疾病负担-仇雷培训

1、疾病负担-仇雷肺炎球菌28%1.CDC. MMWR 2006;55(18):511-5152.WHO. Weekly Epidemiol Rec 2007;82:93-1043.UNICEF/WHO. Pneumonia: The forgotten killer of children, 2006 Sep!疫苗可预防疾病中，肺炎球菌疾病是导致全球5岁以下儿童死亡的首要病因1全球：每年70-100万(约每分钟2名) 5岁以下儿童死于肺炎球菌疾病2亚太地区：每小时约有 49名儿童死于肺炎球菌肺炎3：: 100 nm肺炎球菌：致病性和血清型肺炎球菌外面包裹着一层荚膜多糖，荚膜多糖具有致病性 1荚膜

2、多糖决定了肺炎球菌的血清型，已有90种血清型 1，7种主要血清型导致80%以上侵袭性病例 2荚膜多糖是抗原，针对荚膜多糖所产生的抗体可对人体产生保护作用，疫苗也是以此为基础研制的 11. CDC. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 10th ed.; 2007:257-270 2. Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121肺炎球菌是儿童肺炎最主要的致病菌之一对新加坡1702名社区获得性肺炎儿童中分离的细菌进行分析发现1 ： 肺炎球菌是首要致病细

3、菌1. Wen C. CHIANG, et al. Respirology 2007;12:254261. 2.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2007;45(2):83-90中华医学会儿科学分会呼吸学组最新制定的儿童社区获得性肺炎管理指南指出2 ：%“肺炎球菌是出生20 天后各年龄期小儿社区获得性肺炎的首位病原菌”肺炎球菌是儿童细菌性脑膜炎的主要致病菌肺炎球菌是儿童细菌性脑膜炎的主要致病菌1对加拿大79名细菌性脑膜炎儿童中分离的细菌进行分析发现2 ： 肺炎球菌是首要致病细菌1.王慕逖 主编. 儿科学(第五版). P3922. Wellman MB, et al. Otology

4、 & Neurotology 2003;24:907-912.年龄因素12岁以下儿童65岁以上老人环境因素1集体看护的儿童（幼儿园/托儿所）体质因素1早产儿和低出生体重儿2慢性疾病：慢性心、肺疾病，尤其是紫绀型先天性心脏病和心力衰竭糖尿病免疫缺陷患有需要接受免疫抑制剂治疗或放射治疗的疾病，如恶性肿瘤等肾衰或肾病综合征先天性免疫缺陷病HIV感染患镰状细胞病，功能性或实质性无脾 1. CDC. MMWR 2000;49(RR09):1-38. 2.Hjuler T, et al. CID 2007;44:1051-1056.肺炎球菌疾病的易感因素肺炎球菌疾病以抗生素治疗为主治疗肺炎球菌疾病常用抗生

5、素汪复、张婴元主编. 实用抗感染治疗学, 2004版. 头孢曲松红霉素青霉素阿莫西林氧氟沙星万古霉素头孢呋辛肺炎球菌对常用抗生素不敏感率增高-青霉素、大环内酯类及头孢菌素姚开虎等. 中国当代儿科杂志 2008;10(3):275-279我国儿童临床分离的肺炎球菌对常用抗生素的不敏感率（2000-2002年 vs 2006-2007年）接种疫苗 对抗儿童肺炎球菌疾病的最佳方法之一WHO疫苗可预防疾病分级入选评级范围的疾病分为3级极高度优先高度优先中度优先肺炎球菌疾病疟疾人乳头瘤病毒感染霍乱登革热乙型脑炎流行性脑脊髓膜炎（A、C、W135、Y）狂犬病轮状病毒感染季节性流行性感冒伤寒黄热病甲型肝炎戊

6、型肝炎流行性脑脊髓膜炎（B）腮腺炎风疹水痘注：一些疾病（如Hib），考虑到其疾病负担等因素，并没有被选入评级范围WHO. Weekly Epidemiol Rec 2008;83:116152007：WHO推荐优先将PCV7纳入各国国家免疫规划基于PCV7对 公共卫生健康的重大影响，WHO建议：“优先将七价肺炎球菌结合疫苗纳入各国国家免疫规划中”。“ 在 5 岁以下儿童死亡率大于 50/1,000 活产或年死亡人数大于 50,000 的国家，应当将七价肺炎球菌结合疫苗作为国家免疫规划中的高度优先项目”2007年世界卫生组织意见书WHO. Weekly Epidemiol Rec 2007;82

7、:93-104 162008:WHO推荐优先引入PCV7并保持PCV7在婴儿中的高接种率基于PCV7在成人以及未到接种月龄的婴儿中所表现出来的显著的群体保护作用，WHO建议：“相比于PPV23，应更优先引入PCV7并保持PCV7在婴儿中的高接种率”2008年世界卫生组织意见书WHO. Weekly epidemiological record 2008, 83, 373-384指南的撰稿人来自多学科、多领域陈慧中、蔡纪明、丛黎明、刁连东、邓瑛、方刚、林锦炎、梁晓峰、秦炯、申昆玲、孙美平、王撷秀、汪华、王鸣、徐爱强、杨维中、杨永弘、袁政安、曾光陆权教授上海交通大学附属儿童医院王辉教授中国医学科学

8、院余宏杰教授中国疾病预防控制中心 执笔人参与审定人员（以汉语拼音为序）19总结肺炎球菌疾病危害：4高 高携带：5岁以下儿童1/4携带 高发病：64%肺炎，37%脑膜炎 高死亡：全球每年70-100万，亚洲每分钟1个 高致残：后遗症严重，瘫痪、智力低下、失聪2岁以下的儿童是肺炎球菌的主要易感人群肺炎球菌的多重耐药率高达88%以上，使治疗难度增加接种疫苗是对抗儿童肺炎球菌疾病的最佳方法之一全球对肺炎球菌疾病预防非常重视七价肺炎球菌结合疫苗（沛儿）效果评价及安全使用肺炎球菌结合疫苗：揭开儿童肺炎球菌疾病预防的新篇章(1)1910192019301940195019601970198019902000

9、1977年首个肺炎球菌多糖疫苗(14价)注册使用1911年开始研发肺炎球菌疫苗1940s发现青霉素，疫苗研发兴趣减弱，随后发现尽管使用抗生素，仍有很多病人无法治愈甚至死亡1960s重新研发多价肺炎球菌疫苗肺炎球菌结合疫苗的必要性：满足了2岁以下婴幼儿预防接种的需要肺炎球菌结合疫苗肺炎球菌多糖疫苗抗原成分 结合抗原： 肺炎球菌荚膜多糖 白喉变异蛋白半抗原： 肺炎球菌荚膜多糖免疫特点2岁儿童免疫应答 好 差免疫记忆 能诱导 不能诱导抗体活性 强 弱适用对象 2岁以下儿童 未接种过该疫苗的2-5岁儿童 2岁以上高危人群 65岁以上老年人WHO. Weekly Epidemiol Rec 2007;8

10、2:93-104. 注意：2岁以下婴幼儿是肺炎球菌的最主要易感人群七价肺炎球菌结合疫苗（沛儿）效果评价及安全使用沛儿概述成分制备工艺作用机理沛儿的成分7种血清型多糖：4、 6B 、9V、14、18C、19F和23F白喉杆菌载体蛋白CRM197：与多糖抗原结合，形成更有效的结合疫苗磷酸铝佐剂：增强免疫原性 氯化钠和注射用水未使用硫柳汞防腐剂有无沛儿血清型覆盖率高国外研究显示，在沛儿上市前，其所包含的7种血清型所导致的侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）约占所有IPD的80%左右11. Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-1212. 姚开虎等.

11、 中国住院儿童肺炎流行病学调查. 待发表02040608010012014016018020019F23F6B1449V18C19A6A5317F15B10A11A33F其他分离株数81%血清型中国5岁以下住院肺炎儿童分离的致病肺炎球菌中，沛儿的血清型覆盖率约为81% 25060708090100累积 %荚膜多糖包膜（荚膜多糖）肺炎球菌荚膜多糖与载体蛋白结合形成更有效的结合疫苗白喉杆菌CRM载体蛋白CRMCRM链接沛儿复杂的生产过程 大规模发酵和提纯各型多糖及蛋白载体沛儿结合物混合在一起形成疫苗各型多糖分别活化并与蛋白载体CRM197结合46B9V1418C19F23F质量控制通过质量控制通过

12、质量控制通过白喉杆菌沛儿总的生产时间为52周活化和结合第3阶段大约需要4个月7价多聚糖的净化4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F , 23F 发酵净化第2阶段大约5个月第1阶段大约2个月制造业 CRM197发酵净化第4阶段大约需要2个月配方和质量检测第5阶段大约需要3个月灌装和包装分别重复7次分别重复7次大量结合总的生产时间大约为12个月一批沛儿的生产需要大量的装置和数以千计专业人员52周 (12个月) 的努力才能获得全球应用经验免疫原性有效性安全性七价肺炎球菌结合疫苗（沛儿）效果评价及安全使用接种沛儿后免疫反应情况如何？沛儿的免疫原性评价检测血清型特异性抗体IgG首要终点为3剂基础

13、免疫接种后4周抗体保护水平（血清型特异性抗体几何平均浓度，GMC）2005年WHO建议各血清型采用同一抗体保护水平为0.35g/ml1国外多项研究显示： 沛儿可在2岁以下儿童中诱导有效免疫应答，达到有效抗体保护水平，并能产生免疫记忆21. WHO Technical Report Series, No. 927, 20052. WHO position paper. Weekly Epidemiol Rec 2007;82:93-104. 沛儿预防肺炎球菌疾病效果如何？临床研究：预防2岁以下儿童疫苗血清型IPD的有效性为97.4%美国，1995年10月1999年4月随机, 双盲, 对照临床试验

14、 结果：预防2岁以下儿童疫苗血清型侵袭性疾病(IPD)的有效性为 97.4%Black S. et al. Pediatr Infect Dis J. 2000,19:187-195有效性：(1-沛儿组病例数/对照组病例数)*100%95%CI：82.7%-99.9%，p 0.001有效性：97.4%注：疫苗血清型指沛儿覆盖的7种血清型。IPD：侵袭性肺炎球菌疾病，定义为在正常无菌部位分离到肺炎球菌，如肺炎球菌脑膜炎、菌血症等。98%CDC. MMWR. 2008;57 (06):144-148人群监测：5岁以下儿童疫苗血清型IPD的发病率下降98%上市前上市后人群监测：2岁以下儿童IPD死亡

15、率降低60%以上1995-2001年IPD总死亡人数=408接种沛儿后死亡率降低60%以上约70% 的死亡率发生在6月龄至2岁儿童中，而该人群正是沛儿可保护的对象Redelings M Arch Pediatr Adolesc Med 2005: 159:195-6沛儿全部IPD死亡率肺炎球菌脑膜炎死亡率肺炎球菌败血症死亡率年死亡数/100,000人口横断面研究美国，39.0）0.902.511.70红斑101111.6913.86硬结/肿胀9.8812610.43触痛(妨碍手臂运动)3.114.122.90接种规范免疫程序接种方法七价肺炎球菌结合疫苗（沛儿）效果评价及安全使用沛儿的免疫程序基

16、础免疫加强免疫3.5月龄4.5月龄5.5月龄12-15月龄1剂次1剂次1剂次1剂次接种第1剂时的年龄基础免疫加强免疫7-11月龄2剂次，每次接种至少间隔1个月1剂次，12月龄后，与第2次接种至少间隔2个月12-23月龄2剂次，每次接种至少间隔2个月24月龄-5岁1剂次免疫程序 各年龄组查漏免疫程序 沛儿说明书 常规免疫接种程序从100天左右开始沛儿的接种方法肌肉注射接种首选部位为婴儿的大腿前外侧区域（股外侧肌）或儿童的上臂三角肌沛儿说明书 总结沛儿满足了2岁以下儿童预防接种的需要，揭开了儿童肺炎球菌疾病预防的新篇章沛儿预防2岁以下儿童疫苗血清型IPD的有效性为97.4%沛儿安全性得到WHO全球

17、疫苗安全委员会确认沛儿已在全球110多个国家和地区广泛使用， 并被其中75多个国家和地区列入免疫规划作为全球唯一对2岁以下儿童有效的肺炎球菌疫苗，沛儿获得WHO的权威推荐七价肺炎球菌结合疫苗（沛儿）家长常见问题沛儿预防什么疾病，有必要接种吗？是否可以待宝宝大一些再接种，以减少接种针次，节约费用？沛儿与其它肺炎球菌疫苗有什么区别？同是预防肺炎、脑膜炎的疫苗，Hib疫苗与沛儿有何区别？接种了沛儿，就不会得肺炎（或脑膜炎等）了吗？沛儿的价格为什么这么贵？答：有必要。沛儿用于预防由肺炎球菌感染造成的肺炎、脑膜炎等肺炎球菌疾病，该类疾病特点表现为“四高”：高死亡率1、高发病率2,3、高致残性4高治疗成本

18、：婴幼儿肺炎平均8000-10000元以上；平均住院一周以上，误工与精神负担沉重2岁以下的宝宝是肺炎球菌疾病的最主要易感对象5，尤其需要疫苗保护，而沛儿是唯一对2岁以下婴幼儿有效的肺炎球菌疫苗1沛儿目前已被75个国家纳入国家免疫规划（NIP），可见其接种必要性AQ1：沛儿预防什么疾病，有必要接种吗？1.WHO. Weekly Epidemiol Rec 2007;82:93-104. 2.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2007;45(2):83-90. 3.王慕逖 主编. 儿科学(第五版). P3924.Baraff LJ, et al. Pediatric Infect Di

19、s J 1993; 12: 389-394. 5.CDC. MMWR 2000;49:1-38 答：不建议推迟疫苗接种！儿童肺炎球菌疾病呈现年龄越小发病越高的特点，2岁以下婴幼儿是疾病的最主要易感对象1，越早接种，越早获得疫苗的保护。及时为宝宝接种疫苗，可以保护宝宝安全度过易感期。AQ2：是否可以待宝宝大一些再接种，以减少接种针次，节约费用？1.CDC. MMWR 2000;49:1-38 2.杨锡强，易著文主编. 儿科学(第6版). P181答：目前的肺炎球菌疫苗有沛儿（小儿肺炎球菌结合疫苗）和肺炎球菌多糖疫苗两种沛儿是唯一对2岁以下婴幼儿有效的的肺炎球菌疫苗，而2岁以下宝宝是肺炎球菌的最易感人群，最需要疫苗保护沛儿还可用于2-5岁的所有儿童，而多糖疫苗只适用于2岁以上高危人群和65岁以上老年人AWHO. Weekly Epidemiol Rec 2007;82:93-104Q3：沛儿与其它肺炎球菌疫苗有什么区别？A1.CDC. MMWR 2006;55:511-515. 2. Wen C. CHIANG, et al. Respirology 2007;12:254261. 3. Wellman MB, et al. Otology & Neuroto