中药注射剂引起的过敏反应及其检测技术

1、中药注射剂引起的过敏反响及其检测技术【摘要】过敏反响在中药注射剂所有的不良反响中高居首位，本文对中药引起过敏反响的类型、原因及国内外过敏反响检测技术的研究进展进展了介绍。指出中药引起的过敏反响是非常复杂的，建立一种早期、快速、准确的中药过敏反响检测方法势在必行，这样可以防止动物实验方法存在动物用量较大、检验周期偏长、观察指标不够客观的缺陷，符合新版中国药典关于进一步加强中药过敏反响检查方法的研究方向。【关键词】中药;注射剂;过敏反响;检测中药注射剂是现代中医药创新获得的成果，已成为临床疾病特别是急性危重症病例治疗的独特手段。近年来，有关其不良反响的报道也逐年增多，资料说明：中药引起的不良反响中

2、过敏反响高居首位1。鉴于中药注射剂的平安性引起了越来越广泛的重视，2022年初，国家食品药品监管局已在全国范围内组织开展了中药注射剂的平安性再评价工作。下面对中药注射剂引起过敏反响的原因作一分析，并对相关的过敏反响检测技术作一介绍。1中药注射剂引起过敏反响的类型药物引起的过敏反响主要分为型(速发型)、型(细胞毒型)、型(免疫复合物型)、型(迟发型)过敏反响2，3，后来也有学者先后提出V型过敏反响(甲状腺毒血定型)、VI型过敏反响(K细胞型、慢性淋巴细胞甲状腺炎性过敏反响)，但尚未得到国际上的公认4。一般认为中药注射剂引起的过敏反响也可分为上述四种类型。型过敏反响是中药注射剂在临床上最常引起的一

3、类过敏反响，其发病急，可迅速出现皮肤潮红、瘙痒、腹痛甚至过敏性休克等严重病症。一般认为中药注射剂作为全抗原(蛋白质、多肽等)或者半抗原(如小檗碱、茶碱、丹参酮、鞣质等)进入特应性个体，产生特异性IgE抗体，附着于肥大细胞和嗜碱粒细胞外表,使机体致敏。当一样抗原再次进入机体,与IgE结合，沉积在相应的器官或使细胞脱颗粒，释放组胺、前列腺素、白三烯等炎性介质,引起一系列过敏病症。多见于鱼腥草注射液、穿心莲注射液、双黄连制剂等中药注射剂。型过敏反响:中药分子进入机体后，附着于细胞(通常是血细胞)膜上，刺激免疫系统产生相应抗体。在细胞膜上发生抗原抗体反响(可有补体参与)导致细胞破坏。药物性溶血性贫血、

4、血小板减少等是该型变态反响常见的结果。型过敏反响:中药分子进入机体，刺激免疫系统产生相应抗体，当抗原抗体两者呈一定比例时，那么在体液中形成不易被吞噬的中等大小的复合物，在适当的条件下，即可沉积于组织的血管基底膜上，导致相应组织的损伤，常见于免疫复合物型肾炎和肺炎等。型过敏反响:中药直接作用于淋巴细胞，使之致敏。当同一药物抗原再次接触已致敏的淋巴细胞，可激发致敏淋巴细胞释放介质而导致组织损伤。这类反响没有抗体参与，发生较慢，一般在接触后24h或更长时间才出现临床表现。药疹、接触性皮炎等属此类过敏反响。值得注意的是药物引起的类过敏反响，其临床病症与过敏反响类似，但其与抗原特异性免疫反响无关，多数在

5、初次接触该类药物时就发生，且与剂量及注射速度有一定的相关性。类过敏反响机制尚不明了，可能是由于炎症反响的激活引起5。2中药注射剂引起过敏反响的原因6-82.1中药提取工艺不够完善由于中药成分复杂，提取工艺还不够完善，对非药用成分不能完全去除，导致混有局部杂质及植物蛋白。引起过敏反响可能是有效成分本身,也可能是混入制剂中的蛋白质或生物大分子物质。已有报道双黄连粉针剂、茵栀黄注射液中的主要成分绿原酸、黄芩苷有致过敏原样作用，清开灵注射液中的水牛角提取物(为水解蛋白)均有可能引起过敏反响。2.2中药剂型的多样化中药注射剂比口服剂型更易直接进入血液循环，改变给药途径后，药物的体内代谢过程也随之改变，半

6、抗原类物质可与体内的蛋白质结合，导致过敏反响增多。另外，过敏反响可能还与制剂的辅料、有机溶剂有关，例如吐温、乙醇、甲醛等在一定浓度以及配伍不当时，可发生过敏反响。2.3中药质量标准门槛过低局部中药注射剂特别是早期收载于卫生部部颁药品标准的注射剂，其质量标准门槛过低，根本没有过敏反响检查等工程，有的甚至连热原、异常毒性都未作要求，大大增加了高危中药注射剂发生过敏反响的隐患。2.4临床配伍及个体差异临床上药物配伍注射发生过敏反响较多。可能是注射剂本身微粒较多或药物未完全溶解;中药注射剂的一些成分如色素、鞣质、蛋白质等，以胶体形式存在于药液中，配伍后发生氧化、聚合反响或由于溶剂的极性、pH值改变，而

7、使生物碱、皂苷等析出，产生大量不溶性微粒。转贴于论文联盟.ll.2.5其他原因此外，配药或输液过程中的污染、输液的滴速和时间也都与过敏反响有直接关系;特殊人群如小儿、老人、孕妇、哺乳期妇女对药物的敏感性高于一般的成人，随意加大注射剂量可增加上述人群出现过敏反响的可能性。3中药注射剂引起过敏反响的检测技术3.1直接检测过敏物质假设能确定药品中能引起过敏反响的物质，那么可通过凝胶色谱法、ELISA法等分析技术进展相应的检测，例如2022年版?中国药典?中供注射用头孢类抗生素原料药、注射剂以及青霉素类抗生素，大都纳入了聚合物检查项，以此控制过敏物质的量。在中药质量标准中可通过应用HPL法检测绿原酸、

8、黄芩苷等杂质的含量以控制过敏物质的量9。胡昌勤等通过ELISA方法直接检测含丹参的中药注射剂中抗原活性杂质，并进展了确证10。3.2主动皮肤过敏试验是目前对皮肤接触性药物过敏进展评价行之有效的方法，而对于中药注射剂，国家食品药品监视管理局发布的?中药、天然药物免疫毒性(过敏性、光变态反响)研究技术指导原那么?那么未作强迫性要求。对于注射剂，该指导原那么要求进展主动全身过敏试验和被动皮肤过敏试验。实验一般采用家兔等作为受试动物，通过观察药物接触完好皮肤或破损皮肤一段时间后，受试药物组与阴性及阳性对照组动物的皮肤过敏情况进展评分和比拟，以此反映过敏反响的严重程度11。3.3被动皮肤过敏试验3.4主

9、动过敏反响检查法这是现行版各国药典药物过敏反响的检查方法14，其实验方法是取体重250g350g的安康豚鼠6只，每鼠隔日分3次腹腔注射药液0.5L进展致敏。自第一针起14d和21d后，分别取3只豚鼠由静脉注射同种药液1.0L，观察静脉注射后30in内受试豚鼠有无过敏反响发生，如有竖毛、喷嚏、干呕、连续咳嗽3声和呼吸困难等现象中的2种或2种以上，或出现抽搐、休克、死亡现象之一者，判为过敏反响阳性。3.5回肠条或气管条收缩试验3.6腘窝淋巴结试验3.7细胞因子和蛋白检测法3.8体外肥大细胞释放组胺试验一般以此区分药物引起的过敏反响与类过敏反响，详细方法是：选择动物或人体肥大细胞为实验对象，将药物与肥大细胞共同孵育一段时间后检测组胺释放量和释放率，假设二者均升高那么提示该药物可能导致类过敏反响，否那么为过敏反响21-22。4结语中药注射剂的平安性特别是过敏反响问题引起了越来越广泛的重视，相信随着对中药致过敏反响机理的进一步研究，必将会对中药致过敏反响的原因有更深化的认识。同时，中药质量标准的进一步进步以及