循环系统合理用药杨蒙蒙

1、循环系统合理用药第四军医大学唐都医院药学部临床药学室杨蒙蒙029- 作用于心脏的药物(Cardiovascular Drugs)促凝血与抗凝血药物(Clotting and anticoagulants agents)抗贫血药物(Antianemic drugs) 循环系统药物 心血管功能失调会引起严重疾病维持生命最重要的系统 种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂循环系统药物作用特点 心血管活动的调节神经系统（释放化学递质作用于相应受体）内源性调节因子酶离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）作用靶点受体： 、Ang等离子通道：钙、钠

2、、钾、氯等酶：磷酸二酯酶PDE、血管紧张素转化酶ACE、HMG-CoA羟甲基戊二酰辅酶A还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等按药效分类抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓药调血脂药止血药 受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钠、钾通道阻滞剂（心律失常）ACE抑制剂及Ang受体拮抗剂 （高血压、心衰）NO供体药物（心绞痛、心衰）强心药调血脂药抗血栓药其他心血管药物按药效和作用机制分类-Adrenergic Block Agents第一节 -受体阻滞剂受体全称是肾上腺能受体 主要有：两个亚型：1、2 分布： 1 在心脏 2 在血管和支气管平滑肌 器官中可

3、同时存在1和2亚型 在心房 1：2 5：1 在人的肺组织 1：2 3：7 依据两种受体亚型亲和力的差异分类 非选择性受体阻滞剂 如：普萘洛尔 -同一剂量对1和2受体产生相似幅度的拮抗作用 选择性1受体阻滞剂 如：普拉洛尔 非典型受体阻滞剂 如：拉贝洛尔 -对、都有阻滞作用 -受体阻滞剂分类-受体阻滞剂作用机制通过阻滞心肌1受体，使心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少而发挥降压作用。广泛用于轻中度高血压且伴有冠心病的患者。临床应用 对轻、中度高血压有效，对高血压伴心绞痛者还可以减少发作。此外，对伴有心排出量及肾素活性偏高者，对伴有脑血管病变者疗效也较好。抗高血压作用 收缩压下降15-20%；舒

4、张压下降10-15%，合用利尿药降压作用更明显。不良反应 外周血管病变者慎用；诱发或加剧支气管哮喘等。受体阻滞剂阻滞交感神经肾上腺能递质的作用，主要在心脏周围血管和肾脏用于如下治疗各种程度的高血压病多种心血管疾病心律失常 相关副作用疲乏、抑郁加重支气管哮喘加重低血糖反应 对血脂有影响临床上第一代的普萘洛尔应用相对减少，二代、三代应用较多，特别是第三代-受体阻滞剂比索洛尔增加了-受体的选择性且无内在拟交感活性。九十年代美国FDA批准应用卡维地洛具有和受体的双重作用，这个新药克服了前代对脂类、糖类的不良影响，正被认为是长期治疗高血压安全有效的药物。常用药物有：普奈洛尔（心得安）、美托洛尔（倍他乐克

5、）、阿替洛尔（氨酰心安）、比索洛尔（博苏）、拉贝洛尔、卡维地洛。倍他乐克betaloc （美托洛尔metoprolol)阿斯利康康忻Concor （比索洛尔Bisoprolol）德国默克 选择性1-受体阻断剂 受体阻滞剂适应人群是冠心病心绞痛、心肌梗死、心力衰竭(CHF) 、快速心律失常。基础心率快的患者或使用钙拮抗剂致心率过快的患者,合用此类药物较好。高交感激活的患者, 如精神紧张、容易激动或肥胖的患者都是较好的应用人群。心动过缓或度房室传导阻滞、哮喘急性发作、急性心力衰竭期等患者禁用。 适应人群和使用注意事项 长期使用受体阻滞剂类药物后不能突然停药, 而应逐渐减量后停用, 否则可引起药物的

6、反跳作用, 导致血压反跳性升高, 并可能诱发冠心病患者发生心绞痛或心肌死。受体阻滞剂和利尿药是经典的降压药物,众多安慰剂对照研究证实这两类药物能够降低高血压患者心血管疾病的发病率及死亡率。临床试验同样证实了受体阻滞剂能够降低心肌梗死患者再发心肌梗死的发生率以及死亡率, 是已确诊的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的一线治疗药物。心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）心绞痛（长期服用忌突然停药，支气管哮喘忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛与硝酸酯类合用）抗高血压 （过去常作一线药物使用，现多被长效 -受体阻滞剂所代替）盐酸普萘洛尔临床用途 目前世界上销售最广的-受体阻滞剂 没有任何激动性质 两者结构

7、虽不同，物理性质相似 差异：脂水分配系数相差较大，但与选择性无关阿替洛尔美托洛尔阿替洛尔与美托洛尔的区别Labetalol有两个手性中心，4个旋光异构体侧链为取代苯丙胺水杨酰胺衍生物RR体有阻滞作用SR体有1阻滞作用SS异构体和RS异构体无活性药用（）拉贝洛尔非典型受体阻滞剂结构特点同时具有和受体阻滞作用药物。用于重症高血压和充血性心衰治疗，有协同作用-单纯性的受体阻滞剂，血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍。-在治疗高血压时产生相互拮抗。临床用消旋体原因第二节 钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockers心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形

8、式来实现其兴奋性的发生和传播许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病成为药物尤其是心血管药物设计的靶标离子通道（Ion Channel)的生物学特性是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道示意图离子通道的种类及其研究现状钙离子通道钠离子通道钾离子通道氯离子通道钙通道及其有关药物研究得最成熟钙离子与钙通道阻滞剂Ca

9、2+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质胞内Ca2+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca2+由膜外进入膜内，降低细胞内Ca2+浓度。存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径钙通道阻滞剂类药物的分类1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类:普尼拉明钙通道拮抗剂降压作用机制防止Ca2+进入平滑肌外周阻力血管扩张外周阻力下降钙拮抗剂是通过选择性的与钙通道结合，使钙通道

10、开放数目减少，阻止钙离子进入细胞内，从而使血管平滑肌松弛，血管扩张，外周阻力减少，血压下降，达到降压的目的。自七十年代研制以来，它已成为心血管领域应用最广泛的药物。适用于各型高血压尤其是重症高血压。根据其剂型、药效学、药动学和治疗学将其分为三代。第一代钙拮抗剂主要包括维拉帕米、硝苯地平等短效的普通制剂。特点是药效快、作用时间相对短暂，24h波动大，不良反应较多。第二代钙拮抗剂主要是维拉帕米、硝苯地平的缓释制剂。还有新的非二氢吡啶类药物尼群地平尼莫地平、非洛地平缓释片即为此类药物。临床观察，长效和缓释制剂能产生相对平稳和持久的降压效果也可降低心血管事件。第三代钙拮抗剂主要是在分子中引入新的分子，

11、克服第一、二代的缺点。其中苯磺酸氨氯地平就是此了类药物的代表，与第一、二代比较具有降压更持久、更平稳不受进餐时间的影响；血药浓度几乎与给药途径无关；口服吸收完全；半衰期长。钙拮抗剂临床应用：治疗轻、中、重度高血压。不良反应：降压时伴有反射性心率加快和心搏出量增加，血浆肾素活性增高，合用受体阻断药可免此反应而增强其降压作用。踝部水肿：毛细血管前血管扩张所致。络活喜 Norvasc（氨氯地平Amlodipine)5mg*7/盒 辉瑞制药波依定 Plendil （非洛地平Felodipine）5mg*10/盒 阿司利康拜新同 Adalat（硝苯地平控释片）30mg*7/盒 拜耳代表药物：钙通道拮抗剂

12、施慧达（苯磺酸左旋氨氯地平)2.5mg*14/盒 吉林天风兰迪（苯磺酸氨氯地平)5mg*14/盒 扬子江尼福达 （硝苯地平缓释片）20mg*30/盒 青岛黄海钙拮抗剂长效制剂 类型缓释剂型控释剂型长作用药代学 药物特点按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放按零级速率，始终恒速释放药物半衰期长，起效较慢，服药7-10天后出现降压效果 代表药物 硝苯地平缓释片 非洛地平，拉西地平 硝苯地平控释片 氨氯地平 代表药物 硝苯地平缓释片 非洛地平，拉西地平 硝苯地平控释片 氨氯地平拜新同（硝苯地平控释片）24小时平稳控制血压硝苯地平缓释剂 (20mg)硝苯地平控释剂 (60mg)硝苯地平胶囊 (20

13、mg)2001501005000 4 8 12 16 20 24时间 (h)血浆浓度 (ng/ml)硝苯地平控释片的血药浓度最为稳定Meredith & Elliott 2004硝苯地平制剂的浓度 时间曲线时间（小时）247248血药浓度不同制剂多次给药的药-时曲线示意图0控释制剂长半衰期药物缓释制剂给药给药给药中毒浓度最低有效浓度高科技控释技术，24小时平稳降压American Journal of Medicine 1987; 83(Suppl. 6B): 3-9.拜新同良好依从来自全新机制拜新同不增加交感活性拜新同不引起反射性心动过速拜新同的副作用少且轻微拜新同具有良好的病人依从性拜新同

14、水肿发生率明显低于氨氯地平5152025300拜新同（60 mg）氨氯地平（10 mg）水肿发生率（）N1 3901524Messerli FH, Oparil S. Feng Z. Am j Cardiol 2000 Dec 1; 86(11): 1182-1187LEAD试验：不良反应发生率拜新同低于非洛地平缓释片Roberta Romito, Maria Ida Pansini, Francesco Perticone, J Clin Hypertens. 2003;5:249253.拜新同组非洛地平缓释片组使用方法 整片吞服，不能咀嚼或掰断服用 服药时不受就餐时间的限制 不受胃肠道蠕动

15、及PH值的影响竞争对手的攻击点!起效平稳，控制更稳常用CCBs达峰时间及半衰期的比较药物达峰时间（小时）半衰期（小时）生物利用度拜新同30mg12-15无86%*氨氯地平5mg6-1235-5064%-80%非洛地平缓释片2.5，5，10mg2.5-511-1620%硝苯地平缓释片*4.28*6.73*45%-68%*硝苯地平普通片22.5-*J.Wu et al. / Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2007 (16) 192196*Am J Med. 1987 Dec 21;83(6B):10-4.其他见各产品说明书：Norvasc U

16、SPI. Adalat USPI. PLENDIL(felodipine) USPI.拜新同 ：药物治疗学与药剂学完美结合控释技术使拜新同显著区别于硝苯地平药代动力学发生了根本的改变不良反应显著减少、治疗效益明确提高拜新同不只是 “硝苯地平 + 外包装”使用更方便、更安全降压更稳定、更强效适应证更多、临床应用前景更宽广分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。二氢吡啶类如硝苯地平, 非洛地平, 氨氯地平等, 其适应人群是老年高血压、合并周围血管病、妊娠女性、单纯收缩期高血压、合并心绞痛或颈动脉粥样硬化的患者。 适应人群和使用注意事项 此类药物降压效果好、禁忌证少、不良反应较少, 主要是扩血管作用引起的,

17、如头痛、面部潮红、踝部水肿、反射性心率加快等, 有些患者还可能出现面部的水肿。因此, 正在服用钙拮抗剂的患者如果出现心悸、面部或踝部的水肿, 一定要想到是否为药物的不良反应。非二氢吡啶类, 如维拉帕米和地尔硫卓 , 合并心绞痛、颈动脉粥样硬化、室上性心动过速的患者是其适应患者, 但是, 心动过缓或房室阻滞是禁忌证。新的固定复方国内最多的是各种沙坦与利尿药的复方, 如氯沙坦与氢氯噻嗪复方、厄贝沙坦与氢氯噻嗪的复方; 其他复方还有利尿药与受体阻滞剂的复方, 氨氯地平与缬沙坦的复方等。 这些新型复方制剂, 其组方药物多经过循证医学的反复验证, 可带来临床终点获益。选择哪种复方制剂取决于患者基础疾病情

18、况。合理用药的原则单药还是联合用药面对高血压患者, 哪些患者选择单药起始治疗, 哪些患者血压起始就采用联合用药的方案需根据具体情况而定。对于基础血压为1级高血压的患者, 治疗要求的血压靶点不高, 或者是心血管疾病危险因素评分处于低危水平的患者, 可以考虑起始降压药物单药小剂量;如果控制血压不理想可以增加药物剂量,如果递增剂量后仍不能满意控制血压, 可考虑更换另外一种降压药物;如果仍不理想可联合两种降压药物从小剂量递增剂量, 可增加剂量及药物的种类, 直至血压控制满意。使用任何一类高血压药物，都应自最小剂量开始，以减少不良反应，如血压控制不理想，可依据情况逐渐加量。推荐使用每日1次的长效制剂，已

19、保证1d 24h内稳定血压，如硝苯地平控释片30mg；氨氯地平控释片510mg,能防止靶器官损害。单一药物效果不佳时，不宜过多增加单种药物剂量，及早采取联合治疗，提高降压效果，降低不良反应。如果高血压患者经过多种心血管危险因素评分处于中危或高危者、或血压在2 级或3 级、或要求控制的靶点较低者;则起始就需两药联合,从小剂量联合开始, 逐渐递增剂量, 效果不好可改变组合方案或增加至3种或3种以上降压药物治疗, 直至达标。目前高血压人群的单药治疗控制率较低, 多数患者可能需要两种或两种以上的降压药物才能控制血压达标。这部分需要联合治疗的患者高血压人群的占2 /3。因此, 探讨最佳的联合降压方案是近

20、年来高血压临床试验关注的一个热点。虽然, 最新的研究证据显示, 钙拮抗剂与肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统抑制剂联合治疗方案可给患者带来最佳的临床预后, 但是,临床实践中, 具体患者采用哪种降压药物组合应个体化, 需根据患者的个体特点而定。抗高血压药物无论单用还是联用，无论选用老药还是新药，目的就是将血压控制在理想范围内，预防或减轻靶器官的损害。新的高血压治疗指南重点强调选择药物时，还应强调治疗对象个体状况，只有这样，才能达到真正的治疗意义。应强调降压在遵循指南下的个体化原则一、硝苯地平 nifedipine二氢吡啶类化合物体内代谢口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血药浓度最大峰值有效作用时间

21、持续12h经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性临床用途扩血管作用强，不抑制心脏适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）也用于重症高血压心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等可与-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。同类药物尼莫地平（Nimodipine):脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症尼群地平（Nitrendipine):血管扩张型抗高血压药二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系二氢吡啶类药物的研究方向更高的血管选择性 针对某些特定部位的血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管 减少迅速降压和交感激活的副作用 改善增强其抗动脉粥样硬化作用进展：激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物BayK8644、PN202791

22、和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力属苯烷胺类化合物通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。碱性的氮原子二个烷基手性碳原子盐酸维拉帕米 verapamil Hydrochloride化学名-3-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基甲氨基丙基-3，4-二甲氧基-异丙基苯乙腈盐酸盐体内代谢口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20%主要代谢产物： N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的活性 O-去甲基成为无活性代谢物 半衰期为48h。人体内代谢物与动物体内代谢物相似。代谢产物N-去

23、甲基N-去烷基O-去烷基应用特点阵发性室上性心动过速病人的首选药。能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride苯并硫氮卓类手性药物，用其顺式-（）异构体高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉明类 扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等内容小结钙通道阻滞剂的作用钙通道阻滞剂的分类及代表药二氢吡啶类的结构特点、构效关系重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓第三节 钠，钾通道阻滞剂Sod

24、ium and Potassium Channels Blockers 一、钠通道阻滞剂抑制Na+内流,作用：1）提高膜兴奋的阈值 2）延长不应期又称膜稳定剂（Membrane-Depressen Drugs）主要用于抗心律失常钠通道阻滞剂分类 Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如奎尼丁，普鲁卡因胺Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如利多卡因，美西律Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律

25、失常药。如普罗帕酮，醋酸氟卡尼 （一）硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱理化性质碱性：二元碱，N1N1绿奎宁反应本品水溶液 翠绿色灵敏，120000 的稀溶液仍呈显著的绿色 呈不同的盐硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点）含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光Br2水氨水临床应用心房纤颤阵发性心动过速心房扑动同类药物（二）盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有抗心律失常作用用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）（三）

26、盐酸普罗帕酮 Propafenone Hydrochloride77年在德国用于临床，79年我国试制成功膜稳定作用类广谱抗心律失常药1，3二苯基取代的丙酮衍生物二、钾通道阻滞剂广泛存在且最为复杂的一大类离子通道种类多，有几十种亚型钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯）、Ba2+阻滞钾通道后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒心肌细胞膜上钾通道作用属电压敏感性钾通道心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新的静息电位被阻滞时， K+外流减慢，动作电位时程延长钾通道阻滞剂的作用延长动作电位时程药（复极化抑制药）属类抗心律失常药代表药物盐酸胺碘酮（胺碘达隆、乙胺碘呋酮）196

27、0s，临床上用于治疗心绞痛发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用对、受体有非竟争性阻滞作用 1970s作为抗心律失常药正式用于临床具有广谱抗心律失常作用可用于其它药物治疗无效的严重心律失常（一）盐酸胺碘酮（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐化学命名理化性质稳定性 其固体避光保存，3年不会分解 其水溶液可发生不同程度的降解，在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好碘分解加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气 吸收与代谢特点口服吸收慢，一周左右才起效半衰期长达9.3344天分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具

28、有相似药理活性。 （Deethylamiodarone）。 口服胺碘酮的药代动力学参数项目参数口服生物利用率低30%60%药峰时间（Tmax）412h分布容积（Vd）大5000L主要消除途径肝代谢、胆道排泄主要代谢物去乙基胺碘酮消除半衰期长26107（5060）天蛋白结合率高96%治疗浓度1.02.5g/ml胺碘酮一、药代动力学胺碘酮1.扩冠、抗缺血 本身是抗心绞痛药物 直接：扩冠，降冠脉阻力，增加血供 间接：拮抗肾上腺素，抑制受体，扩冠 A.静注：5mg/kg, 扩冠作用出现（治疗不稳定型心绞痛） B.口服：治疗劳力性、变异性心绞痛 C.缩小梗死面积，改善预后二、药效作用胺碘酮2、降压作用

29、小剂量静脉给药则能出现 给药5mg/kg时动脉压下降 口服无此作用 注：静脉降压与助溶剂（聚山梨醇酯80）降压作用有关胺碘酮3、增加心输出量洋地黄+胺碘酮 治疗心衰+心律失常对心肌的直接作用：抑制心肌收缩力弱 A：抑制受体作用 B：Ca2+通道阻滞胺碘酮4、抗心律失常作用至今为止，最强的广谱抗心律失常药物A.离子通道作用1）Na+通道阻滞：较轻，与利多卡因相似， 快频率依赖 促心律失常作用类药物2）K+通道阻滞：广谱，对复极作用广泛， QT延长，心肌三层K+通道均阻断，复极离散度缩小， Tdp发生率低。胺碘酮)Ca2+通道阻滞：比类药物弱 抑制后除极，治疗触发性心律失常B.抑制受体： * 作用

30、受体阻滞剂, * 无停药后反跳， * 可与受体阻滞剂合用胺碘酮C.心脏电生理作用 1)降低自律性： 窦律下降10%15% 房肌、室肌、浦氏纤维自律性均有抑制2）减慢传导： 心房肌、AVN、旁路传导减慢 心室肌、希浦系传导无明显影响3）延长不应期： 全传导系不应期延长胺碘酮D.心电图影响 体表：a.心率减慢 b.QT延长 c.T波低平或双相 d.可出现U波 e.PR间期、QRS波轻度改变 心内：AH延长，HV (-)类QT间期延长1. 危及生命的室性心律失常(FDA批准) 此类心律失常指室颤(VF) 和血液动力学不稳定室速(VT) 尤其适用于： . 急性或陈旧性心肌梗死者 . 左室功能不全或慢性

31、充血性心衰者 . 心梗或心肌病猝死高危又不能植入ICD者 .植入ICD频发电击者 胺碘酮适应证2. 房颤复律或维持窦律(未经FDA批准)，但共识为适应证， 器质性心脏病AF 尤其心梗、心衰伴阵发性AF 无器质性心脏病，但其他药物不能控制或不能耐受3、非持续性室速或频发室早者，限用于： 左心功能不全，EF1周者 改口服400mg/d 二周后200mg/d 720mg/d1周者 改口服600mg/d 二周后200mg/d(2)通常： 负荷量 0.2 tid5-7， 0.2 bid5-7d 维持量 0.2（0.1-0.3） Qd口服血液动力学稳定的宽QRS波心速，尤其MI后无脉搏VT或室颤，电击无效

32、者急性AF 48h内复律，静脉负荷后口服AM，有利于转复或维持窦律急性AF，不能控制心室率者心肺复苏中替代利多卡因静脉适应证：需要紧急控制或致命性室性心律失常，快速性房颤 静脉剂 量：负荷量：3-5mg /kg 150mg推注10min以上, 间隔 10-15mi追加150mg 重 症: 300mg/次，短时间内510mg/kg维持量：前6小时：1-1.5mg/min ， 后18小时：0.5mg/min每日最大剂量：65岁 服药4月 甲状腺病个人或家庭史(7)治疗 A.甲功异常：不停药、不治疗 B.伴轻度症状：减药 .症状+指标：停药 .严重者：加其他积极治疗； 甲减：甲状腺素片； 甲亢：甲硫

33、吡啶、激素 .指标恢复：16个月胺碘酮副作用肺毒性（1）发生率：近年明显减少，1%， 日服量600mg，服用0.51年 （与积累量相关）（2）临床表现 气短（93%），干咳（4%） 乏力、低热（30%） 进行性呼吸困难，呼吸音下降 X线：弥漫性间质纤维化或浸润 肺功能下降胺碘酮的副作用及处理心脏（1）发生率：过缓：1%3% Tdp：1% 心功能恶化：2% 低血压（2）临床表现：心悸、血流动力学不稳定、头晕、黒朦 猝死（3）机制：致心律失常作用（4）诊断：心电图（心律失常）（5）治疗：减药、停药、其他药物治疗，补钾、补镁胺碘酮的副作用及处理胺碘酮1.时间：第1年：3月1次 第2年：6月1次2.内

34、容： （1）病史 （2）体检 （3）辅助检查：肝功、甲功、电解质、 肺功、胸片、CT 、心电图随访临床用途及主要副作用广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的严重心律失常。久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊乱等副作用。抗心率失常药的分类vaughan williams 对抗心律失常药的分类I类：钠通道阻滞剂，Ia，Ib，IcII类：-受体拮抗剂III类：延长动作电位时程药物IV类：钙拮抗剂第四节 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI) And Angiotensin II (Ang II) Re

35、ceptor Antagonists 调控血压的两大系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统交感神经系统抗高血压药物的作用部位和机理紧张脑神经节肾脏心输出量增加血流量增加血管收缩肾素血管紧张素I血管紧张素II醛固酮增大血容积高血压外周阻力增加血管紧张素转化酶（ACE）促进缓激肽降解促进Ang酶解 为Ang肝脏分泌453个氨基酸十肽八肽血管紧张素II (Ang)及其生理作用8肽化合物：天-精-缬-酪-异-组-脯-苯强烈收缩外周小动脉促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量升压作用很强 升压效力比NA强4050倍 在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用一、血管紧张素转化酶抑制剂代表药：卡托普利发现过程化学命名理化

36、性质同类药物卡托普利的发现1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽口服无效进一步结构改造-巯基的引入该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH 巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超过替普罗肽 卡托普利 Captopril开博通巯甲丙脯酸化学名1-（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸与ACE相互作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2结合2-甲基丙酰基与S1结合。巯基与Zn2+结合酰胺的羰基

37、则可和受体形成氢键理化性质为手性药物，有旋光性。 25D-127.8（无水乙醇）具有酸性。其羧酸pKa13.7，巯基pKa29.8，巯基酸性不能通过经典的方法测示，而是通过不同pH值时，巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的体内代谢口服后约50以原型药经肾排出代谢失活 小部分在肝进行甲基化 大部分在血中氧化为二硫化物二硫化物可在组织中再还原为活性状态 在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因临床用途及不良反应第一个口服有效的ACEI,1981年在美国上市用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等-

38、引起的不良反应 用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高 味觉丧失、蛋白尿的副作用同类药物依那普利Enalapril用-羧基苯丙胺代替巯基引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收，可进入中枢成为前药，为长效抗高血压药药用为其马来酸盐，84年在美国上市马来酸依那普利同类药物福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能与ACE的Zn2+结合 体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 ACEI类临床应用(1) 适用于各型高血压，降压时不伴有反射性心率加快；(2) 长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；(3) 防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌肥大(4) 改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。不良反应：低

39、血压、咳嗽、高血钾、对胎儿的影响以及其它。二、血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦 Losartan发现1970s初得到 沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床 天-精-缬-酪-异-组-脯-苯Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙SaralasinAng1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱有较好的选择性 88年Wong首先发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断AT1受体合成系列该类化合物供筛选找到可口服选择性高的氯沙坦氯沙坦钾95年首次在美国上市洛沙坦结构特征化学名2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-

40、联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇代谢及作用特点降压作用可持续24h，用于原发性高血压不引起干咳代谢物也有抗高血压活性 其它Ang受体拮抗剂（非联苯四唑类）均是98年上市ARB类药物其适应人群是2型糖尿病肾病, 蛋白尿、糖尿病微量蛋白尿、左心室肥厚、服用ACE I发生咳嗽者。绝对禁忌证同ACE I类药物。2007 ESH /ESC 高血压指南将ARB的强适应证增加至8种: 即心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病肾病、蛋白尿/微量蛋白尿、左室肥厚、房颤、代谢综合征、ACEI导致咳嗽。ACE I及ARB 类药物的最大优势是在降压同时, 脏器保护的证据最多。因此, 也是近年来选择较多的降压药物。血管紧张

41、素受体拮抗剂（AT） 以高亲和力和特异性与血管紧张素型受体结合，阻断血管紧张素的压力反应和功能反应，但不影响缓激肽降解和前列腺素合成，故不引起干咳和血管神经性水肿。并能改善血糖、血脂代谢。对靶器官有保护作用。常用药物氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦和替米沙坦奥美沙坦由于疗效稳定，耐受性好，副作用小是治疗心血管病和肾脏病的一类重要抗高血压药物适应证为CHF、心肌梗死、左室功能不全、非糖尿病肾病、1 型糖尿病肾病、蛋白尿的患者。妊娠、高血钾、双肾动脉狭窄是其绝对禁忌证。怀孕69个月时应用可引起羊水过少、新生儿无尿、颅骨发育不全、肺发育不全和(或) 胎儿或新生儿死亡。 适应人群和使用注意事项 内容小结血管紧

42、张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂的作用机制重点药物：卡托普利，氯沙坦第五节 NO供体药物NO Donor Drugs提供NO分子是最早应用于临床的抗心绞痛药物主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类作用：扩张血管NO供体药物NO生物功能的发现在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分子80年代中期发现：NO是哺乳动物体内一种重要的执行信使作用的分子活性很强，能有效地扩张血管降低血压又称血管内皮舒张因子（EDRF） NO生理作用的研究18000篇论文研究NO92年NO被Science选为当年明星分子美国药理学家Ignarro L.J等人因发现NO是心血管系统的信使分子而获诺贝尔生理医学奖98年获诺贝尔生理医

43、学奖科学家NO倍受重视的原因作用的广泛性（心血管、免疫、神经系统）第一个气体信使分子，对其它信使的发现具有重大启示作用NO调控剂在新药研究方面具有潜在价值内源性NO的产生机制血管内皮细胞存在一氧化氮合酶（NOS)将L-精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸松弛血管平滑肌扩张血管NO供体药作用机制在一定条件下释放得到外源性NO分子 为治疗心绞痛的主要药物 与细胞中SH形成S-亚硝基硫化合物后再分解分类硝酸酯类和亚硝酸酯类：硝酸甘油非硝酸酯类：吗多明用于治疗心绞痛已有百多年历史早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床需吸入给药，副作用较大，现以已少用一、硝酸酯及亚硝酸酯类Nitrates and nitri

44、tes常用药物作用特点药物给药方式起效时间min作用时间min亚硝酸异戊酯吸入0.251硝酸甘油舌下230硝酸异山梨酯口服360丁四硝酯口服15180戊四硝酯口服20330作用机制硝酸酯类硝酸酯受体（SH）（血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞）S-亚硝基化合物血管平滑肌松弛硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SHNO硝酸甘油Nitroglycerin属有机硝酸酯类化学名1，2，3-丙三醇三硝酸酯（1,2,3-Propanetriol trinitrate）理化性质带甜味的油状液体bp.145有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状在中性

45、和弱酸性条件下相对稳定 加热或强烈碰撞会爆炸吸收与体内代谢吸收快，起效快（舌下给药2min起效）在体内逐渐代谢生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等临床应用经典的血管扩张药，主要用于心绞痛吸收起效快可能引起偏头痛耐受性二、非硝酸酯类药物吗多明 Molsidomine1,2,3-恶二唑的衍生物需在体内代谢后才能释放出NO分子硝普钠 Sodium Nitroprusside为络合物，易水解释放出NO分子强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效抗心绞痛药 Antianginal drugs硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites钙拮抗剂 Calcium

46、 antagonists-受体阻断剂 -Blockers内容小结NO的作用NO供体药作用机制NO供体药的分类及代表药硝酸甘油第六节 强心药Cardiac Agents强心药亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestive heart failure ，CHF）研究开发较困难有多种疾病可造成心力衰竭病理过程尚未完全阐明 强心药特点及其分类特点：各类药物结构差别大,作用机制各不相同分类：硝酸酯类血管紧张素转化酶抑制剂钙敏化药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺类非特异性受体激动剂强心甙类 强心甙类药物的发现2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿 用洋地黄叶外用治

47、疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛 15世纪使用洋地黄制剂治疗心衰 1785年 W. Withering正式报道洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用 1814年F.L.Kreysig认为洋地黄对心脏和血管有直接作用 19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病。如发热、出汗、炎症等 由于提取分离技术的发展，使人类可以得到纯的强心甙20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动20年代才发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物50年代发现其对细胞膜Na/K-ATP酶有抑制作用60年代阐明其增强心肌收缩力的作用机制地高辛 Digoxin狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙是强心甙类药物的典型代表从毛花洋地黄

48、的叶中提取得到 结构特点强心甾烯五元不饱和内酯环顺式稠合反式稠合B-D-洋地黄毒糖ADC1，4糖甙糖基部分的结构糖基由三个D洋地黄毒糖组成强心甾烯及蟾蜍二烯强心甾烯类蟾蜍二烯类作用机制抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+、K+的交换，促进Na+-Ca2+交换，心肌细胞内Ca2+，心肌收缩力增强 临床应用及其安全性主要用于各种充血性心衰安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近使用时需加强血药浓度检测中毒时会引起各种心律失常中毒解救剂多用地高辛抗体Fab(iv)临床仍以天然强心甙类为主其它强心甙类药物 其它类型强心药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺非特异性受体激动剂钙敏化药含手性碳，l异构体大于d

49、异构体内容小结强心药分类及作用机制强心苷类药物的结构特征地高辛（结构特点、缺点）第七节 调血脂药Lipid Regulators血脂(Blood-Lipid)血脂是血液中所含有的脂质成分的总称 如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白（一种蛋白质）和磷脂结合后，才能在血液中自由流动。总胆固醇（TC）就是血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和。各种血脂需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常 脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒(Chylomicron CM)极低密度脂蛋白（

50、Very Low Density Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL)高脂血症 是由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。 （1）总胆固醇200mgdl 或低密度脂蛋白胆固醇120mgdl（2）血清甘油三酯150mgdl（3）高密度脂蛋白胆固醇35mgdl 高血脂的原因过度摄取或脂质代谢失常有高血脂家族史者、体型肥胖者、中老年人、长期高糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟、酗酒者、习惯于静坐

51、的人和生活无规律、情绪易激动、精神处于高度紧张状态者。肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高血脂症。高血压与血脂转运心脑血管病的主要病理基础 冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死）脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病高血脂的危害高血脂与动脉粥样硬化调血脂药的分类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰

52、辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 因美伐他汀结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的三部分组成内酯环氢

53、化萘环中间链结构特点活性必需1位通常连有酯基乙基或乙烯基多数为前体药物作用特点内酯环 -羟基酸肝脏水解少数药物直接使用-羟基酸结构， 如普伐他汀内酯形式更易到达作用部位结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物内酯环能迅速水解 产物-羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少洛伐他汀体内活化Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂 Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物 代谢应用能降低血液中的总胆固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预

54、防冠状动脉粥样硬化 辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍普伐他汀PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症阿托伐他汀Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 他汀类药物的不良反应产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解(肌球蛋白尿症 )的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上

55、市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂他汀类药物的发展方向化学结构复杂异构体多，合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂 复方制剂：依折麦布辛伐他汀（褒至能）葆至能是依折麦布10mg分别与辛伐他汀片10、20、40mg组成的三种规格的复方降脂药。依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平;辛伐他汀通过HMG-CoA转化为甲羟戊酸(一种胆固醇生物合成途径的早期步骤)来减少胆固醇的含量。两者的作用机制有互补的作用。申报品名申报类别辛伐他汀烟酸缓释片化药3.2苯磺酸氨氯地平辛伐他汀片化药1.

56、5西格列汀辛伐他汀片进口阿托伐他汀钙非诺贝特片化药3.2氨氯地平阿托伐他汀钙片化药6洛伐他汀烟酸缓释片化药3.2他汀类相关复方制剂的新药申报情况二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类一）苯氧基烷酸类胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 ，但作用较弱62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）氯贝丁酯，降TG70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但不良反应较多长期使用后因胆

57、固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率现临床已比较少用氯贝丁酯 氯贝丁酸体内代谢（对氯苯氧异丁酸）双贝特丙二醇酯降脂铝铝盐作用比氯贝丁酯强而持久 插入苯环，作用增强。如：普拉贝脲 -Plafibride氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物是前体药物降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲还具有抑制血小板聚集作用。吉非贝齐-Gemfibrozil非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL化学名： 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非罗齐白色蜡状结晶性固体，mp.6163。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。二）烟酸类烟酸

58、Nicotinic acid (VB5 或 维生素PP)55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL2 降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）烟酸衍生物烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）1、不饱和脂肪酸类调血酯药三）其他类2、离子交换树脂类调血脂药吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine）降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol）降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAE Sephadex）3、右旋甲状腺素天然甲状腺素为L-型(左旋体)

59、虽有刺激胆固醇分解代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致小结调血脂药的分类和机制羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类苯氧基烷酸类重点药物洛伐他丁吉非贝齐药物有效率三环类抗抑郁药50-80 %阻滞药65-85 %ACE抑制药70-90 %5-HT1 抑制药55-80 %HMG CoA 还原酶抑制药70-90 %干扰素30-70 %抗恶性肿瘤药30-80 % 药物剂量（mg）呋塞米20 - 250 依地尼酸50 - 400 氨苯蝶啶25 -

60、200 普萘洛尔10 - 240 美托洛尔12.5 - 200 卡托普利6.25 - 25 异喹胍20 - 400 缬沙坦80 - 320维拉帕米80 - 480利血平0.125 -1 降压药的剂量范围各类常用药物的有效率药物相关基因研究0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%基因环境因素II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原发性高血压病冠心病I糖尿病苯妥英锂水扬酸异戊巴比妥双香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用药物相关基因研究基因是载有特定生物遗传信息的DNA分子片断，人类基因包括两大区域:1.编码区(占5%);2.侧翼序列 DNA分子是由腺嘌呤（