新动态讲稿：阿卡波糖心血管获益机制探讨-陆菊明教授

1、阿卡波糖心血管获益的机制探讨中国人民解放军总医院陆菊明近年来，多项 2 型糖尿病患者心血管结局研究结果公布。研究结果引起了世界范围的广泛关注ACCORD研究：强化降糖治疗组患者全因死亡率和心血管死亡率升高ACCORD 研究结果显示强化降糖对既往发生过心血管事件或存在多项心血管危险因素的 2 型糖尿病患者主要心血管终点事件无显著影响，强化降糖组患者全因死亡率和心血管死亡率明显升高N Engl J Med 2008;358:254559Meta分析：二甲双胍的心血管获益具有局限性Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):221-8对 35 项随机对照试验的荟萃分析显示

2、，二甲双胍的心血管获益局限于与安慰剂或未治疗人群的比较（p=0.031），与其他降糖治疗组比较，二甲双胍在心血管事件方面并无显著的危害或获益（p=0.89）SAVOR-TIMI53研究：沙格列汀未能降低T2DM患者心血管事件风险N Engl J Med. 2013 Oct 3纳入16492例曾发生心血管事件或有心血管事件危险因素的2型糖尿病患者，受试者分别接受沙格列汀或安慰剂治疗，中位随访时间为2.1年。结果显示，沙格列汀不增加心血管死亡、心梗或缺血性卒中的复合终点事件EXAMINE研究：阿格列汀未能降低T2DM患者心血管事件风险N Engl J Med. 2013 Sep 2纳入5380例糖

3、尿病合并急性心梗或不稳定性心绞痛患者，在已有降糖和心血管药物治疗基础上，随机给予阿格列汀（6.2525 mg/d） 或安慰剂，中位随访18个月。当前，多项降糖药物的心血管结局研究均未能获得理想结果。理想的降糖药物，应在降低血糖的同时，亦能够降低患者心血管事件风险2013 ESC/EASD指南：阿卡波糖是可以减少心血管事件风险的降糖药物Eur Heart J. 2013 Oct;34(39):3035-87药物研究罗格列酮、吡格列酮心血管安全性受质疑（N Engl J Med2007;356:2457 2471）（PROactive）二甲双胍显著降低MI和死亡风险（UKPDS）阿卡波糖显著减少I

4、GT患者心血管事件及心血管死亡（STOP-NIDDM）那格列奈未能减少IGT患者CV风险（N Engl J Med2010;362:1463 1476）SGLT-2抑制剂尚缺乏大型研究结果GLP-1受体激动剂尚缺乏大型研究结果沙格列汀、阿格列汀无心血管获益（SAVOR-TIMI 53）（EXAMINE）2013 ESC/EASD指南对降糖药物心血管安全性的说明Framingham Offspring 研究：2hPG增加CVD事件风险独立于空腹血糖和糖化血红蛋白0.7410.7450.7410.7400.7490.752 曲线下面积 0.77-1.130.92-1.351.02-1.3095%

5、CI0.9291.1151.151*相对危险度 HbA1c (每增加0.71%) 1.07-1.431.17-1.721.10-1.2795% CI1.232*1.42*1.182*相对危险度 2hPG (每增加2.1 mmol/l）0.92-1.140.76-0.9981.02-1.1695% CI1.0240.868*1.088*相对危险度 FPG (每增加0.7 mmol/l)模型6模型5模型4模型3模型2模型1PPG+HbA1cFG+HbA1cFG+PPG经CVD 危险因素校正Meigs JB, et al. Diabetes Care 2002;25:1845-1850.* P.05

6、; * P.01; * P.001阿卡波糖：机制独特， 降低餐后血糖 进餐后血糖变化十二指肠空肠回肠没有阿卡波糖有阿卡波糖空肠回肠空肠回肠未服用阿卡波糖服用阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物阿卡波糖：降低餐后血糖，改善血糖波动#P0.05第一天（无阿卡波糖）第三天（有阿卡波糖）血糖（mg/dL）30025020015010050003691215182124时间（h）#对10例接受阿格列汀25 mg/日治疗的T2DM患者，连续进行3天的动态血糖监测，第二天和第三天联合阿卡波糖300mg/日。取第一天和第三天的血糖监测记录进行对比，结果显示联合阿卡波糖后血糖波动显著改善MAGE（mmol/L）24

7、hPGSD（mmol/L）D13.661.53D32.160.9P0.0010.01Endocr J. 2013;60(4):431-9.Meta 分析：阿卡波糖全面改善血糖控制，节约胰岛素分泌FPG（mmol/L）PPG（mmol/L）HbA1c（%）餐后1h胰岛素水平（pmol/L）-40.80-20-40-60纳入了41项评估糖苷酶抑制剂降糖疗效的研究，对其中使用阿卡波糖的30项研究进行了Meta分析Diabetes Care. 2005 Jan;28(1):154-63 既往认为：阿卡波糖降低餐后血糖，改善血糖波动，不导致低血糖，从而降低T2DM患者心血管疾病的发病风险 近年来，多项基

8、础/临床研究发现了阿卡波糖对于患者其他心血管危险因素的显著作用阿卡波糖降低心血管疾病风险的可能机制：包括餐后血糖升高在内的心血管危险因素，在使用阿卡波糖治疗后得到全面改善传统心血管疾病危险因素年龄性别遗传因素肥胖/胰岛素抵抗高血压高脂血症高血糖吸烟/饮酒精神压力肠道激素糖尿病与心血管疾病的共同治疗靶点Current Opinion in Pharmacology 2013, 13:9961001Am J Cardiol. 2011 Aug 2;108(3 Suppl):33B-41B.肠道激素对能量代谢的调控：降低食欲，改善血糖，增加能量消耗肠道激素对心血管系统的作用肠道菌群探讨糖尿病与心血管

9、疾病关系的新方向宏基因组关联分析发现：2型糖尿病患者的肠道菌群较血糖正常者发生显著改变。同时，某种肠道细菌akkermansia muciniphila 被发现可以显著减轻代谢综合征模型小鼠的体重，改善胰岛素抵抗，降低血糖水平，Tilg H, et al. Gut 2014;63:15131521Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jan;2(1):46-55HbA1c7%7%HbA1c8%HbA1c8%与基线相比HbA1c平均改变（%）MARCH研究：中国新诊断T2DM患者，阿卡波糖降糖疗效与二甲双胍相当评价在中国新诊断2型糖尿病患者中，阿卡波糖100mg ti

10、d和二甲双胍1.5g QD的降糖疗效，纳入患者788例，主要观察终点为第24和第48周时的HbA1c变化MARCH 研究：不同基线HbA1c患者阿卡波糖均改善胰岛素抵抗HOMA-IR下降的幅度MARCH研究后续分析结果，未发表.MARCH研究：阿卡波糖100mg tid降低T2DM患者体重，优于二甲双胍1500mg/d与基线相比体重改变（kg）70.10 70.6870.10 70.68P=0.0194P=0.0054阿卡波糖二甲双胍MARCH研究主要评价阿卡波糖100mg tid和二甲双胍1.5g QD对中国新诊断2型糖尿病患者的降糖疗效，纳入患者788例，主要观察终点为第24和第48周时的

11、HbA1c变化Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jan;2(1):46-55阿卡波糖帮助胰岛素治疗患者体重控制Diabetes, Obesity and Metabolism,9,2007:853-858n=163，初始胰岛素治疗患者随机分两组：一组使用阿卡波糖100mg tid，一组采用相应剂量的安慰剂治疗20周，观察两组HbA1c及其他代谢指标的改变体重（kg）BMI（kg/m2）基线治疗后AGI治疗降低代谢综合征患者的内脏脂肪内脏脂肪 (cm2)生活方式改变+AGI周4003001000200500012p0.037012p0.0001生活方式干预生活方式

12、干预-10-20-300内脏脂肪减少的比例(%)AGIAGI:-葡萄糖苷酶抑制剂Shimabukuro M et al. Int J Cardiol 2013;167:210813 STOP-NIDDM研究：阿卡波糖显著降低IGT患者高血压发病风险JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，纳入1429例IGT患者。比较其使用阿卡波糖干预3年后，对心血管疾病的影响，共714例患者接受阿卡波糖治疗，结果显示：阿卡波糖能够显著降低IGT患者高血压，心肌梗死和任一心血管事件的发病风险血压平均改变 (mmHg)3.02.52.01.51.00.50

13、0.5收缩压舒张压P 0.001 P 0.01 安慰剂阿卡波糖34%高血压发病率P= 0.007 甘油三酯总胆固醇LDL-胆固醇与安慰剂组比较P=0.01620.23 mmol/LLDL/HDL 比值-0.45 mmol/L-0.89 mmol/L-0.89 mmol/L与安慰剂组比较P=0.0062HDL-胆固醇-0.84与安慰剂组比较P=0.0013Essen-II研究：对96例非胰岛素依赖性糖尿病患者进行的研究，随机分成2组，阿卡波糖100mg tid和安慰剂组，治疗24周Am J Med. 1997;103:483490阿卡波糖调节糖尿病患者空腹血脂水平阿卡波糖阻断血小板活化途径研究纳

14、入48例未经治疗的2型糖尿病早期患者，随机分阿卡波糖100mg tid组或安慰剂组治疗20周，测量尿11-脱氢血栓素B2（血小板激活标记物）与8-异构前列腺素F2（脂质过氧化反应标记物）Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 828837*阿卡波糖治疗前后的差异P0.05 空腹 餐后 血浆GLP-1（pmol/L） 阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后阿卡波糖显著提高中国T2DM患者空腹和餐后GLP-1水平Cardiovasc Diabetol.2013 May 4;12:73.纳入24例未接受药物治疗的T2DM患者，给予阿卡波糖治疗24周，(平均日剂量26

15、8 mg)阿卡波糖治疗前和治疗后血浆GLP-1平均值MARCH研究证实：阿卡波糖显著持续升高GLP-1水平0min 30min 120min 180min 0min 30min 120min 180min p0.01, 与基线比较 平均血浆GLP-1 (pM) GLP-1相对于基线变化值阿卡波糖二甲双胍 平均血浆GLP-1 (pM) Yang WY,et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology.2014 ;2(1):46-55.阿卡波糖增加餐后CCK和PYY水平12份血浆样品来源于服用476kcal放射性标记的混合餐的个体实线：服用 100mg阿卡波糖虚线：未服用阿卡波糖CCK：肠促胰酶肽；PYY：人多肽YYAm J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2001;281(3):G752-G763阿卡波糖的心血管获益机制1.有效改善血糖控制，节约胰岛素分泌6