类风湿性关节炎的新疗法

1、类风湿性关节炎的新疗法Abdelaty医师等回忆了有关类风湿性关节炎(RA)的文献后指出，过去几十年来对RA免疫发病机制更多的理解，促进了更特异的新疗法的产生。非皮质类固醇抗炎药(NSAID)的改良也对患者有益。本文报告了这些新疗法的重点。一、抗肿瘤坏死因子(TNF)inflixiab(A2)疗法：1.药理作用A2是由鼠抗人TNF单克隆抗体(Ab)的不同部位连接至人IgG1分子而构成的嵌合抗TNFAb。它有两个根本的作用机制：与可溶性TNF络合而使其失去生物活性并下调下游炎症事件。与跨膜的TNF结合，导致经F介导的机制而使产生TNF的细胞破坏，从而减少炎症细胞群。通过此二途径，均能阻滞TNF对

2、其他促炎细胞因子如IL1、IL6、IL8和GSF的上调作用。另一机制是通过滑膜和细胞内的吸附分子的下调而减少炎症细胞流入关节。2.临床疗效在美国，A2用于RA正待批准。在首次A2用于治疗RA的抚慰剂对照试验中，静脉输注(IV)一次A210g/kg较1g/kg的疗效高(79对44)，疗效维持的中位期分别为8和3周。抚慰剂组12有效。对复发者再给A210g/kg，最多达4次，所有病例均获得有效控制，但50的患者有效期缩短。这被认为是人抗嵌合抗体(HAA)形成所致。另一首次抚慰剂对照、双盲、长期研究中，纳入正在用小剂量甲氨蝶呤(TX)治疗仍在活动期的RA患者，试验组不用或继续用TX7.5g/周，在第

3、1天、2、6、10和14周时，分别承受A21、3或10g/kgIV，对照组承受抚慰剂输注加TX7.5g/周，随访至第26周。结果呈剂量依赖性显著好转，10g/kg组中60显著好转，许多患者疗效持续至26周，对照组15达20Paulus有效标准(根据病症，主客观判断)。研究者认为A2与TX的协同作用是由于TX减少了HAA的产生。3.不良反响过敏反响如发热、寒颤、头痛、恶心、血管迷走神经反响和荨麻疹。21发生感染，3严重感染包括肺炎、皮肤感染和胆囊炎；抚慰剂组分别为11和2，但需指出，用药前感染率就高。8患者产生抗双链DNA抗体，仅1例发生系统性狼疮病症。HAA的产生是长期治疗的限制因素，调整剂量

4、或伍用TX可能减少A2的免疫原性。4.适应证难治性RA患者。用法：IV，间隔最长8周。二、人TNF受体p75F蛋白(etanerept,ET)1.药理作用TNF与其同源分子TNF相等地与TNF细胞外表受体结合而介导它们的生理和病理作用。有两个独特的TNF受体即p55和p75，此二型膜结合受体通过每个分子的细胞外配体结合(ligand_binding)部分的蛋白酶剪切而被转化为相应的可溶性TNF受体(sTNFR)。sTNFR可抵销TNF活性。安康人血循环中的sTNFR程度为12ng/l，而RA患者滑膜液内的sTNFR可能要比之高45倍，可中和过量的TNF。ET是由2个p75受体的细胞外部分与人I

5、gG1的F段交融而成，可结合2个TNF分子，且由于F而增加了循环半衰期，故被用以结合炎症部位过量的TNF。使TNF不能与炎症靶细胞的外表受体结合而失活。2.临床疗效在一项期双盲、抚慰剂对照的研究中，纳入180例RA患者，用ET0.25、2或16g/2皮下注射，每周2次，共3个月，用50美国风湿病学学会(AR)有效率标准衡量，病的活动度显著下降，尤其在57用最大剂量的患者。最近在对TX疗效差的RA患者进展的期试验中，组结合用ET和TX，组单用TX，共6个月，用50AR有效率标准评估，组有效率为39，组为3。组临床好转快，疲劳等病症在12天内缓解，12周内有客观进步。3.不良反响患者耐受良好。最常

6、见的不良反响为注射部位红斑或红斑加不适，不需治疗，仅1例因此退出研究；还有轻度上呼吸道感染的咳嗽、鼻炎、鼻窦炎和咽炎。治疗组和抚慰剂组中有5产生抗双链DNA抗体，但无狼疮的临床征象。1例产生抗ET抗体。对有隐匿的慢性感染如结核或丙型肝炎患者，所有TNF抑制剂均应慎用。4.适应证目前用于其他二线药无效的患者，用法：25g皮下注射，2次/周。三、来氟米特(leflunide,LF)1.药理作用LF为异恶唑衍生物，为一新的抗嘧啶抗风湿病情改善药(DARD)，已被证明有免疫调节性能。重点作用于自身反响性淋巴细胞，它很快被代谢为活性型A771726而抑制二氢乳清酸脱氢酶使核苷酸程度下降。淋巴细胞的活化需

7、核苷酸库扩大816倍，故核苷酸的减少导致选择性自身反响性细胞的抑制。2.临床疗效几项期研究观察不同剂量LF的疗效和平安性，结果示每日1次25g显著优于10g，二者均优于抚慰剂。患者能很好耐受。一项双盲多中心研究中，358例活动性RA患者被随机分入组，先服负荷量LF100g/日共3日，使较快地到达稳态浓度。以后LF20g/日；组，抚慰3.不良反响7患者因不良反响而停用LF。最常见的不良反响有皮疹、过敏反响和胃肠道(GI)病症包括厌食、腹痛、恶心、呕吐、体重下降和可逆性脱发。有时有短暂的剂量依赖性肝功能异常，减量后复常，有2例因此退出研究。患丙型肝炎或其他肝病者不宜用LF。据动物实验，LF可增加死

8、胎或畸胎危险，故孕妇或将要怀孕者忌用。准备怀孕的妇女，可服考来烯胺8g，3次/日，共11日，可快速去除体内的LF。4.适应证在活动性RA患者，LF可用作TX的替代药，致血液病危险少。剂量：口服负荷量后，20g/日。四、PrsrbaA蛋白柱1.此装置已经FDA批准用于治疗RA。A蛋白是一些葡萄球菌株的成分，能与血循环中络合了抗原的免疫球蛋白结合。Prsrbaa蛋白柱用约200g的A蛋白与一容积为300l的聚碳酸酯容器内隋性的硅石基质共价结合，整个系统涂以5000单位的肝素。患者通常在门诊别离性输血室内承受2小时的治疗，先用细胞别离器将患者血内细胞与血浆分开，然后将血浆经A蛋白柱过滤，进展体外免疫

9、吸附。2.临床疗效一前瞻性、多中心、随机、双盲、假对照(shanfrlled)试验中，纳入109例难治性RA患者，他们至少有20个压痛和10个肿的关节，治疗1次/周，共12周。在19或20周时，用20AR有效率标准评估，治疗组为41.7，对照组15.6(P=0.019)，两组反响蛋白程度无差异，很多患者的改善超过20，平均关节改善数55,平均改善期37周(2084周)。3.不良反响治疗时及其后有贫血、低血压、恶心、呕吐、疲劳、发热和关节痛加重。正承受血管紧张素转换酶抑制剂(AEi)者为治疗的禁忌证，因AEI抑制降解缓激肽的激肽酶，从而使缓激肽增加而引起低血压、潮红甚至过敏反响。此法在过高凝固状

10、态的患者也禁用，因治疗时可发生凝血系统的一些激活。4.适应证：此法较为复杂，故主要用于其他一些疗法对之无效的中重度RA患者。五、特异的环氧化酶2抑制剂，elexib(LB)和rfexib(RFB)1.药理作用NASID的有效和不良作用都是通过由花生四烯酸转化为前列腺素、血栓烷A2和前列环素中的第一步所需的环氧化酶(X)的抑制。最近X的两个性质截然不同的异构型X1和X2已被鉴定。X1根本上在血小板、胃粘膜及大多数组织中表达，被认为在保持体内平衡功能包括胃和肾的完善方面起作用。而同功酶X2主要是被诱导的，因它是在对炎症介质、肿瘤启动子和生长因子应答时短暂表达，少量固有的X2在脑、子宫和肾中已被找到

11、。常用的NSAID抑制X1和X2二者而很少有选择性。一般认为，它们的抗炎和止痛作用是通过抑制X2，而对X1的抑制与其胃毒性和出血有关。根据减少对胃肠的不良反响而不减抗炎作用的理论而开发的LB是第一个被批准用于治疗RA的特异性X2抑制剂。RFB只被批准用于骨关节炎(T)和疼痛，正在等待FDA对它用于RA的评估。2.临床疗效短期试验对患者总的情况、晨僵持续时间、压痛和疼痛关节数的减少来判断，LB的抗炎作用与NSAID萘普生相当。而胃肠道毒性那么LB低于萘普生。LB的另一优点是较非选择性NSAID引起的肾小球滤过率降低的发生率低。3.不良反响LB最常见的不良反响是头痛(16)，周围性水肿、眩晕和皮疹(约2)，GI的不良反响如恶心、消化不良和腹痛比抚慰剂多，但比常用NSAID仍少。X2抑制剂在体外减少前列环素的生物合成，后者是强有力的血小板抑制剂和血管扩张剂，故对患冠心病或有心血管病和血栓形成危险者，建议选择X2抑制剂和抗血小板制剂伍用。因LB有一磺胺链(RFB无)，故对磺胺过敏者禁用。利福平降低RFB的浓度50，故联用时需增加后者的剂量。又因LB被P4