)合化疗方案TP方(Fang)案紫杉醇+顺铂DP方案多西紫杉醇+顺铂GP方案吉西他滨+顺铂NP方案长春瑞滨+顺铂AP方案培美曲塞+顺铂EP方案依托泊苷+顺铂IP方案依立替康+顺铂第三页，共五十六页。化(Hua)疗疗效已达到瓶颈 反应(Ying)率20%第四页，共五十六页。肺癌从单(Dan)病种组织分型分子分型Histology-based subtypingMolecular-based s

2、ubtyping病理分期指导下的放/化疗 驱动基因指导下的靶向治疗Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.第五页，共五十六页。EGFR突变的(De)发现和验证开启了晚期NSCLC精准治疗的时代分水岭20012004200520162008非选择人群以OS为终点临床试验：巨大人群，靶向治疗获益不明显IDEAL1&21-2ISEL3BR214INTEREST5INTACT1&26-7TALENT8TRIBUTE9SATURN10IPASS全球首个优势人群靶向治疗研究11以突变选择人群以PFS为终点, 临床试验：相对较小的人群，靶向治

3、疗获益明显NEJ00212WJOG340513OPTIMAL14EURTAC15ENSURE16LUX-Lung317Lux-Lung618CONVINCE19未来 从临床选择走向精准治疗第六页，共五十六页。肺癌临床(Chuang)治疗策略的变革2005200920152005年之(Zhi)前化 疗2005-2009化疗 + 靶向治疗2009-2015靶向治疗 + 化疗2015年之后靶向治疗 + 化疗 +免疫治疗等第七页，共五十六页。精准(Zhun)医学 Precision Medicine 今晚,我提出 “精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿(Niao)病等疾病,使我们所有人获得个

4、体基因信息，从而保护自己和家人的健康。 -贝拉克侯赛因奥巴马 2015.01.30 第八页，共五十六页。病例(Li)一第九页，共五十六页。患者陈xx，女，73岁，已婚，退休，因“咳嗽、气促1月”于2012年6月6日入院。患者1月前无明显诱因出现咳嗽，咳少量白粘痰，无咯血，无胸痛，无发热，无盗汗、消瘦，伴活动后气促，症状进行性发展，外院胸片怀疑左肺占位，为进一步诊治收入院。既往体健，否认吸烟史月经婚育史、家族史无特殊PS评分3分查体：SpO2 94%（吸氧2L/min）浅表淋巴结未触及，左肺叩诊浊音，左肺呼吸音明显减(Jian)弱。病历摘(Zhai)要第十页，共五十六页。胸(Xiong)部增强C

5、T（2012-6-7）左肺尖周围型肺癌、伴双肺内、左胸(Xiong)膜多发转移，左侧胸(Xiong)腔积液，纵隔内多个小淋巴结影，第十一页，共五十六页。电子(Zi)支气管镜（2012-6-11）左固有(You)上叶支气管狭窄 病理：少量异型腺样上皮细胞第十二页，共五十六页。左侧胸水(Shui)病理胸水沉渣切片见腺癌细胞团。免疫组化：Napsin+，TTF-1+，CK7+，CEA+，CK20-，MC-,符合(He)腺癌细胞考虑（肺来源）第十三页，共五十六页。诊(Zhen) 断左(Zuo)上肺腺癌IV期左侧癌性胸腔积液第十四页，共五十六页。NO MEAT NO TREAT !第十五页，共五十六页。

6、下一(Yi)步治疗？患者肺癌IV期，无法手术(Shu)治疗患者PS评分3分，无法耐受化疗基因检测（EGFR、ALK），患者及家属拒绝患者亚洲女性，不吸烟，腺癌建议试用靶向药物患者自行选择印度版 吉非替尼第十六页，共五十六页。分子靶(Ba)向药物效果？1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 201

7、1 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗未经选择患者(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞非鳞癌患者(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇腺癌、不/少吸烟患者(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期 (月)8.011.817.427.730.905101520253035未经选择人群临床特征选择人群基因靶点选

8、择人群第十七页，共五十六页。复查胸部(Bu)增强CT（2012-9-5）治疗(Liao)前治疗3月后第十八页，共五十六页。复查胸部(Bu)增强CT（2012-9-5）治(Zhi)疗前治疗3月后第十九页，共五十六页。随(Sui) 访坚持门诊随访定期复查胸部CT肺部病灶大致同前连续服用3年后(Hou)，2015年6月出现全身皮疹，无法耐受，自行该为隔天服用吉非替尼2015至2017年没有来医院定期复诊第二十页，共五十六页。胸部(Bu)增强CT（2017-8-23）第二十一页，共五十六页。胸部增(Zeng)强CT（2017-8-23）双肺肿块较前明显增多(Duo)、增大第二十二页，共五十六页。下一步

9、怎么(Me)办？病灶明显进展，靶向药物耐药？ 病理类型改变？PS评分3-4分，无法(Fa)耐受化疗穿刺活检，基因检测？液体活检？姑息治疗以上患者及家属拒绝第二十三页，共五十六页。下一步(Bu)怎么办？病灶明显进展，靶向药物耐药？ 病理类型改变？PS评分3-4分，无法耐受化疗穿刺活检，基因检测？液(Ye)体活检？姑息治疗以上患者及家属拒绝选择尝试最新的奥希替尼治疗第二十四页，共五十六页。复查胸部(Bu)增强CT（2017-9-29）治疗(Liao)前治疗1月后第二十五页，共五十六页。复(Fu)查胸部增强CT（2017-9-29）治疗(Liao)前治疗1月后双肺病灶较前减少缩小第二十六页，共五十六

10、页。复查胸部(Bu)增强CT（2017-11-20）治疗(Liao)前治疗3月后第二十七页，共五十六页。复查胸(Xiong)部增强CT（2017-11-20）治(Zhi)疗前治疗3月后双肺病灶较前减少缩小第二十八页，共五十六页。启(Qi) 示肺癌精准治疗进入2.0时代，TKI成为M+患者全程管理中不可或缺的部分EGFR-TKI已经成为晚(Wan)期非小细胞肺癌一线治疗奥希替尼有望成为新时代EGFR M+患者一线新标准第二十九页，共五十六页。肺癌(Ai)精准治疗2.0时代基于分子分型的肺癌全程管理阴性阳性EGFR 突变 NSCLC一代 (吉非替尼 / 厄洛替尼) 或二代 (阿法替尼) 或三代TK

11、I？铂类双药培美曲塞首选外显子 20 突变外显子18, 19 或 21激活突变T790M 检测 b临床和/或放射学进展 a三代 EGFR TKI(奥希替尼)遵循化疗治疗路径阳性阴性多西他赛考虑PD-L1 检测PD-1 抑制剂 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab)或临床试验 c临床试验 c或PD-1 抑制剂 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab)临床和/或放射学进展临床和/或放射学进展 aa如果发生寡进展(例如孤立的脑转移)，则考虑局部治疗和继续酪氨酸激酶抑制剂。b目前需要再次活检。如果可能的话，推荐对不断增长

12、的病变进行活检。可在组织学或细胞学细胞块上进行检测。如果临床可行的话，血浆游离DNA检测可考虑作为替代。c如果可行的话，在所有治疗步骤首选临床试验。Cabanero M, et al. Curr Oncol. 2017 Apr;24(2):111-119. 第三十页，共五十六页。未来EGFR M+患(Huan)者一线该如何选择？第三十一页，共五十六页。病(Bing)例二第三十二页，共五十六页。患者翁xx，男，74岁，已婚，因“反复咳嗽、气促10多年，加重1月”于2018年4月23日入院。咳嗽、咳黄粘痰、活动后气促为主，无发热、盗汗、消瘦，无咯血，无胸痛既往有慢阻肺、支扩10年。长期吸烟30年，

13、每天1包婚育史、家族史无特殊PS评分2-3分查体：SpO2 95%（吸氧2L/min）浅(Qian)表淋巴结未触及，桶状胸，左肺可闻及干湿性啰音。病历(Li)摘要第三十三页，共五十六页。胸(Xiong)部CT（2018-5-1）第三十四页，共五十六页。胸(Xiong)部CT（2018-5-1）左肺上叶舌段中央型肺癌并阻塞性炎症，纵隔及左肺门多发(Fa)稍大淋巴结。 第三十五页，共五十六页。电子(Zi)支气管镜活检左肺下舌段支气管肿物完(Wan)全堵塞管腔病理考虑鳞癌第三十六页，共五十六页。电子支气(Qi)管镜TBNA4R淋巴结病理诊断(Duan)鳞癌PAP染色第三十七页，共五十六页。诊(Zhe

14、n) 断左上肺中(Zhong)央型肺癌（鳞癌）IIIb期（T3N3M0）第三十八页，共五十六页。EGFR突变(Bian)的优势人群腺癌患者EGFR突变率50%不(Bu)吸烟腺癌EGFR突变率6070%鳞癌患者EGFR突变率10%第三十九页，共五十六页。下一步治(Zhi)疗？患者肺癌IIIb期，无法手术治疗患者PS评分2-3分，难以耐受化疗，家属不同意基因检测阳(Yang)性率低（EGFR、ALK），患者及家属不同意第四十页，共五十六页。中(Zhong)国肺鳞癌患者的基因变异概况最(Zui)为常见的是FGFR1扩增、EGFR扩增、 PI3KCA突变等Shi Y, et al. J Thorac

15、Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04.对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法第四十一页，共五十六页。缓解率中位PFS中位OSCheckMate 017（鳞癌2线患者）nivolumab20%3.5月9.2月多西他赛9%2.8月6.0月REVEL(NSCLC 2线)ramucirumab +多西他赛（鳞癌亚组）27%4.2月9.5月 多西他赛（鳞癌亚组）11%2.7月8.2月LUX-Lung 8厄洛替尼3%1.9月6.8月阿法替尼6%2.7月7.9月Spigel et al, ASCO 2015Maurice Perol, et al. 2

16、014 ASCO Abstract LBA 8006.Soria et al, ASCO 20153期肺(Fei)鳞癌临床研究药物疗效比较EGFR-TKI并不是非选择肺鳞(Lin)癌的合适药物第四十二页，共五十六页。2016 V4 NCCN指南不再推荐TKI用于晚期EGFR肺鳞癌二(Er)线治疗第四十三页，共五十六页。肺鳞癌新靶点的研究(Jiu)结果无惊喜FGFR1扩增者AZD4547、Dovitinib: 疗效欠佳而提前终止FP1039/GSK3052230：目前数据有限PI3K改变者BKM120、Pictilisib的II期 :阴性PDGFR抑制剂：Motesanib 的III期：毒性太大

17、DDR2突变者 入组慢而终止S768R激酶(Mei)结构域突变尤其少见 PARP抑制剂：iniparib的III期：未达到主要研究终点而提前终止IGF-IR抑制剂：figitumumab的III期：疗效差且毒性大而提前终止Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04第四十四页，共五十六页。抗血管生成治疗肺鳞(Lin)癌患者第四十五页，共五十六页。肿瘤通过分泌VEGF，激活VEGFR通路，促进血管新生，为肿瘤提供供给抑制VEGFR通路能(Neng)够破坏血管新生，截断供给，饿死肿瘤细胞抗肿瘤血管新生是(Sh

18、i)治疗肿瘤的重要方法第四十六页，共五十六页。REVEL：雷莫芦单抗(Kang)联合多西他赛二线治疗NSCLCRamucizumab: 是一种人源化的IgG1单(Dan)克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段Ramucirumab 10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至疾病进展或毒性不可耐受安慰剂+多西他赛 75mg/m2, q3wN=625N=1253病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后ECOG PS 0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗R1:1Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 6

19、65-673.第四十七页，共五十六页。REVEL研究:鳞癌亚组(Zu)分析PFSOS获批转移性NSCLC二线治疗适应症Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.第四十八页，共五十六页。肺癌抗血管生成药物研究现(Xian)状研究药物开发公司适应症研究阶段治疗方案NCT编号仑伐替尼卫材非鳞非小细胞肺癌II期结束入组，结果尚未公布单药，三线及以上NCT01529112卡博替尼阿斯利康非小细胞肺癌II期结束入组，尚在随访联合厄洛替尼，二线及以上NCT01708954AZD4547阿斯利康晚期非小细胞肺癌II期正在进行联合多西他赛，二线NCT01824901Dovitinib诺华非小细胞肺癌II期已完成单药NCT01676714雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌，EGFR突变型III期进行中联合厄洛替尼，一线NCT02411448雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌III期进行中联合PembrolizumabNCT02443324贝伐珠单抗罗氏非小细胞肺癌III期结束入组，尚在随访卡铂/紫杉