狼疮性肾炎的诊疗规范

1、狼疮性肾炎的诊疗规范系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及多系统多脏器，具有多种自身抗体的自身免疫性疾病，其发病机制尚不完全明确。育龄期女性较易受累。肾脏是SLE较常累及的内脏器官，SLE凡有肾损害者即为狼疮性肾炎(LN)。LN是我国常见的继发性肾小球疾病，其主要特征是由免疫复合物沉积于肾组织从而引起一系列免疫损伤反应。其临床表现多样，可表现为血尿、蛋白尿、高血压、肾功能损害等。部分SLE患者虽无肾脏累及的临床特征，但肾活检已存在病理学异常。LN的治疗应个体化，依据临床表现、实验室检查以及肾活检病理分级进行。1 临床表现 LN虽然是以肾脏为主要受累器官，但常常伴有其他脏器的损害。其临床表现多样，病

2、程迁延。1.1 肾脏损害 (1)蛋白尿：为LN最常见的临床表现。轻者表现为少量蛋白尿。约14患者存在肾病范围的蛋白尿。 (2)血尿：镜下血尿多见。部分重症患者可出现肉眼血尿。血尿多少一定程度上反映肾脏病变的活动性。 (3)高血压：是肾脏病变的并发症，疾病早期少见，其与肾脏损害的严重程度相关。 (4)急性肾损伤(AKI)：起病急骤，血肌酐短期内明显升高，常伴肾外狼疮活动表现。 (5)慢性肾衰竭：LN未得到有效控制，反复发作使肾组织逐渐破坏最终进展至终末期肾衰竭，是患者死亡的常见原因。确诊后510年，有将近522的患者可进展至终末期肾病。尿毒症时，SLE常由高度活动转入相对静止状态。 (6)肾小管

3、间质损害：常有尿浓缩功能障碍(低比重尿、夜尿增多)、低分子蛋白尿及尿酶增高、电解质酸碱平衡紊乱等表现，可伴随1型肾小管酸中毒。 (7)抗磷脂抗体综合征：约30SLE患者合并抗磷脂综合征。主要表现为大、小动静脉血栓或栓塞，肾内微血管血栓形成，血小板减少，网状青斑及易流产，抗磷脂抗体阳性。可与溶血性尿毒症综合征(HUS)，血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等疾病相并存。1.2 肾外损害 以不明原因的发热、关节炎及皮肤粘膜损害(蝶型红斑、盘状红斑等)最为常见。可有心血管、中枢神经系统、造血系统、消化系统受累以及多发性浆膜炎(胸膜炎、心包炎、腹水)等表现。1.3 实验室检查： 可发现血常规异常(如白细胞

4、、血红蛋白、血小板的降低)，尿检异常(血尿、蛋白尿、管型尿)，肾功能损害，肝酶升高，血沉增快，补体低下，免疫球蛋白升高，多种自身抗体如抗双链DNA抗体、抗-Sm抗体、抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗心磷脂抗体(ACL)等阳性。2 病理 狼疮性肾炎的病理表现极其多样化，各病理类型间可相互转化。目前采用了2003年国际肾脏病学会肾脏病理学会(ISNRPS)的分型标准(见表1)。表1.ISNRPS狼疮性肾炎分型新标准(2003年)2.1 肾小球病变：共分为六型型 轻度系膜病变光镜下肾小球正常，免疫荧光下系膜区可见免疫复合物沉积。型 系膜增生性病变 光镜下见单纯系膜细胞增生或系

5、膜区增宽，免疫荧光或电镜下可见系膜区免疫复合物，可能伴有少量上皮下或内皮下复合物沉积。型 局灶型病变 活动或非活动性的局灶节段(或球性)毛细血管内或毛细血管外肾小球肾炎，累及少于50的肾小球。一般可见局灶内皮下免疫复合物沉积伴或不伴系膜区改变。(A)：活动性病变：局灶增生性狼疮性肾炎(AC)：活动性和慢性病变：局灶增生和硬化性狼疮性肾炎(C)：慢性非活动性病变伴肾小球硬化：局灶硬化性狼疮性肾炎型 弥漫型病变 活动或非活动性的弥漫节段(或球性)毛细血管内或毛细血管外肾小球肾炎，累及超过50肾小球。一般可见弥漫内皮下免疫复合物沉积伴或不伴系膜区改变。此型被分为：弥漫节段性（-S）狼疮性肾炎，即50

6、以上受累小球为节段性病变；弥漫球性（-G）狼疮性肾炎，即50以上受累小球为球性病变。节段性定义为少于50血管袢受累的一种肾小球病变。此型包括弥漫性wire-loop沉积，但很少或无肾小球增生的病例。 -S(A)：活动性病变：弥漫节段增生性狼疮性肾炎 -G(A)：活动性病变：弥漫球性增生性狼疮性肾炎 -S(A/C)：活动性和慢性病变：弥漫节段增生和硬化性狼疮性肾炎 -G(A/C)：活动性和慢性病变：弥漫球性增生和硬化性狼疮性肾炎 -S(C)：慢性非活动性病变伴肾小球硬化：弥漫节段硬化性狼疮性肾炎 -G(C)：慢性非活动性病变伴肾小球硬化：弥漫球性硬化性狼疮性肾炎型 膜型病变光镜、免疫荧光和电镜下

7、可见球性或节段性上皮下免疫复合物沉积伴或不伴系膜区改变。型LN可能与型或型同时出现，在这种情况下，二种类型都需诊断。型 晚期硬化型病变 超过90的肾小球球性硬化，且残余肾小球无活动性病变2.2 其它病理改变：包括肾小管间质病变(肾小管变性、坏死及萎缩，间质伴不同程度的淋巴细胞、单核细胞及白细胞浸润、纤维化)、肾内血管病变(血管免疫复合物沉积、非炎症坏死性血管病变、血栓性微血管病、血管炎等)以及足细胞病变(足突融合消失，不伴有肾小球毛细血管壁免疫复合物沉积或毛细血管内增生)等。3 诊断要点和鉴别诊断 LN是SLE的肾损害，因此首先应确定SLE的诊断(诊断标准见附录1)。在SLE诊断基础上如出现肾

8、脏损害的证据提示存在LN，临床上应行肾活检明确病理分型。当患者存在治疗效果不佳，活动性尿沉渣突然增加、尿蛋白明显增多或肾功能进行性恶化时，可能存在肾脏病理转型或药物性肾损害等情况，必要时可行重复肾活检。 本病应与以下几类疾病鉴别：其他自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、混合性结缔组织病引起的肾损害等)；有多系统损害的疾病(如感染、中毒、肿瘤、变态反应等)；药物性狼疮。4 治疗原则 LN的治疗需根据临床及病理进行个体化治疗。治疗目标：控制狼疮活动，减少蛋白尿，降低复发率，降低死亡率和ESRD发生以及减少药物副作用。4.1 非特异性治疗 (1)羟氯喹 可降低LN的发病率及复发率，并能延缓ESRD的进

9、展，减少血管栓塞及具有调脂作用，可作为LN的基础治疗。羟氯喹用法：每日最大剂量66.5mgkg标准体重，一般为0.20.4gd。 (2)ACEI或ARB 通过使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)控制血压、降蛋白尿。 (3)其它 他汀类药物调节血脂；碳酸氢钠纠正代谢异常(如酸中毒)；控制盐和蛋白质的摄入；肥胖者减轻体重等。4.2 免疫抑制治疗4.2.1 I型LN的治疗 激素和免疫抑制剂的使用取决于肾外狼疮的临床表现。4.2.2 II型LN的治疗 蛋白尿3gd的II型LN患者，建议使用糖皮质激素或联用钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)治疗，方法同微小病变性肾病。4.2

10、.3 III和IV型LN的治疗 此类患者的治疗包括初始诱导治疗和维持治疗两个阶段。诱导治疗的目的在于尽快控制炎症，争取完全缓解；维持治疗的目的在于长期保护肾功能，减少复发。 (1)诱导缓解治疗 疗程为36个月，若病情稳定且达到部分缓解(PR)或完全缓解(CR)，则进入维持治疗；若治疗反应差，则选择其他初始诱导治疗的替代方案。 1)甲强龙冲击治疗 冲击治疗指征：表现为快速进展性肾炎综合征；病理显示肾小球有大量细胞浸润及免疫复合物沉积、伴细胞性新月体、袢坏死；SLE所致严重血细胞减少、心肌炎、心包炎、狼疮性肺炎、肺出血(需排除感染)、狼疮性脑病、狼疮危象及严重皮损。用法：0.51.0gd，连用3d

11、，如无缓解，一周后可重复。 2)糖皮质激素联合免疫抑制治疗推荐联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂如环磷酰胺(CTX)或霉酚酸酯(MMF)。如患者在治疗三个月后病情恶化(血肌酐上升，蛋白尿加重)，建议考虑换用推荐的其它诱导治疗方案或者可考虑重复肾活检以指导下一步治疗。糖皮质激素与CTX联合治疗a.激素用法：泼尼松(起始剂量)1mgkgd，根据临床反应在612个月内逐渐减量，小剂量长期维持。b.CTX用法：大剂量静脉CTX诱导治疗(NIH方案)：0.51g，每月冲击1次，共6月；小剂量静脉CTX诱导治疗(欧洲狼疮方案)：每2周500mg6次，共3月；口服CTX：1-1.5mgkgd(最高至150mgd

12、)，共24月。糖皮质激素与MMF联合治疗a.激素用法：同上。b.MMF用法：最大剂量2g天，治疗6个月对于严重的增生性狼疮性肾炎快速进展至肾功能不全，常伴有广泛的新月体形成和肾小球毛细血管襻坏死，考虑采用足量间断CTX静脉冲击治疗；轻、中度LN患者考虑小剂量静脉CTX方案；对曾接受CTX治疗且累积剂量超过1012g无效时，考虑使用MMF。 (2)维持治疗 推荐将小剂量糖皮质激素(10mgd泼尼松或其他等量糖皮质激素)与MMF(12gd)或硫唑嘌呤AZA，1.52.5mg(kgd)联合使用。 建议当不能耐受AZA及MMF时，可联合使用CNI。环孢霉素(CsA)用法：起始剂量24mg(kgd)，分

13、二次口服，监测CsA谷、峰浓度，维持谷浓度100150ngml，峰浓度300500ngml。他克莫司(FK506)用法：起始剂量为0.050.1mg(kgd)，分二次口服，维持FK506血浓度48ngmL。在用药过程中，需监测肾功能及其他不良反应。维持治疗的疗程：在CR后，建议维持治疗至少持续1年以上，而后考虑减少免疫抑制剂剂量。若在维持治疗减量时出现肾功能恶化和(或)蛋白尿增多，建议将免疫抑制治疗剂量增加至初始控制LN的剂量。维持治疗12个月仍未达到CR，在改变治疗方案前可考虑重复肾活检。4.2.4 V型LN的治疗 对于非肾病范围蛋白尿，且肾功能稳定的单纯V型LN患者，推荐使用羟氯喹、肾脏保

14、护治疗以及根据肾外狼疮活动给予免疫抑制治疗。 对于持续存在肾病综合征范围蛋白尿的单纯V型LN患者，建议除肾脏保护治疗外，加用适量糖皮质激素及以下任意一种免疫抑制剂治疗，即CTX、CN工、MMF或AZA。 对于经肾活检确定为V+III及V+IV型的LN患者，推荐治疗方案分别同III和IV型LN患者。4.2.5 VI型LN的治疗 LN常由高度活动转入相对静止状态。激素和免疫抑制剂的使用取决于肾外狼疮的临床表现。采用降蛋白尿、降压以及肾脏保护治疗，尽可能保护残肾功能，延缓ESRD进展。4.2.6 LN复发的治疗 (1)对于LN复发患者，建议使用原治疗方案诱导缓解治疗，若重复使用原治疗方案将使CTX过

15、量，推荐使用其它免疫抑制剂。 (2)若怀疑患者的肾脏病理分型发生了变化，可考虑重复肾活检，根据肾活检结果调整治疗方案。4.2.7 难治性LN的治疗 对于经一个疗程的初始方案治疗后血肌酐和(或)尿蛋白水平仍继续升高者，可考虑重复肾活检。若为活动性LN，换用其他初始治疗方案重新治疗。 经多种常规方案治疗后仍无效的LN患者，可考虑使用丙种球蛋白、CNI、利妥昔单抗。4.2.8 SLE和血栓性微血管病 建议LN伴发抗磷脂抗体综合征，应予以抗凝治疗(靶目标INR：23) SLE合并血栓性血小板减少性紫癜患者死亡率较高，其治疗同单纯的TTP治疗。4.2.9 血浆置换 以下情况可考虑血浆置换： (1)对于激素和免疫调节药物抵抗。 (2)狼疮中枢受累 (3)灾难性抗磷脂抗体综合征 (4)血栓性微血管病导致的急性肾损伤4.2.10 中医中药治疗 中医中药辨证施治配合治疗，可改善自觉症状、减少激素和免疫抑制剂的副作用、调节免疫功能。4.2.11