体外诊断产品临床评价及临床试验培训班（2019.12北京）-笔记文字版

1、体外诊断试剂临床试验基本要求和常见问题刘荣枝老师IVD产品仅仅通过临床文献或者临床经验数据，没有对比试验的情况下直接提交评价资料是不被接受的，这一点与医疗器械的临床评价要求是不同的，部分医疗器械可以，IVD不行。2.2020年会有些新的法规要求和政策的变化，但目前暂时按照现行法规执行。3.2020年针对IVD会有一些更加详细的，分类细化的如何进行临床试验的相关操作指南。4.诊断试剂临床试验三大原则：依法、伦理和科学 接下来给大家讲解：在三大原则基础上，如何进行临床试验设计和分析。 （1）首先是伦理要求，需要充分考虑临床试验过程中对受试者权益安全健康隐私等方面的保护； （2）其次是临床试验需要获

2、得临床机构伦理委员会的同意，注册审评的过程中会审查是否有伦理审批批件。但是审评中心并不干涉伦理委员会具体工作流程和要求； （3）接下来是机构和人员要求，表中所列的是按照2014年法规规定执行的要求，目前不强制要求省级卫生机构，有药物临床试验机构资质也可以；根据产品未来在何种环境下使用情况，在临床试验中尽量选择相关机构进行参与；如果企业伦理批件和协议都是19年1月1号后完成的，那么必须按照医疗器械备案要求执行；另外注意备案的机构、科室等信息，临床试验所涉及科室应该是已经完成备案的；5.方案要求 （1）方案统一的意思，指试验设计等涉及到试验相关的内容要统一； （2）方案如果变更，需要经过伦理委员会

3、审评的； （3）临床试验中关键内容需要在方案里尽量写明，方案中对培训和质控的要求，除了通用的要求外，还需要考虑针对本次临床试验专项要求（如涉及到）； （4）方案修订的规定，一定要在方案中体现； （5）临床试验管理要求：方案的的各方职责内容中，要求尽量写明实施人员职责，并尽量细化，明确化； （6）临床试验记录管理，注意递交的病例报告表中相应记录与原始实验记录中相关内容保持一致 （7）目前有首次注册和变更两种情况需要临床试验；首次注册又分为进口注册、新研制产品注册和同类产品已上市三种情况。 （8）方案设计中主要评价6种情况，试验方法、参照系统、同步设盲、受试者入组、样本量、统计分析方法；其中受试者

4、入组排除和剔除是目前临床发补比较多的情况，需要大家在方案设计中特别注意。6.新研制产品如何进行临床试验设计 （1）新研制诊断试剂产品在国内没有同类产品上市的。新研制诊断试剂临床试验中需要证明临床性能，除了检测结果符合性要求外，还有产品由预期使用者在预期环境下使用，针对目标人群获得与受试者目标状态相关的检测结果的能力，即确认其临床意义； （2）金标准方法可以通过多种方法结合的形式构建，现在举例说明： 流感的指导原则，可以推广到其它新研制病原体产品的临床试验设计中； 结核指导原则提示了一种组合所形成的金标准方法； 肿瘤标志物指导原则提示了新研制产品的随访要求。 （3）金标准方法的确认原则：金标准的

5、两个方向：表型金标准和方法学金标准： 举例说明，遗传病新突变位点和病原体耐药新型突变，仅仅用测序作为比对方法，这个是不合适的，有可能有些位点和表型的关系存在差异，没有文献和指南特别支持的情况下，企业需要自己提供支持文件。比如通过表型金标准方法，加随访等方法证明新标志物是可靠的； 同步是相对同步，不要求完全同步； 根据预期用途确认适用人群，然后再确认入组排除方法。举例说明，肿瘤标志物产品样本入组筛选建议。常见问题，方案中规定了各种疾病相关的人群入选。但到临床数据汇总表中发现大量的体检人群样本入选。7.样本量要求：注意罕见病例的酌情减少样本量问题，一个是提供充分证据，另一个是酌情。注：刘老师在这里

6、写的是最低样本量要求。8.统计方法这里后面的内容会再讲，现在就不详细讲解了。需要注意方案中要明确写明统计方法，别忘了接受标准。9.然后要注意不一致样本的原因分析，仅仅用第三方试剂测一下是不够的。10.下面讲已有同品种产品的临床方案设计。 （1）已上市同类产品，是指在境内已经获批上市的产品； （2）在选择比对产品过程中，企业应该充分了解比对产品的特性。注意两个试剂盒的预期用途：被测物+适应症+样本类型.举例，待考核试剂盒是分型的，选择比对试剂盒是非分型产品。这个设计不满足临床试验要求。性能指标中，对比试剂线性范围比待考核试剂盒更窄，是不合适的； （3）另外需要注意两者参考区间差异问题； （4）在

7、比对试剂方法学选择上，建议比对试剂可以选择比待考核试剂更高一点的。11.注意四联表上方是比对试剂或金标准，左侧为待考核试剂盒 （1）以后做的企业注意统一； （2）定性产品除了四联表之外，还要一个Kappa； （3）四联表统计注意置信区间。12.定量产品统计方法：注意分层统计，以及离群点的删除应用充分依据。13.注册变更的方案设计 （1）要注意变更前后两者是否可以比较； （2）如果性能等发生明显改变的，是不好拿变更前后的试剂盒来直接比较的；最低样本量需要结合实际情况进行具体分析，以合理及统计学要求为准，不能够单单看法规要求。14.进口产品临床试验关注点： （1）需要充分评估流行病学背景差异，人种

8、、地域差异等等，需要充分论述，如果以综述形式扼要论述的话，需要把相应的文献附上来作为相关佐证；其它影响因素中包括临床使用环境差异。患者自测产品，目前没有成熟的方案借鉴。但有些国外的通则可供参考，审评中心也会尽快出台一些通则。临床试验资料要求，有比较详细的要求，大家逐一核对。 （1）注意版本号、盖章、签名等细节内容； （2）方案是“我计划怎么做”，报告是“我是怎么做的”，所以在报告中相关内容里，需要跟方案有相互呼应；举例，人群和样本入组部分，针对方案中所提到的情况，报告中相应部分应说明一下，依据方案设计原则情况下，实际入组实施情况如何；（4）报告中举例“测序作为比对试剂的情况”。17.注意临床报

9、告常见的问题容易发补的问题 （1）举例说明多基因联检产品，临床评审的时候会提出多基因联检相关临床意义的问题，如果缺乏充分文献支持，需要企业自行提交相关证据支持； （2）刘老师今天又提了，静脉血和指尖血不可比；（3）交叉干扰样本的入组和统计分析，需要特别注意； （4）统计分析这里需要注意，多级分层统计；（5）注意临床试验批次可以跟注册检验批次不一致，或者试验过程中使用不同批次的产品。18.现场答疑（1）统计单位负责人是否可以是申办方要求统计负责人有能力就行，可以是申办方人员； （2）对比试剂样本类型1种，申报的产品样本有2种，是否可以同源性比对需要视情况而定；（3）以第一种与对比试剂比对，另一种

10、如果有批过的，可以与其他比对试剂比对或者同源性比对需要视具体情况而定； （4）呼吸道抗原荧光检测试剂，可否用胶体金作为比对试剂如果是定性的，应该基本没问题。但需要预实验证据支持两者性能具有可比性；（5）胶体金单项检测卡获批，今年注册单联卡组合的多连卡，能否直接使用单联卡目前审评中心还在考虑该问题，请大家及时关注公众号的内容更新；（6）同步检测，对检测顺序是否有要求确定规则，不引入偏倚即可；（7）随访频率是否有要求建议申办方与机构沟通，确定好符合科学性要求的频率；（8）阳性样本比例没有强制要求，但需要根据统计学和发病率要求确定；（9）一个患者的多份样本，可以作为多份样本入组吗不建议。免于进行临床

11、试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求和常见问题分析韩昭昭老师1.未来变化，主要针对近期即将定稿的免临床产品评价要求。2.临床评价目前还是审评6部看，临床二部看临床试验资料。3.注意，免临床产品需要属于免临床试验目录产品。单单看第一和第二条要求是不够的。3.免临床目录定期更新，需要企业及时到药监局指定链接查询。4.免临床目录中，有些项目没有提样本类型和方法学。是否不限制样本类型和方法学？ 回答：需要充分考虑是否为成熟工艺，以及预期用途是否相同等因素。符合才可以，不符合的不能免临床。5.另外，主要注意产品描述。举例，目录中肿瘤标志物产品，预期用途“已确诊患者的疗效观测和预后判断”，意味着这类产品

12、如果申报辅助判断的预期用途，是不符合免临床要求的。6.创新产品是不能走免临床的方法学或者原理创新。7.目前IVD产品临床评价路径只有2条免临床研究+临床试验。8.针对所提的这个法规变更期问题，回答是发补的时候可以按照临床评价要求实施。9.不过注册申报资料是具有完整性要求的，所以补充的临床评价资料也要完整。不能仅仅针对某类特定内容。比如发补的要求是补充干扰样本，按临床评价来补充的时候不能仅仅补充一个干扰样本的数据。需要完成一份完整的临床评价研究，且包含干扰研究10.接下来讲谁来实施临床评价工作的问题。（1）强调目前规定必须在中国境内完成；（2）可以委托医院做，可以申请人自己做，也可以委托有资质的

13、实验室做；（3）虽然地点自行选择，但相关设备等试验条件满足要求申请人需要控制上述内容，但具体如何控制由申请人自己把握，提交评价资料的时候不需要同步提交。11.样本真实和可溯源是最低要求，但不需要申请人提交证据。12.几个常见问题解答 （1）采用人工制备样本的问题目前严格按照基本要求来说是不允许的，但企业可以在不违背基本原则的前提下，以预实验结合临床评价等方式规避该问题； （2）既往样本问题目前免临床评价要求中没有明确规定，因此可以采用既往样本但不能过多，还是要尽量选择新鲜样本进行评价； （3）样本库样本问题样本库样本是否能保证溯源信息问题？（4）实验人员问题不需要职称，经过培训亦可。人员资质和

14、能力由申请人负责，提交临床评价报告即可，方案、附件等资料由申请人保存，试验方法其实与临床试验是一样的。13.选择样本过程中常见问题 （1）健康人样本入组问题上午培训的时候已经讲过，不建议大量入组纯粹的健康人群，入组人群还是要跟试剂盒相关预期用途挂钩； （2）干扰试验问题分析性能评估的时候已经做了干扰的情况下，临床评价中还是要做基于真实样本的干扰验证，不可以用分析性能评估的结果代替评价中干扰结果； （3）目前审评较少提出具体需要完成的临床样本例数问题，目前更倾向于统计学要求和科学性角度考虑。14.定量产品临床可做双份和单份两种形式。 常见问题： （1）仅做100例可以吗还需要考虑符合统计学要求；

15、 （2）双份和单份测定，推荐哪种方法目前更新的EP文件已经剔除了双份方法。审评推荐尽量做单份。13.问题：什么情况下分层、分段统计？（1）线性范围比较宽的情况下，可以对不同浓度进行分段统计。先前发布的审评指导原则也提出过类似精神。（2）分层统计过程中注意每部分最低样本例数要求。举例，不同基因不同突变均应该分别统计。 （3）不可比的样本，应该单独统计。可比的样本血清血浆，不可比样本指尖血、脑脊液等。新一版免临床评价中对可比和不可比样本会做说明； （4）试验周期问题，企业反馈问题较多。审评确定该周期时有依据EP等文件综合考虑；样本稳定性问题导致试验周期不可满足要求的有现行指南的，建议还是依据现行指

16、南； （5）定量产品离群值分析是首要的，得到数据后应该先做离群值观察； （6）定性产品对比的是符合率指标，此时不一致样本应采用第三方试剂或者参考方法等进行确认。14.接下来是评价报告相关要求：除个别盖章等要求放宽外，评价报告内容与临床试验报告内容基本一致。15.临床评价的一些变化：（1）新免临床诊断试剂比对技术指导原则目前在征求意见，很快会出台； （2）大概介绍一下新的指导原则的情况，有需要了解的同学，可以去药监局网站下载；18年11月发布的相关征求意见；目前介绍该指南出台流程，这个新的指导原则，明天开定稿会，近期发布。 （3）新指南中明确提出了对比试剂的选择原则，大家要注意相关原则规定的细则

17、； （4）提出了与待考核试剂偏差较小的试剂作为比对试剂的要求，同时提出不建议选择劣于待评价试剂的试剂用于比对； （5）接受境外临床试验数据明确了接受的原则，不是无条件接受； （6）P55页列明的是不能仅采用境外数据的情况； （7）所涉及的主要是病原体（可能涉及发病地域性及亚型分布不同等问题）及基因检测（可能涉及基因多态性差异等差异）； （8）P56大家仔细看一下，新指南对样本的要求放宽了； （9）如果按照新指导原则要求，未来正式实施后临床评价可以使用样本库样本； （10）样本例数要求有所增加； （11）分层统计这里举例，激素类产品涉及不同人群，需要分层；（12）注意新版指南中增加了随机要求；（

18、13）统计分析这块儿的要求更为细化和明确；（14）对半定量产品明确提出了分级统计的要求。16.现场答疑 （1）伦理审查问题伦理审查是医院要求； （2）临床评价时间是否可以超出周期要求可以； （3）多联胶体金试剂盒（药物滥用试剂）同时适用评价和临床试验要求的不建议拆开分别来做； （4）与比对试剂结果不一致，怎么处理先统计，然后把不一致的数据提取出来用第三方确认不一致的原因。不要合在一起统计分析； （5）待评价试剂性能优于比对试剂，且无法找到更好的比对试剂如果存在特殊性，是否需要考虑为新研制产品； （6）咽拭子、口腔拭子是否为可比性样本类型不属于，不同位置病原体分布可能不同；（7）多联检产品，单检项目免临床。多联检是否可以免临床？胶体金的可以，但是否有新的临床意义？是否适合注册包装单元要求，需要企业确认；（8）对于可比性样本，同源比对是必须的吗不做同源比对的话独立比对亦可独立；（9）第三方复核定性存在第三方复核的概念，定量产品没有； （10）临床评价是否接受境外样本（毒品检测产品，国内较少）企业能够完善研究情况下，可以接受，具体视情况而定。