中药药剂学20生物药剂学与药物动力学

1、第二十章第二十章生物药剂学与药物动力学述是物质、生物活性、适用性等三要素构成的体系。药剂学的主要任务是将已证实有生物活性的物质，制成具引适当剂型的制剂，并将其应用于临床，使生特定部位呈现一定的生物效应而达到预防、治疗和诊断疾病的作用。但直到20世纪50年代，药剂学研究重点仍局限于制剂工艺、经验以及药剂的外观、含等方面。60年代以来，随着医药科学技术的发展，人们对药物制剂的质量与疗效有了新的认识。药物制成剂型个再仅仅是赋予一定的外形，药物制剂产生的药效学结构有关，同时还受到各种剂型因素和生物因素的影响，化学等值并不一定生物等效。深入研究影响药物制剂疗效的各种因素，以及药物在体内的各种变全合理用药

2、、制剂处方和工艺设计、剂型改进等提供量化控制指标。这样，两门新的药剂学分支学科生物药剂学与药物动力学迅速发展起来。剂学的研究内容剂学的概念物及其制剂在体内吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的剂型因素，用药对象的生物因素与药效之间的关系的一门学科。评价药剂质量，合理制药、临床合理用药，确保药物制剂安全、有效。容与疗效关系指针剂、片剂等具体剂型。广义的剂型包括：药物的理化性质、辅料的性质用量、剂型用法、药物的配伍及体内的相互作用，制剂的工艺过程等。的生物因素在不同地理区域、性别、年龄、生理病理条件、遗传因素等在临床疗效、副作用，毒性方面的总评价力学的含义与研究内容动力学是应用动力学的原理定量地描

3、述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄等过秤的动态变化规律即研究药物在体内存在的位置、数，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。物动力学致力于探讨药物在体内的经时变化过程。并提出这种变化过程的数学模型。内容如下：建立药物动力学模型。选用恰当的数学方法、解析处理实验数据浓度)的时间函数，测算动力学参数。研究制剂的生物利用度。用于定量解释和比较制剂的内在质量。应用药物动力学参数设计给药方案。确定给药剂量、给药间隔及个体化给药方案等，达到最有效的治疗作用，为临床药学工作提供科学依据。研究药物体外的动力学特征(如溶出速度等)与体内动力学特征的关系。寻找比较便捷的体外测定方法以合理地反

4、映药物制剂的体内持征。指导与评估药物制剂的设计与生产，为改进药物剂型，研究新产品如缓释剂等提供理论依据。化学结构与药物动力学特征之间的关系。指导药物化学结构改造找高效低毒的新药。剂学与药物动力学的关系学是药物动力学与药剂学结合的产物。生物药剂学要阐明药物的剂型因素、生物因素与药效之间的关系就必须借助于药物动力学的手段来了解药物在体内的在于为正确评价药物制剂的质量，设计合理的剂型、制剂处方与工艺，临床合理应用等提供科学依据。在药剂学中的应用，首先是生物利用度和制剂工艺研究方面：制剂的生物利用度研究所采用的血药浓度和尿药浓度的单次或多次给药测定法，都需根据药物和生物药剂学作为药剂学的分支学科，从产

5、生以来就互为依存，共同发展。为药物动力学开辟了广泛的实际应用领域，而药物动力学则为生物药剂学的深入研究和发展提供了可靠的理论根据和有力的研究手段。剂生物有效性研究现状与意义方法：明确，可选择有效部分体内测定指标成分不明，测定方法不明确药理效应指标560优选药物剂型，为剂型改革提供依据通常将同一处方的药物制成几种不同剂型，进行体外溶出度和体内生物利用度的测定，从中优选出生物利用度高、要求的剂型。评价制剂内在质量，分析影响药效的因素对制剂体外溶出度和体内生物利用度的研究较客观地评价制剂的内在质里，并能反时发现存在的问题，找出出最佳生产工艺、适宜辅料和合理的操作方法。如将难溶性穿心莲内酯制成固体分散

6、物，进一步压制成片剂，与未经固体分散法处理压制的片剂进行溶出度者。方案，因此，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，求出主药的药动学参数。如：吸收速率常数(Ka)，消除速率常数(K)、生物半定期(t0.5)、表现间(tp)、最大峰值(CP)等，绘制血药经时曲线计算AUC，求生物利用度（BA）.药剂学的研究方法：如溶出度测定方法；大鼠小肠吸收的研究方法，动物实验模型的建立，生物药剂学实验设计与方法的研究：、尿、局部组织器官等的药物浓度：因体内药物浓度极低（10-2102ug/ml），干扰物质多，要求检测方法灵敏度高、精密度好、专属性强、重现性好C、TLCS、UV、GS、H（C）NM等。新发展的

7、有稳定同位素标记法（示踪法）如14C、3H标记法：该方法适用范围较广，测定也方便，但必须进行严密的实生理功能设计新型制剂。理功能设计胃内漂浮片、生物粘附片、肠溶衣片。特点设计微粒给药系统，提高对靶组织的选择性。给药途径与给药方法。系统，鼻腔给药、离子导入等。物的体内过程体内的转运过程吸收、分布、代谢、排泄过程称为药物在体内转运过程用药部位体循环血循环组织器管代谢：药物肝脏（组织）生物转化排泄：药物肾脏（肝、胆）排泄出体外吸收、分布、排泄的构造双分子层，其中镶嵌蛋白质，有利于脂溶性，水溶性药物通过。、蛋白质，分布有多糖、酶、载体、膜孔，转运机制运在于膜两侧的物质顺浓度梯度转运，即从高浓度一侧向低

8、浓度一侧转运，称被动转运。浓度差（由高至低），不需载体，不耗能，对药物无选择性，无饱和与竞争抑制作用等。为大部分药物的转运方式。的途径：径（单纯扩散）：通过完整生物膜。如多数弱有机电解质，在体液pH下，未解离的非离子型脂溶性较大易通过。（而离子型的大分子，不能通过类脂膜与运途径：只有小分子（分子量小于100）水溶性物质才能通过微孔(如水、乙醇、尿素等)，透过率低。人体各部位细胞膜的微孔大小不一，空肠粘膜微孔，而毛细血管内皮细胞及肾小球细胞膜的微孔大小约为90分子量高达1万一2万的物质也能透过。媒介转运学载体与药物结合并将药物转运至膜的另侧，然后与药物分离。载体转运分主动转运和易化转运。（促进扩

9、散，中介转运）脂溶性的药物借助膜上载体通过生物膜从高浓度处向低浓度处扩散。顺浓度梯度转运，药物从高浓度向低浓度扩散；量，但需要借助载体；象，专属性，部位特性，具有竞争抑制性；与两侧浓度差不成正比。高分子特异载体（蛋白质）：（载体居间转运）(K+Na+I+单粒，VatB1、B2、B17氨基酸等)药物借助载体，从低浓度区向高浓度区逆向通过生物膜扩散药物从低浓度区向高浓度区逆浓度梯度扩散；谢提供能量（消耗能量），需借助载体的帮助；象，专属性，部位特性，具有竞争抑制性；与浓度成正比。作用（吞噬作用）物（蛋白质等）通过细胞膜的吞噬作用被吸收的过程膜内隔形成小泡药物摄于胞内从细胞侧缘排出基膜淋巴管吸收吸收

10、施药部位向循环系统转运的过程。给药吸收：部位：小肠。其粘膜表面形成许多环状皱襞，其上布满了绒毛突起，绒毛外层是吸收细胞，每个吸收细胞伸出大约500个微绒毛（系顶端的细胞膜突起）表面积巨大，约为70m2。被动扩散、主动转运过作用口腔粘膜；PH值，唾液PH=6，弱酸性药更易吸收。动扩散无肝脏首过作用：直肠肛门端被动扩散，少数药物载体转运，胞饮作用、微硷性首过作用(70%以上药物不经肝脏代谢)道给药：注射剂、软膏剂、气雾剂等肌肉组织、肺泡、皮肤快（皮肤给药除外）无肝脏首过作用被动扩散，主动转运位与吸收途径无吸收过程。分布过程：上、下腔静脉心脏肺动脉靶器官：静注部分药物进入肺后被巨噬细胞和代谢酶降解、

11、排泄或贮藏而不能到达作用部位的现象。，应用广。肌肉血管丰富流速快。药物透过毛细血管吸收，其透过速度比其它生物膜快。肌注时通过毛细管壁常常是限速过程。不同药物吸收速度：水溶性药物(通过管壁间质或细孔)与大分子药物(淋巴系统吸收)内注射物透过结缔组织进入毛细血管。吸收比肌注差，因血管少，血流慢。对刺激敏感。长效制剂给药部位。管细小，吸收难。作诊断与敏试。给药的因素素：流量大则吸收快：三角肌股肌外侧臀大肌；淋巴流量对大分子药物或油溶媒药物有影响；按摩与热敷有利吸收。化性质：a.分子量很大者吸收慢（向淋巴转运），b.溶解度小常是限速因素；c.油水分配系数与解离度影响不大；d.药物与蛋白质结合：使药物浓

12、度，:释药速率大小：水溶液水混悬液油溶液O/W乳剂W/O乳剂油混悬液吸收快。影响因素有非水溶剂或混合溶剂、PH、渗透压（低渗时注射部位溶媒向四周扩散，药物浓度，扩散，高渗时则反之）、附加剂（高分子增粘：药物溶出速率为限速因素。溶出速率与药物溶解度、表面积、晶型等的关。：静注：O/W型，同混悬剂静注。肌注：均经淋巴转运：W/OO/W。可制长效制剂。分布：药物从血液中转运到体内各脏器、组织或靶器官的过程药物分布的因素浆蛋白的结合蛋白结合（可逆性）结合型不能转运或代谢游离型药物浓度降低结合型药物释放血浆蛋白结合游离型能自由转运与血管通透性主要受组织器官血流量的影响，其次为毛细血管的透过性。，血流量大

13、，器官药物浓度高。与蓄积组织与药物的亲和力大与组织结合力强组织中的浓度高于血浆中游离药物的浓度选择性高；过程中，当药物与组织有特殊亲和性时，药物从组织中解脱进入血液的速度低于药物自血液进入组织的速度，如连续给药，组织中药物浓度逐渐上升的现象积在靶器管，疗效高；(2)蓄积在脂肪组织，贮存，延长药物作用时间；(3)毒性药物蓄积产生毒付反应可对机体造成危害。药物在组织内转化成极性的代谢物：（2）进入组织的药物，由于环境变化等原因生成解离型物质；（3）与组织成分结合，或者被摄人组织成分中等，使蓄积。和血胎屏障脑组织对外来物质有选择地摄取能力称为血脑屏障，是为了保证脑组织有稳定的化学环境。水溶性和极性药

14、物很难透入脑组织，而脂溶性小分子药物能迅速脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层神经胶质细胞包围，细胞间联致密，间隙极少。神经胶质细胞富有脑磷脂，形成了较厚的脂质屏障，对于被动扩散的外性。母体循环与胎儿体循环之间存在着胎盘屏障称血胎屏障。值及药物理化性质（Pka）：如脑组织、唾液、乳汁中PH均小于7，而血液PH7.4.对弱碱性药物易于由血中进入上述组织或体液。代谢药物在体内的生物转化。（解毒，使药物活性，或生成有活性的代谢产物）药物在血液，组织中转化为无活性（水溶性大的物质）代谢产物的过程反应为主，肠粘膜：结合反应为主，消化管：微生物酶解反应为主代谢过程都是酶系统（药酶）的催化反应微粒体中氧化、还原

15、、水解、结合、甲基化肝细胞的氧化脱氧、乙酰化、醇醛氧化肝微粒体细胞色素P450部位：脏的代谢（主要部位）体，溶酶体，线粒体内的药酶作用：某些药物会提高肝微粒体药酶的活性，使另一种药物的代谢速度加快，作用，如苯磺钠与抗凝血药同用使抗凝血作用。时也可加速本身的代谢，因此连续应用这类酶诱导剂药物时，可导致其临床疗效逐渐降低，这也是药物产生耐受性的原因之一。：某些药物会抑制什微粒体药酶的活动，而使另一种药物作用，如优降宁与利血平合同，使利血平由降压作用翻转升压作用等。谢位：消化管，肠松膜，其次肺、皮肤、脑、鼻粘膜、肾谢反应过程：氧化、还原水解应，引入官能团：脂溶性药物暴露极性基团排泄酶分解、结合应，结

16、合反应：结合物排泄药物代谢的因素与给药方法物由于给药途径不同可影响药物的代谢过程，从而影响药理效应。：静脉原形药物占尿中总排泄量的70%-90%，余为硫酸结合物;口服后硫酸结合物约占尿中总排出量的70%左右。这是因为经肠粘膜吸收时形成了硫酸结合径不同代谢酶分布与局部组织的血流量不同药物代谢差异物的“首过效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。与剂型影响：谢速度和药量成正比，但药量增到一定程度，代谢酶达最大代谢能力时，代谢饱和，代谢速度达最大，不再随剂量增加而增加。影响剂中药物分子直接接触胃肠吸收面，当代谢酶有限时，很容易出现饱和现象。混悬剂、颗粒剂服用后，其中的药物需要有一个溶出过程才能到达吸

17、收面，结不会一下子很多，有一个逐渐吸收的过程，因而不易出现代谢反应的饱和状态。特性体具有不同的药理活性和副作用，.主要原因认为是体内的酶及药物受体具有立体选择性，因此有明显的代谢差异。抑作用影响儿童和老年人对药物的代谢能力常常明显低性于成年人。一般雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高。个体差异：1）遗传学代谢差异：2）非遗传学代谢差异等引起的。磷脂和蛋白质对药物的代谢有较重要影响。排泄（肾排泄）径：肾排泄；肾外排泄（胆管、呼吸器管、皮肤、乳腺、唾液等）；泄为主要排泄途径滤过作用肾小球肾小球毛细管壁上的小孔除血球、蛋白质外的药物与水、无机盐、有机物、小粒、氨基酸、Na+K+C1-尿酸等物质肾小管结合则不能

18、滤过泌：过主动转运向近曲小管主动分泌，有各自独立的酸、碱转运系统有机酸和有机碱通过两种不同机制分泌，互相独立，有其特定抑制剂。同一分泌机制的物质间可出现竞争性抑制，两种分泌机制之间互不干扰，也互不影结合不影响分泌的重吸收曲小管上皮细胞存在被动重吸收机制，管腔内壁1um2有200多束微绒毛与滤过成份接触面积大，脂溶性，非离子型药物肾小管重吸收进入血循环。因素：脂溶性。脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，如季胺类药物脂溶性很小，几乎不被重吸收，能迅速排泄。和药物的pKa：对于弱酸和弱碱是影响重吸收的因素。.3（4.58.0）。尿液pH变化能够改变药物重吸收和排泄。尿pH，解离程度，重吸收，Clr。

19、尿pH，解离程度，重吸收，Clr救巴比妥类药物中毒，就是由于提高了尿的pH值，降低了巴比妥类非解离型的浓度，从而减少了重吸收，促使药物大量排泄。部分药物重吸收是被动转运，符合一级速度过程，其重吸收的速率依赖于管腔内的药物浓度。故当尿量，药物浓度，重吸收;尿量时反之。影响制剂生物有效性的因素物吸收的影响因素为例）素的影响因素的成分与性质:肠道PH值，胃1-3，小肠(57)，大肠（78）碱性药物易溶解分散，利于进一步在小肠吸收；弱酸性药物为分子型，可部分被吸收。有利于溶解的弱碱性药物吸收（分子型）；也利于弱酸性药物吸收（较大溶出速率）面活性，可增溶促进吸收；各种酶类均对吸收有影响。率（单位时间内胃

20、内容物的排出量）。，吸收速度快。但主动转运药物应延迟排空，否则降低特定部位对药物的吸收程度。影响胃空速率的因素：,与胃空速率成正比。大量饮水，促进胃排空。性质:如液体排空速率5min，糖类12hr,蛋白质23hr，脂肪45hr;粘稠食物Ci(分子型多)，即pH小或偏酸有利吸收。u=Ci(分子型与离子型相等)：pka-pH=log(Ci/Cu)uCi(分子型多)，即pH大或偏碱有利吸收。林(pKa3.5)在PH2.5的胃液中的离子化比率：g(Cu/Ci)得3.5-2.5=log(Cu/Ci)Cu/Ci=101的胃液中非离子化的阿司匹林是离子化的10倍。pKa=8,在pH2的胃液中：pH=log(

21、Ci/Cu)8-2=log(Ci/Cu)，Ci/Cu=106Ci=106Cu分解离，吸收差。系数Kw/o决定脂溶性。系数指药物在有机溶媒（油相）中的溶解度与在水中溶解度的比值。是影响药物穿透生物膜的主要理化性质。油水分配系数越大，其脂溶性越大。速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶出的量。内的吸收过程为:服胃内崩解成小粒子（崩解剂）分散胃肠道液体内溶出（与溶出速率有关）药物分子扩散类脂膜吸收速度最慢者为限速过程。难溶性药物的溶出速率为吸收过程的限速阶段。速率的因素：据NoysWhitney扩散溶出理论s(Cs-C)=ks(Cs-C)溶出速率;s:药物固体表面积D：扩散系数D=（RT/N）(1/

22、6r);h:扩散层厚度；Cs：药物在扩散层（固液界面的溶解层）饱和浓度，相当于药物中浓度（因药物吸收入血。C0）。积（粒径）:颗粒越小，表面积越大，药物溶解速度越快。微晶化，微粉化，固体分散法，提高难溶性药物的溶出，但不过用于剌激性药物，及硷性药物（）的扩散层溶解度Cs物在扩散层中的溶解度，如形成解离状态而增加其溶解度。如对弱酸性药物提高溶解度：与碱制成水溶性弱酸盐；剂型中合用碱性物质；提高溶出介质的剂）等。厚度h:胃肠蠕动，能减小h，有利于扩散。多晶型指化学结构相同的药物，因结晶化条件的不同而得到不同的晶型的现象。型晶型，溶解度大，溶出速率快，生理活性强，生物利用率高。变的因素，温度、粉碎、

23、结晶条件、贮藏条件等。在混悬液中加入助悬剂可防止作用:影响药物的理化性质及生物活性。无水物的溶解性大于含水者。BA更高。肠道中的稳定性如青霉素、硝酸甘油的水解；受消化道内皮细胞或菌丛产生的酶影响：见肠内的药物代谢。乙酰化、葡醛酸结合、脱羧，蛋白质酶解。可制前体药物、包素的影响药物的剂型及构成剂型的有关成分，赋形剂、工艺及用法对药物吸收的影响。响剂型释放生物膜吸收入血液剂型因素生理因素吸收速率大小混悬液散剂胶囊剂片剂包衣片剂肠溶衣同吸收快慢：静脉吸入肌肉皮下舌下直肠口服皮肤液在胃肠道中吸收最快。即使析出粒子，粒子极细，又可迅速溶解。般：乙醇水甘油植物油；油性药VA的水溶液（含增溶剂）乳化液油溶液

24、助溶剂与增溶剂（表面活性剂）:可能在体液中析出粒子；但表面活性剂能改度膜通透性，吸收增加，但若达CMC后，脂溶性药物进入胶团内，吸收。粘度，吸收减慢。主动转运的药物粘度可以增加滞留时间利于吸收。不是限速因素时，有较好的生物利用度：1）分散度大，有效面积大。2）含油脂：抑制胃肠运动，吸收时间延长；促进胆汁分泌，利于溶解吸收；可通过素较多。如粒子大小、晶型、附加剂、分散媒、粘度等。难溶药物粒子的溶出速率。影响因素还有油水分配系数、晶型等崩解，比其它固体制剂吸收快。吸收主要受药物溶解度与粒径大小影响；成分间相互作用、稀释剂、吸湿影响吸收。合和冲压，药物可迅速释放分散。影响因素：与分散状态；度：影响溶

25、出速率；若疏水，则阻碍润湿、吸收下降。间长，崩解慢剂并经过加压，较难释放。加速分散可改善吸收。程：口服湿润膨胀崩解分散药物溶出吸收型。压力：压力大，片子硬度大，溶出度种类、浓度、用量性质：亲：疏水性（润滑剂）吸附性等，颗粒大小，松紧不当，时间过长料种类，厚薄；处方组成等剂型中生物利用率问题最多的剂型生物药剂学问题比一般固体制剂更复杂。主要影响因素：衣料的性质、厚度。肠溶衣片涉及到的因素更多。方的影响影响药在体内的吸收速度和程度。例如乳糖可以加速、延缓或阻碍某些药物的吸收。如苯妥英钠胶囊剂赋形剂由CaCO32H2O改为乳糖后，发现血浓度高出治疗：过量，则崩解慢。淀粉浆对崩解影响较小。：有分散与吸

26、附作用，吸附过强则影响主药吸收。如MgCO3影响阿托品吸收。亲水分散剂有利于疏水药物的分散与吸收。：品种与用量影响吸收。可压性淀粉溶出速度快。：多数为疏水物或水不溶物，影响溶出介质的渗透药物溶出。滑石粉为常用润滑剂。前者具有疏水性，后者不溶于水但亲水。：粘度常与药物溶出度与扩散速度成反比。性剂：作用：改善润湿性；防止凝聚；增溶作用；改变上皮细胞的通透性从而增加溶出速度与吸收。但注意胶团药药物的吸留作用。药物与辅料间的相互作用胃酸调节：合并用药时药物引起的胃PH改变。络合作用：有些药物与大分子附加剂有相互作用形成复合物影响药物的吸收速度。用：包括物理吸附（可逆平衡，吸附弱）与化学吸附（不可逆，吸

27、附强）。使血药C降低。散作用：可达速释（水溶性载体）与缓释作用（阻滞剂、骨架材料）用：可增大生物利用度。艺的影响工艺：根据药物性质、临床用途，生物有效性选择工艺方法、溶剂等合工艺：微粉、固体分散体、微晶化、混合的均一性（对小剂量药影响明显）等改变药物吸收。：粘合剂品种、用量、浓度、制粒的方法、混合时间、挤压过筛的力度均影响颗粒的硬度，进而影响崩解与药物溶出。：压力、崩解剂、润滑剂的使用，压片机的影响等般崩解延长。塑性强物料的受压易塑性变形，硬度大。：衣料品种、用量、增塑剂与着色剂、工艺过程、贮存时间（糖衣明显）、片芯水溶性均影响药物吸收。肠溶衣的影响明显（受胃肠道PH、滞留时间及衣艺：赋形剂的

28、使用、水泛、塑制对生物有效性的影响：酒、醋丸水泛丸水蜜丸药汁丸浓缩丸塑制丸代动力学概述动力学的概念P581原理，研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的过程中，药物在体内存在位置，数量（浓度）与时间三者之间关系的药学新分支学科。学的研究内容P581建立药动学数学模型。测求有关参数。研究制剂生物利用度，定量解释制剂质量。寻找药物制剂体外(溶出度)与体内(生物利用度)之间的相互关系，以体外方法合理地反映药物制剂的体内特征学参数调整用药剂量、设计给药方案估药物的剂型设计与生产。为改进药物剂型，研制新广品提供理论依据探讨药物结构与药动学之间的关系。进过结构改造，定向寻找高效低毒的新药，药物体内过程与隔室

29、模型概念给药血循环途径（口服、腔道、皮肤等）吸收血循环组织器管（体液）代谢排泄概念一个系统，这个系统由多个隔室组成，用动力学方法导出药物量变规律的配置模型称隔室模型（抽象概念）型入体循环，瞬间形成匀一单元，将整个机体视作单一隔室与各组织器管分布平衡组织药物达动态平衡模型体后血液作为身体的一部分中央室，各组织体液合并为身体另一部分周边室的设计模型。作logC-t图，为一直线则是一室模型（r趋于1）。体内的速度过程及药动学参数体内的速度过程及参数过程（表观一级过程）部位药物“消除”速度与该部分药物量的一次方式正比，则称为一级速度过程.消除速度方程dx/dt=-kx（-号表示体内药量随时间延长而减少

30、）表示lgC=lgC0-kt/2.303过程参数度常数Ke：消除速度常数：体内药物的总消除情况胆汁+生物转化+肺消除+等衰期V：表观分布容积生物半衰期(t0.5,t1/2)系指体内药量（或血药浓度）下降一半所需时间93/kK：一级消除速度常数：衡量药物在体内消除速度及在体内停留时间长短。T1/2越大，表明该药在体内消除慢，停留时间长，反之则快而短，药物半衰期可查表求得（对肾功能衰退始浓度，给药剂量，给药途径无关。不管Co值如何t1/2是一常数。药物一般经3.3倍t1/2药物消除90%，6、7倍t1/2药物基本消除。收、分布速度消除速度时t1/2才有意义。长效制剂测t1/2没有实际意义。短还反映

31、体内有关器官，对药物消除能力的强弱及这些消除器管功能是否正常。布容积(V)细胞内液41%（25L）33L组织间液13%（8L）（血浆外体液）细胞外液血浆4%3L在体内的分布情况及血浆相比较时的分布程度。设药物在体内的理想分布时，体内药物的总量为x，血浆与组织达到平衡时，血浆中药物的浓度为C，则：V=X/C示该药在体内分布广，或药物与生物大分子大量结合示药物分布有限，组织摄存不多注100ug伊文斯兰，测得稳态血药浓度为40ug/L00/4=2.5L(相当于血浆量)D2O)80ml，一小时后达到分布平衡测得稳态血液浓度2.18ug./L6.6L（相当于体重61%体液量），药物很少分布于组织，几乎全

32、部与血浆蛋白结合.药均匀分布于全部体液中，体内分布广.药物组织中分布多药物分布容积最低量2.5L最高量36L之间，但上限可超过36L。直接的生理意义，是表示药物体内分散状况的假设容积，不代表体液真正的容积，因此称为表观V。型单剂量给药（一级速度过程）注射：体内药量的一次方式正比，组织体液内药量越多，药物消除越快微分方程表示dX/dt=-kX/X=-kdt数形式X=X0e-kt*对数：lnX=-kt+lnX0为Xo即t=0时，体内药量X=Xo内药量；X0：静注剂量表示：X0=VC0则C=C0e-ktlgC=-kt/2.303+lgC0*曲线可得一直线，斜率为-k/2.303，由此可求出消除速度常

33、数K值与t1/2。某人用消炎药，静注后2小时及5小时测定血药浓度分别为1.2ug/ml及0.3ug/ml，试求出其生物半衰期，（假设该药在体内按表观一级动力学消除）Co=1.2ug/mlC=0.3ug/mlt=3m(5hr-2hr=3hr)C=Coe-kt0.3=1.2e-k30.25=e-3k对数ln0.25=-3k-1.3863=-3kK=0.463m-1给药的血药浓度t1/2=0.693/k=0.693/0.463=1.5hr的血药浓度一时间曲线，符合一级消除模型。可写成：（推导过程P589）收不完全加上吸收率F(0F1)（或称为吸收系数，生物利用度）药物为真溶液时则F=1表示（两端除以

34、表观分布容积V）加上F后：令药的峰值Cp及峰时tp的计算级吸收公式在峰时处），则上式为0（吸收、消除、动态平衡）则dX/dt也有Kae-katp=Ke-ktp对数-Katp+lnKa=-ktp+lnklnk)/(Ka-K)g(Ka/K)/(Ka-K)X0/(Ka-K)V(e-ktp-ekatp)e-ktp有e-katp=(K/Ka)e-ktp,代入得a-K)Ve-ktp-(K/Ka)e-ktp(Ka-K)V（1K/Ka）e-ktpK)V（KaK）/Kae-ktp收或消除速度常数Ka、K值可以此公式计算）某药口服后的生物利用度为80%Ka=1h-1K=0.1h-1V=10Lmg，试求服药后3hr

35、的血药浓度大提多少？若该药在体内最低有效浓度为10ug/ml，问第二次服药时间最好不迟于第一次服药后几小时？服药后何最高血药品浓度为最低有效治疗浓度的几倍0小时血药浓度最高药浓度最高为15.5ug/ml高血药浓度为最低有效血药浓度的1.55倍Xftp,Cp的计算计算：图：尿Xu体内XK肾外消除速度常数fKe肾消除速度常数泄不是恒速的，但与血药浓度变化成正比，符合一级速度过程Xu由肾排泄速度常数Ke控制。程%)（X0：药物的剂量：尿道排泄总量）工作方程，求消除速度常数K值中内平均尿药排泄速率，teqoac(,中)：集尿间隔t的中？时间，用此式可求出消除速度K值。抗生素250mg，收集尿液测得尿药

36、浓度实验数据如下0-11-22-33-66-1010-1515-4.5812.519.51113459455.616.8614.4010.58.1064.464.05.05.65.623.600200.69890.74810.74970.55630.32220.0457意，(1)尿药速度的对数对时间作图，所得直线的斜率，仅与K有关。而不是肾排泄速度常数Ke.Ke可通过截距的对数值除以静脉注射剂量求得。理论上，dXu/dt应是t时的瞬时尿药速度，但事实上不可测出。只能以某段间隔时间eqoac(,t)内的尿药变化eqoac(,Xu)来代替，即平均尿药速度。

37、该平均尿药速度段集尿期中点时间tc的瞬时尿药速度。因此可用Xu/t-tc数据代替理论上的dXu/dt-t数据。只能用来求药代动力学参数。能直接用来求算生物利用度。在0间作定积分，并代入初始条件t=0时，Xu=0,得Xu-t关系式：1-e-kt)时，e-kt0，即Xu=KeX0/K，此值即为Xu,由此得e-kt得logXu-Kt/2.303直线，由其斜率也可求消除速度常数K，较速度法准确，数据的波动小。缺点是集尿需长达7个半哀期而且集尿期间，不得丢失任何分尿液。而速度法同时只需把前后相邻两个时间点之间的尿样收集起来，不论下一组尿样是否连续。下面积计算方法法（推导过程P592）（只要符合线性速度过

38、程）数值积分”法梯形法注给药公式：C=K0/KV(1-e-kt)K0：静脉滴注速度常数稳态血药浓度（坪浓度）后，血管内血药浓度在一定时间内始终保持着一个恒定的浓度值，此值称稳态血药浓度（Css）,Css与Ko成正比.当t越大，e-kt0则P594公式21-61衰期与Css关系693/t1/2药物的半衰期越短，K越大，达坪浓度Css越快药品半衰期长短不同，达坪浓度某一分数值所需半衰期的个数相同。的90%需3.3个半衰期；达到Css的95%需4.3个半衰期给药药后血药浓度的计算方法（多剂量函数）注血药浓度多剂量函数即可，多剂量函数（1-e-nk）/（1-e-k）注nk）/（1-e-k）e-kt时间

39、间隔t末次给药后的时间K：消除速度常数与t=时可得多次给药的最大与最小血药浓度(Cn)max与(Cn)min（1-e-nk）/（1-e-k）e-kt时=C0(1/(1-e-k)当t=时0(1-e-nk)/(1-e-k)e-k服给药的血药浓度公式中含t的指数项乘以相应的多剂量函数而得到度常数其他含义同上某药为单室模型药物，其生物关衰期为3hr，表现分布容积为7000ml，现将该药做多次静注，每次静注剂量为0.25g，注射间隔时间为6hr，试问第6次注度是多少？t1/2=3hrV=7000mlXo=0.25g=6hr0.25.7000=35.7ug/mlK=0.693/t1/2=0.693/3=0

40、.231(hr)-1时间31hr，时间间隔=6n=6第六次注射后1hr，则n=6,t=1注射后一小时体内的血药浓度为37.78ug/ml为注射36小时后，体内的血药浓度是多少？n=7则t=0浓度（坪浓度）间间隔，并以相同的剂量Xo多次重复给药，经多次重复给药后，血药浓度在一定的范围内上下波动，这个范围叫稳态血药浓度范围。案应保持稳态期最低血药浓度须交于最低有效治疗浓度（MEL）度应低于最小毒性浓度（MTL）足够大时，e-nk0，得e-k）e-kt最大与稳态最小血药浓度：(Css)max与（Css）min与t=时（1-e-nk）/（1-e-k）e-ktCss)max=C0/(1-e-k)当t=时

41、C0/(1-e-k)e-k同理当n足够大时，e-nk0，得/（1-e-k）-e-kat/（1-e-ka）在体内的单室模型，其生物半衰期为9hr，体内表观分布容积为12.5升，设在长期给药方案中，希望病人的土霉毒血药浓度高于25ug/ml而不超过50ug/m每隔6hr静注250mg是否合理？若规定每次静注250mg，给药时间间隔应限制在什么范围？t1/2=9V=12.5L=12500ml=6hrXo=250mgX0/V=250000/12500=20ug/mlK=0.693/t1/2=0.077hr-1(Css)max=C0/（1-e-k）(Css)max=20/（1-e-0.0776）=20/

42、1-0.6301=54.06ug/ml(Css)min=C0/（1-e-k）e-k0/（1-e-0.0776）e-0.0776=540.6301=34.06ug/mlCss)min分别为54.06与34.06ug/ml，不符合要求的25ug/ml50ug/ml，因此应稍减剂量或延长给药间隔时间次静注剂量为250mg时，为满足方案的要求，0ug/ml与(Css)min25ug/ml)max=C0/（1-e-k）=20/（1-e-0.077）=50e-0.077）移项、合并：-0.4=0.6取自然对数：-0.077=ln0.6=7.63(hr)ss)min=C0/（1-e-k）e-k=20/（1-

43、e-0.077）e-0.077=25e-0.077）e-0.077=25移项、合并：5（1-e-0.077）(20+25)e-0.077=2520+25)=0.5556：-0.077=ln0.5556=6.63(hr)答：规定每次静注250mg选择7小时作为每次静注给药的间隔时间是合理的。血药浓度(C)后，当血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内(即t=0-)血药浓度曲线下的面积除以时间间隔所得的商值。注：t=0C0/（1-e-k）e-ktdt=X0/VK得静注平均稳态血药浓度：t/=X0/VK给药的曲线下面积要，有0Cdt=0Cdt服t/=FX0/VK，多剂量给药后平均稳态血药浓度与给药剂

44、量Xo成正比，与t1/2/成正比，药频度，当首次剂量为维持剂量的2倍时，则给药频度t1/2/=1（首次剂量加倍，可使开始服药就能获得近似稳态血药浓度，有利于治疗）碘胺类药物的体内分布容积为15升，其生物关衰期为8hr，最佳血药浓度为25ug/ml，请按平均稳态血药浓度的方法制定剂量给药方案。，设给药频度t1/2/=1，即给药间隔时间=t1/2=8hr/mlK=25K=2580.693/8=17.325ug/ml2515000=259875ug260mg1时，首次剂量应加倍2Xo=2260mg=520mg量为520mg，以后每隔8hr服一次，每次260mg，为此药的给药方案。剂的生物利用度生物利

45、用度-BA物制剂中主药被吸收入血的程度和速度，即药物被生物体利用的程度。生物利用的程度(EBA，ExtentofBioanailability)系指与标准制剂比较，供试制剂个被吸收的药物总量的相对比值。可用血药浓度时间曲线下的面。生物利用的速度(RBA，RateofBioanailability)系指与标标制剂比较，药物从供试制剂中被吸收速度的相对比值。可用口服血药浓度达到峰值的tmax表利用度的应用范围：窄的药物作用的药物药物中不稳定易发生生物转化及具有特殊理化性质的药物形剂影响大的药物用度的测定方法学方法（六种方法P601），法单剂量：测定血原形药C；单剂量，测定尿中原形药总量；多剂量：在

46、稳态期的一个剂量间隔期，测定血原形药C；多剂量，在稳态期的间隔期；单剂量：测定代谢物的尿排泄总量；多剂量，在稳态期的剂量间隔期，测定代谢物尿排泄总量。药理学法用度测定的设计象动物，人体。最好在健康、正常的成年人身上进行研究。内容：性别、年龄；体重；受试者的临床参数，包括临床化学及血液检查。案多采用单次给药法。治疗中的患者可用多剂量重复给药，稳态后进行测定。稳态过程中，任何一个内的AUC与单次给药0内AUC相等。：水溶液和混悬液；待评价的制剂：应能反映制备时的生产实际者至少两周前停服其他药物，以排除药物可能诱致的肝药酶系统的影响。法：早上空腹给药，24小时后进标准餐。如采尿，则在采尿期按规定饮水

47、。安排常用拉丁方设计，即交叉设计。者可分为2组或3组，如12人可分为6人组2组，进行A、B制剂的比较。安排两组交叉试验。洗净期;一般为1周。原则是不少于十个半衰期的时间。液多为血液。因与药效之间呈平行关系，物主要以原形尿排出时；采用尿液。少数也分析唾液、汗液等。点：单剂量给药后血药浓度一时间曲线：左侧0-tp为吸收相：K1K2血药浓度迅速上升，吸收分布、消除。tp时达到峰值Cp，K1K2吸收与分布、消除平，K1K2血药浓度逐渐下降，分布消除吸收相取样不少于三点，峰值附近三点，以便计算峰时与峰值，消除相不少于四个。全部取样时间不应少13t1/2。如果t1/2未知，则取血时间至血浓为1/101/在

48、规定时间内，应收集全部尿液。应分段收集尿液，分别测出其药量。采尿期730t1/2(尿排泄达999)。消除干扰物：蛋白质和其他物质。沉淀法，离子交换法和超滤法进行，常用的蛋白沉淀剂：有机溶剂，如乙腈等；酸、碱，如三氯乙酸、氢氧化钠酸盐等。去蛋白后的生物样品，还需采用合适的有机溶剂萃取被测组分。而药物在生物样品中的浓度极低，故应选用灵敏度高、专属性强、重现性好、回收率高、简便快速的分析方法。用度的测定法：绝对生物利用度利用度，通常是在某一标淮条件下给予等剂量的对照制剂和试验制剂后，将二者所得测定数值进行比较。利用度：即指与标准参比品比较，从试验制剂中吸收药物总量的相对比值。中，将公认为吸收和疗效均

49、满意的产品，作为对照制剂相对比而得的生物利用度称为相对生物利用度；利用度：用同一主药的静脉注射剂作为对照制剂相对比而得的生物利用度。A的重要参数VC0血药浓度一时间曲线下的面积（单位ug/mlm）的峰值Cp即血药浓度的峰高的峰时，tp即达到血药浓度峰值的时间常数，K2消除速度常数)浓度曲线与疗效间的关系：度MEL(MinimumEffectiveLevel)度MTL(MinimumToxicLevel)在人体吸收后，应在一定时间内达到MEL，并维持在MEL以上，MTL以下。浓度曲线与所做剂量成比例太快，超过MTL或吸收太慢达不到MEL等，但峰值Cp峰时tp不同则生物不为效浓度法求BA：比较试验

50、制剂与参比制剂的AUC0-利用度=AUC0-口服/AUC0-静注100%利用度=AUC0-口服/AUC0-口服参比制剂100%参比制剂”：口服溶液剂或其它公认BA较高的口服制剂C0-t+AUCt-=AUC0-t+Cn/K求算：（1）已知K与Ka、X0时，用药动学方程（2）抛物线法康受试者，单剂量口服药物2g，每一受试者间隔一星期，分别交叉服用溶液剂、片剂，每隔一定时间采血样测定含量，其结果如下，问此药的相对生物利）0.51.01.52.03.04.05.06.0溶液剂1.003.864.603.602.000.990.700.300.93.464.083.321.650.830.390.21溶

51、液剂lgc101.55631.30100.99560.84510.4771计算液剂血药浓度曲线尾段化直，即将尾段血药浓度数据取对数为lgc，以lgc10对t作图，根据斜率b=-K/2.303求出K值斜率=(1.5563-0.4721)/=0.6214若已知半衰期，可直接求K值算AUC0-=AUC0-t+AUCt-=AUC0-t+Cn/K射（因不存在吸收）快速静脉注射时当时间为0时的血药浓度药浓度法：血循环的药量，按原型药成比例的由尿中排除，或进入血循环的药物主要由尿液排除时可采用尿药浓度法测定。药，尿药浓度生物利用度测定计算法：尿排泄和代谢均属一级速度过程，其速率取决体内的药量：Xu=fD给药

52、在足够长时间内从尿中排出原形药物的总量。D：吸收的药量f：尿中原形药物的回收总量占吸收药量的分数D试(Xu)标=f标D标设f试=f标，则(Xu)试/(Xu)标=D试/D标生物利用度：试验制剂与标准制剂尿中回收原形药物总量之比，即为尿药浓度生物利用率)试/(Xu)标100%)血管外/(Xu)静注100%健康受试者，肾功能正常，无泌尿系统疾病，体重55-95kg，分两组，分别交叉服用试品及标准品呋喃妥因100mg，时间间隔为48hr，受试者空腹过夜后，收集尿液，尿样测定结果如下。0-20-40-60-80-120-2419.1735.3437.0137.5037.8837.884.1028.303

53、2.8034.2934.7134.76相对生物利用度=（Xu试24h/Xu标24h）100%=37.88/34.76100%=108.97位受试者静注青霉G钾，剂量为500mg，剂量的80%可以从尿中原形回收得到，如以同样的剂量静注时，尿中以原形回收的药物为280mg，求该药肌注射的绝对%=(Xu)血管外/(Xu)静注100%=280/(50080%)100%00%=70%（药物体外溶出度）剂中有效成分在规定介质中溶出的速度与程度过程：解溶出（剂型因素）生物等效溶出吸收（生物因素）出度的目的：P611围：P611法：据溶出方程dw/dt=Ks(Csut-Csol)固体药剂放入具一定转速（转/分

54、）（模拟胃肠蠕动）的40目筛网不锈钢的吊篮中，在37(模拟体温)的溶解介质（模拟胃肠液）中转动，使之崩散、溶分，选用灵敏度高，可靠的药物含量测定方法，在规定的时间、间隔内测定、药剂中溶出的指标成分的量，以累积溶出量的百分数对时间(t)作图而得药物作：转蓝法；浆法、规定，2000版药典二部附录及P611-614相关内容数：P614，图21-28最大量y(可接近100%)溶出曲线最高点百分比最高时间tmax50%的时间威布尔概率法三个主要参数63.2%的时间形态参数积溶出百分比曲线下的面积溶出任何百分比的是t0.3,t0.7,t0.9,t0.95等算方法，可采用威布尔法，对数正整分布结果，用计算机

55、(器)处理数据并进行方差分析。与生物利用度的相关性相关性药剂的溶出度体外药物指标成分的溶出方法关性体内生物利用度体内血药浓度，尿药浓度法：的溶出度与生物利用度不呈相关性速度等于或低于药物在体内吸收速度，溶出速度为吸收的限速因素时两者方呈现相关性数据处理方法参数T50与生物利用度参数Cmax、tmax、AUC之间相关性T50-Cmax、T50-tmax、T50-AUC三组数据经回归处理求相关系数r值判定相关性溶出百分比(Fd)与药物吸收百分比(Fa)之间相关性Fd-Fa经回归处理求其相关系数r值判定相关性。，表21-13斯匹林Pka=3.5，胃液pH=1.5问此药在胃中能否吸收试者每人静注某药物

56、100mg，并测得t=0时的血药浓度为13.0ug/ml间隔一周后，给同一批受试者每人口服同种药物片剂100mg，测得血药浓度数据如下表5=4.62h，求该药的绝对生物利用度,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10.051.01.52.02.53.04.06.00.04.8药剂学的含义，基本内容和主要研究方向的吸收机制及影响因素，各药物吸收途径的特点分布的特点，何谓表观分布容积代谢、排泄特点、何谓肝脏的首过作用因素对药物吸收的影响利用度的概念、含义、测定方法及主要参数的计算动力学？药物的生物半衰期。室模型药物，其单剂量

57、静注的消除速度常数为0.2hr-1，问清除该药99%需多少时间？10mg，半小时后血药浓度是多少？（已知t1/2=4hr,V=60L）次快速静注四环素100mg，立即测得血清药物浓度为10mg/ml，4hr后，血清浓度为7.5mg/ml，求该药的生物半衰期（该药为一级消除过程）物半衰期为4hr，静注100mg后，测得Co为10ug/ml，每隔6hr静注100mg共8次，求末次给药后第10个小时的血药浓度是多少？素胶书每次口服500mg，已知=6hr,F=0.5,Ka=2.772hr-1，K=0.5772hr-1,V=10L，求从给药起38小时末的血药浓度。溶液中的药物在体内的单室模型，已测出其

58、吸收速度及消除速度常数分别为1hr-1及0.1hr-1，表现分布容积为30L，现给病人多剂量口服每隔8hr服0.5g浓度？后吸收率为85%，表现分布容积为140L，消除半衰期为3.5hr，若每隔6hr给一次药，要达到平均稳态血药浓度为0.4mg/100ml，应给剂量多少适宜？某药200mg，V=20L，该药的消除速度常数K=0.2hr-1，其吸收率为90%，问给药间隔为多少小时，可达到稳态血药浓度？的表观分布容积为2L/kg，生物半衰期为4hr，口服吸收率为85%，计算：给患者7.45mg/kg剂量，每4小时服一次，平均稳态血药浓度是多少？保持平l时，给药量最好是多少？体重是70kg的患者服用

59、其胶书500mg，若使平均稳态血药浓度为4ug/ml，给药间隔多少为宜？该患者服此药的初剂量是多药的Ka=1hr-1，K=0.1hr-1,V=20L最低有效血药浓度为2.2ug/ml，最佳治疗浓度为3.5ug/ml，现制成每片含50mg,30mg,20mg,10mg四种片子，其吸收率为8，应选用哪一种片子适宜，如服用20mg片子，维持最低有效血药浓度应每天服几次药？以100mg/次的剂量给病人快速静注，测得血清四环素初浓度为10ug/ml，求表观分布容积Vd。g的病人服用1.5g磺胺乙基？唑，第三小时测得血药浓度为0.06mg/ml，3小时内累积尿药量为300mg，求其表观分布容积。林的pka

60、=3.5,胃液pH=1.5，问此药在胃中能否被吸收。霉素胶书剂以血药浓度法测定生物利用度数据如下，经作图求得土霉素的生物半衰期为9.6小时，求其相对生物利用度是多少？某批土霉素的血药浓度n01234时间(hr)01236血药标准制剂(A)00.7浓度试验制剂(B)00.30.730.50.4用度反应的是（A）收进入血循环的速度和程度高低是否适宜化学成分的性质溶解的速度和程度药物透过生物膜的转运是通过（C）发生的到低浓度的主动转运到高浓度的主动转运到低浓度的被动扩散到高浓度的被动扩散度无关的促进扩散用度常用的参数有（BD）BCtpCt0.5DAUCEtd用度B溶出度C固体分散