胰岛素治疗方案课件

1、糖尿病的胰岛素治疗 胰岛素简介 胰岛素治疗的方法 胰岛素注射装置胰岛的基本解剖生理正常胰岛结构模式图正常胰岛结构胰腺解剖位置胰岛中的細胞(綠色和橘色) 胰岛素的结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸不同物种的胰岛素，氨基酸序列不同胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPheP

2、heTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛素的分泌通过细胞胞泌作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24U细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导节 律24h追加分泌基础分泌基础分泌量：24U， 进餐刺激：24U 糖尿病学许曼音, 2004；6465影响胰岛素释放的因素 I营养物葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)最佳反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL)氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用神经系统植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增加血糖升高；副交感神经兴奋时，如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌

3、增加，血糖降低。中枢神经神经肽其他：饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。影响胰岛素释放的因素 III胰岛素的生物活性胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+ 、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生药用胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923 动物胰岛素1973 单组分胰岛素1987 人胰岛素1996 胰岛素类似物1938 N

4、PH insulin1953 长效胰岛素药用胰岛素种类 动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素 人胰岛素半生物合成人胰岛素人胰岛素 胰岛素类似物不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr15101520

5、2530SSSSSS动物胰岛素的副作用 免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）基因重组人胰岛素的出现胰岛素治疗史上的第一次飞跃生产年代技术发明的科学家1963年从人尸体胰腺中提取Mirdky等1974年从氨基酸中化学合成Sieber等1979-1981年通过DNA技术生物合成Goeddel等及 Chance等1980年通过猪胰岛素的酶置换Markussen人胰岛素生产的历史诺和灵人胰岛素的生产过程质量控制和包装Novo Nordisk目前常用的人胰岛素制剂餐时短效人胰岛素 例如诺和灵 R基础中效人胰岛素 例如诺和灵 N 预混制剂 例如诺和灵30R、50

6、 R诺和灵人胰岛素的特点 与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主基因合成 免疫原性最低 副反应最低 使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵 人胰岛素，平均剂量减少1530 安全，不具有动物传媒感染的危险性中效人胰岛素低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时作用维持时间：24小时0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24024681012141618202224（小时）诺和灵 N预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2

7、至8小时作用维持时间：24小时0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24024681012141618202224（小时）诺和灵30R预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24024681012141618202224（小时）诺和灵50R 人胰岛素制剂的不足 短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时） 短效人胰岛素的局限性 吸收缓

8、慢 较长的作用时间 注射时间依从性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险 中效人胰岛素的缺陷为结晶体，注射前需要重悬，吸收 不稳定有峰值，易发生低血糖 预混人胰岛素结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖生理胰岛素模式:基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式可溶人胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配可溶人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌,但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式 双相人胰岛素 30R中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是存在变异性

9、大，有峰值的缺点NPH生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂临床面临的问题医生的顾虑：疗效：餐后血糖不容易控制方便性：剂量及注射时间不易掌握安全性：低血糖患者的顾虑：方便性：注射时间严格易遗漏安全性：低血糖疗效：餐后血糖控制不好对一种新胰岛素我们想要的是什么?更好的模拟生理作用模式更好的 HbA1c更好的空腹血糖更好的餐后血糖更少的低血糖事件更方便和灵活的给药时间什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？ 快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌目前短效胰岛素治疗的问题皮下注射起效时间慢作用时间长早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高餐前

10、30分钟注射胰岛素依从性差临床需要起效更快的胰岛素制剂速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物-诺和锐目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和 代谢比单体胰岛素慢 胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)，使用基因重组技术,将该位置氨基酸进行替换 替换后使其表现出单体胰岛素的特性- 与锌离子的亲和力较低, 吸收快, 代谢快，作用时间短ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieS

11、erThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐胰岛素类似物的特性独特的人胰岛素类似物使用基因技术重组而成B28位的脯氨酸 (Pro) 被天门冬氨酸 (Asp)所替代，减少六聚体聚合反应比常规胰岛素吸收更为迅速可以安全有效地应用于CSII常规人胰岛素迅速解离胰岛素类似物Aspart，Lispro峰值时间=80120 分峰值时间=4050 分毛细血管壁皮下组织速效胰岛素类似物的优点 可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好的 降低HbA1c 的效果 低血糖发生较少 更灵活的生活方式 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效预混速效胰岛素类似

12、物将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类似物预混，分别补充餐时胰岛素和基础胰岛素保持速效胰岛素类似物起效快的特点，补充糖尿病患者早期相胰岛素不足，有效控制餐后血糖提供平稳的基础胰岛素补充预混速效胰岛素类似物诺和锐30含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素作为人胰岛素30R的替代产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险适合于大多数2型糖尿病患者门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖诺和锐30精蛋白门冬胰岛素结晶提供基础胰岛素水平更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素精蛋白结晶门冬胰岛素诺和锐 30长效胰岛素类似物DetemirGlargin

13、e 胰岛素类似物将成为趋势 全球类似物使用占胰岛素的40 中国不到0.5%全球胰岛素占整个糖尿病市场的50%中国胰岛素目前只占33.7%胰岛素类似物的出现胰岛素治疗史上第二次飞跃胰岛素按作用时间分类 超短效 速效胰岛素类似物： 诺和锐 短效胰岛素可溶性胰岛素: 诺和灵 R 中效胰岛素 低精蛋白锌胰岛素， NPH：诺和灵 N 长效胰岛素 鱼精蛋白锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : detemir, glargine 胰岛素简介 胰岛素治疗的方法 胰岛素注射装置时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌 (pmol/min)正常人胰岛素分泌

14、模式Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:7770糖尿病胰岛素治疗的策略模拟生理性胰岛素基础-餐时分泌模式根据不同患者制定个体化方案控制血糖在理想范围糖尿病胰岛素治疗的目标消除高血糖症状、控制血糖达标预防糖尿病酮症酸中毒阻止严重的分解代谢状态并保持合适的体重指数及恢复去脂肪体重降低感染发生率降低孕期的胎儿和母体的患病率预防和延缓糖尿病的微血管及大血管并发症Joslin糖尿病学.北京:人民卫生出版社.39:681胰岛素治疗的适应证1型糖尿病2型糖尿病 口服降糖药失效（包括继发失效） 急性并发症或严重慢性并发症 应激状态妊娠糖尿病各种继发糖尿病 朱禧星.

15、现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:208糖尿病胰岛素治疗方案 胰岛素补充治疗 胰岛素替代治疗2型糖尿病的胰岛素补充治疗随着2型糖尿病病程的进展：大多数患者需要补充胰岛素来控制血糖在口服降糖药逐渐失去控制血糖能力的时候，可采用口服降糖药和中效或预混胰岛素的联合治疗。当联合治疗效果仍差时，可完全停用口服药，改为胰岛素替代治疗，采用每日多次胰岛素注射或连续皮下胰岛素输注（胰岛素泵治疗）。 口服降糖药联合中、长效胰岛素/预混胰岛素胰岛素补充治疗的方法口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前注射NPH或长效胰岛素，使FPG控制在4-6 mmol/L(个体化)如睡前胰岛素用量已接近30u，血糖控制仍不满

16、意，建议改为预混胰岛素两次注射每日2次胰岛素注射, 可考虑停用胰岛素促分泌剂朱禧星.现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:210胰岛素补充治疗建议 _基础胰岛素 继续使用口服降糖药物 晚10点后使用中效或长效胰岛素 初始剂量为0.2 U/kg 监测血糖，根据患者空腹血糖水平调整胰 岛素用量 3-4日调整一次剂量，每次调整量在1-4 U 空腹血糖控制在4-6 mmol/L(个体化)2007中国糖尿病防治指南胰岛素补充治疗建议 _预混胰岛素饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的T2DM患者，可直接使用预混胰岛素起始停用胰岛素促泌剂初始剂量为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1:1

17、比例分配到早餐前和晚餐前监测血糖，根据患者空腹、早餐后血糖，晚餐前及晚餐后血糖调整晚餐前及早餐前胰岛素用量3-4日调整一次剂量，每次调整量在1- 4U直至空腹及晚餐前血糖达标2007中国糖尿病防治指南何时选择预混胰岛素为起始 ？强化生活方式干预的基础上，如果未使用口服药治疗过的患者 HbA1c 8%, 可选预混胰岛素作为起始 HbA1c 10%, 至少以预混胰岛素为起始， 不适合单独选择基础胰岛素口服药失效的T2DM患者 HbA1c 8.5%, 直接以预混胰岛素作为起始治疗AACE Guideline糖尿病胰岛素治疗方案 胰岛素补充治疗 胰岛素替代治疗胰岛素补充治疗转换至替代治疗外源胰岛素用量

18、接近生理剂量时改成替代治疗停用口服降糖药，改为胰岛素替代胰岛素替代后，如果日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药，如增敏剂、双胍类等4:0025507516:0020:00 24:004:00BreakfastLunchDinnerPlasma Insulin U/ml) 基础餐前胰岛素给药吸收模式8:0012:008:00Time替代治疗方案（1）两次注射/日两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 优点：简单注意点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药 3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可导致

19、FPG控制不满意预混胰岛素2次/日注射模式替代治疗方案（2）三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH接近生理状态 注意点： 量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好替代治疗方案（3）四次注射 R R R NPH 睡前 目前临床上常使用的方案 符合大部分替代治疗基础+餐时胰岛素4次/日注射模式替代治疗方案（4）五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式替代治疗方案（5）胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低

20、血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵胰岛素强化治疗（基于血糖强化达标的替代治疗）血糖“达标”意味着: HbA1c 6.5% FBG 110mg/dL 2h PPG 140mg/dL 胰岛素强化治疗适应证1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）妊娠合并糖尿病胰岛素强化治疗的禁忌证有严重低血糖危险增加的病人 幼年和高年龄患者有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况酒精中毒和有药物成瘾者精神病或精神迟缓者 胰岛素强化治疗常见方案类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素方案1 RI RI

21、 RI NPH方案2 RI RI RIUL方案3 RIUL RI RIUL方案4 RI RI RI UL方案5 RINPH /RI RI NPH CSII RI RI RI 胰岛素强化治疗初始剂量的确定按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40-50单位；多数病人可从每日18-24单位起始国外主张 1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超过1.02型初始剂量按0.3-0.8u/Kg体重胰岛素强化治疗胰岛素一日量分配 早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20%胰岛素泵（CSII） 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15

22、% 睡前10%(可少量进食)胰岛素强化治疗方案的补充 诺和锐30 每日三次注射新方案 - 诺和锐30 每日三次注射诺和锐30每日三次注射作为胰岛素强化治疗的一种简易的补充方案已得到 EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，欧洲药品评价局）的批准。此方案不增加低血糖风险、胰岛素剂量和体重停用胰岛素促泌剂初始剂量为0.4-0.6 U/kg体重/日 诺和锐30起始剂量推荐的诺和锐30剂量调整方案调整的剂量调整剂量所依据的血糖水平诺和锐30一天两次注射诺和锐30一天三次注射早餐前注射晚餐前血糖午餐前血糖午餐前注射晚餐

23、前血糖晚餐前注射早餐前血糖早餐前血糖诺和锐30的剂量调整计划* 根据前三天的最低血糖值调整诺和锐 30 的剂量. * 应该一周调整一次剂量直至HbA1c 达标.Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-265餐前血糖水平诺和锐 30 剂量调整 (U)mmol/Lmg/dL 4.4 10 180+ 6关于早期强化2007中国糖尿病防治指南小结针对不同患者选择合适的胰岛素治疗方案血糖监测是胰岛素治疗的必须胰岛素剂量调整需要根据血糖监测情况循序渐进胰岛素治疗强调个体化 胰岛素简介 胰岛素治疗的方法 胰岛素注射注射部位-皮下腹部- 吸收最快上臂大腿臀部- 吸收最慢* 注意经常更换注射部位注射部位的轮换间距2.5cm, (约两个手指的宽度)不要在距脐部 5 cm的范围内注射胰岛素正确的注射方法正确选取注射器材清洁双手正确选取注射部位，并给予消毒（从内向外）轻捏皮肤，以459