药监系统官方培训 童玉玺-化学表征Chemcial characterization of Medical device0507

1、CHEMICAL CHARACTERIZATION OFMEDICAL DEVICES医疗器械的化学表征童玉玺 Andy Tong2019.05.07OUTLINE/大纲 Background 背景 Regulations and Guidelines 法规和指南 Relevant Definitions 有关定义 Chemical Characterization Design 化学表征的设计 Case Study 案例分析 Challenge and Cooperation 挑战与合作2第一部分BACKGROUND背景介绍3背景介绍 医疗器械的两大特性：有效性和安全性 安全性的体现：生物相

2、容性材料的化学和物理特性风险评估表征或者测试4背景介绍 医疗器械安全有效基本要求清单65条：物理性质- 材料选择应考虑硬度、耐磨性和疲劳强度属性；化学性质- 材料选择应考虑毒性；器械设计和生产应尽可能减少滤出物的释放，从而造成的各种毒性；生物性质- 材料选择应考虑与组织、细胞、体液的相容性；无菌和微生物污染 - 确保使用前符合无菌和微生物的要求；环境特性、表面形态学等。5背景介绍 国家医疗器械不良事件监测年度报告（2017年）1、2017年，国家药品不良反应监测中心共收到医疗器械不良事件报告表376157份，比2016年增长了6.49%。2、2017年，死亡可疑不良事件报告211份，严重伤害可

3、疑不良事件报告57754份，共计57965份，比2016年增长了10.38%。3、2017年，全国上报的不良事件报告中，涉及类的报告154192份，占40.99%；类报告181175份，占48.16%；类报告25555份，占6.79%；类别不详共15235份，占4.05%。4、2017年，不良事件报告数量排名前十位的无源医疗器械分别为一次性使用输液器、一次性使用无菌注射器、静脉留置针、宫内节育器、导尿包、角膜接触镜、玻璃体温计、导尿管、医用输液贴和一次性使用心电电极，占总报告数的35.89%。5、 2017年，不良事件报告数量排名前十位的有源医疗器械分别为病人监护仪、输液泵和注射泵、心电图机、

4、电子血压计、血液透析机、呼吸机、生化分析仪、特定电磁波治疗机、婴儿培养箱、血糖仪，占总报告数的9.78%。6背景介绍 ISO 10993-1标准2018 版的实施：1、新版4.1 将“作为风险管理一部分的生物学评价系统方法流程图”进行了更新，将原版第一个方框中的“获得材料识别信息，要考虑化学表征”改为“获得物理/化学信息，考虑材料表征”；将原版第三个菱形框后移，并将其中的“化学成分是否相同”改为“几何和物理性质是否相同” 。* 此修订意味着，产品的物理/化学特性已成为生物学评价的基本内容。同时，新版标准强调： 如果材料表征证明目标产品与已评价过确认安全的医疗器械和材料等同（具体参照 ISO 1

5、0993-18和 ISO 10993-19），且有足够的信息对材料/医疗器械进行风险评估时，通常没有必要进行生物学测试。7背景介绍 ISO 10993-1标准2018 版的实施：2、新版4.3章节 整体生物学评价的相关性，新增加了对于包装材料的考虑因素。直接或间接接触医疗设备的包装材料可以将化学物质转移到医疗器械上，然后间接地影响病人或医生，例如包装上的标签和油墨等。* 根据新版标准要求，需要考虑包装材料在货架期内，是否会影响医疗器械的安全性。对于纳米材料医疗器械，例如含有涂层的介入类器械，由于具有潜在的独特特性，因此需要按照ISO/TR 10993-22：2017纳米材料指南进行研究和生物学

6、评价。新标准明确强调：医疗器械风险评估应同时考虑局部和系统的影响。8背景介绍 ISO 10993-1标准2018 版的实施：3、新版6.1标题 “用于生物风险分析的物理化学信息”替换前版的 “材料表征”，材料表征也由“化学表征”修订成“物理/化学表征”，并且强调在生物学评价和材料表征之前，必须收集器械/组件的物理和化学信息。此类信息的获取是生物学评价的第一步，并为材料表征和数据组提供产品信息依据。* 在更多表征和额外数据组豁免方面，新标准更加谨慎，除了前版要求“所有材料、化学物质和工艺的结合在预期应用中使用安全”外，增加了“物理性质没有改变”才有可能豁免，并且需要文档记录豁免理由，以便追溯。对

7、于磨损可能产生微粒的器械/组件，必须按照ISO/TR 10993-22:2017纳米材料指南进行纳米微粒的研究。9背景介绍 ISO 10993-1标准2018 版的实施：4、将旧版“急性全身毒性”中的“热原试验”单列为“材料性热原”条款,作为生物学评价的一部分。含有生物材料的器械容易发生“材料性热原”，故要进行重点评估，例如来源于动物心包的心脏瓣膜；5、新版0“基因毒性”进行了修订，评价试验除ISO 10993-3标准外，还可以同时参考ISO/TR 10993-33:2015 基因毒性评估测试指南（ISO10993-3补充版）。对于体外阳性试验结果，旧版建议进行体内试验，否则假定材料具有致突变

8、性；新版则建议优先进行可浸取物和可沥滤物研究，对未知杂质进行化学鉴定，探明基因毒性的物质基础。同时，通过材料的化学表征，减少了动物的使用。10背景介绍 ISO 10993-1标准2018 版的实施：7、新版2“生殖和发育毒性”为附录 A 新增评估项目。对于一般医疗器械不用考察评估，但对于新材料、具有已知生殖或发育毒性的材料、具有相关目标人群（例如孕妇）的医疗器械需要考虑。8、5.1 章节举例中对于呼吸管路（气路）类产品需要按照ISO 18562 系列标准进行风险评估和测试；11背景介绍 材料化学表征的意义：(1) 作为总体生物安全性评价的一部分；(2) 评价可沥滤物水平是否符合允许限量；(3)

9、 判定拟用材料与上市材料的等同性；(4) 判定最终器械与原型器械的等同性；(5) 筛选新材料。12第二部分REGULATIONS AND GUIDELINES法规和指南13法规和指南 ISO 14791-2007 Medical devices Application of riskmanagement to medical devices General requirements for risk management风险管理的通用要求 Risk analysis风险分析* 预期用途和与安全有关特征的识别 Risk evaluation风险评估 Risk control风险控制* Risk/

10、benefit analysis风险 / 收益分析 Evaluation of overall residual risk acceptability总剩余风险可接受性的评估 Risk management report风险管理报告14法规和指南 ISO 10993 医疗器械生物学评价系列标准 Part 1: Evaluation and testing within a risk management process Part 2: Animal welfare requirements Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and

11、reproductive toxicity Part 4: Selection of tests for interactions with blood Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity Part 6: Tests for local effects after implantation Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals Part 8: Selection and qualification of reference materials for biological tests(取消) P

12、art 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity Part 11: Tests for systemic toxicity Part 12: Sample preparation and reference materials Part 13: Identification and quantification of degradation

13、products from polymeric medicaldevices15法规和指南 ISO 10993 医疗器械生物学评价系列标准 Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys Part 16: Toxicokinetic study design for degradation product

14、s and leachables Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances Part 18: Chemical characterization of materials（2019年版在更新批准中） Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials(Technical specification) Part 20: Principles and methods for imm

15、unotoxicology testing of medical devices(Technical specification) Part 22： Guidance on nanomaterials(Technical Report) Part 33: Guidance on tests to evaluate genotoxicity - Supplement to ISO 10993-3(Technical Report)16法规和指南 ISO 18562 医疗应用中呼吸管路的生物相容性评估系列标准 Part 1: Evaluation and testing within a risk

16、 management process Part 2: Tests for emissions of particulate matter Part 3: Tests for emissions of volatile organic compounds (VOCs) Part 4: Tests for leachables in condensate1、所有的医疗器械都应该评估生物相容性，但是评估并不意味着测试。2、根据最终的配方、生产和应用，评估可能会得出结论，不需要进行任何测试或不需要额外的测试。例如，医疗器械与已评估过的器械、部件或配件，在指定的功能和物理形式方面具有明显的相似性，具有

17、相同的配方，不含任何额外的化学物质，使用相同的制造工艺，那么它们是等同的。3、为了减少不必要的动物试验，必须进行材料化学成分的鉴定，并考虑化学表征。只有当结果显示存在的化学物质没有足够的毒理学数据来进行风险评估时，才考虑进行生物检测。* FDA 部分认可ISO 18562 系列标准17法规和指南 FDA ： Characterization of UHMWPE Used in Orthopedic Device骨科矫形器械使用的超高分子量聚乙烯材料的表征（04.26）1、指南适用于II、III类骨科矫形器械。只是推荐性质，不具有法律强制性；2、分四类：传统UHMWPE材料、高交联UHMWPE材

18、料、含抗氧剂高交联UHMWPE材料、非传统UHMWPE材料。3、表征涉及到的方法和标准：14个ASTM 、13 个ISO标准；4、报批注册需要提交的资料包括：A、起始原料树脂的信息； B、树脂固化方法(挤压成型、模压成型等)C、最终的灭菌方式；D、机械和化学表征信息及结果（拉伸性能、密度、抗冲击性能、熔化温度、最大氧化指数、交联密度、抗疲劳强度、自由基浓度、形态学检测、抗氧剂残留、其它添加剂残留等）。18法规和指南 FDA 的有关指南 1986年，美国食品药品管理局(FDA)、加拿大健康福利部以及英国卫生和社会服务部共同发布三方生物相容性指南； FDA随后于1987年4月23日生效通用程序备忘

19、录“三方生物相容性指南(G87-1)； 1995年5月1日，FDA发布蓝皮书备忘录G95-1“ISO 10993标准的使用医疗器械生物学评估第1部分：评价和试验”； FDA 2016年6月16日发布的“ISO 10993-1标准的使用医疗器械生物学评估第1部分：风险管理过程中的评价与试验指南”； *ISO和FDA的要求差异19法规和指南USP41-NF36 药物容器、医疗器械和植入物中所使用材料的生物相容性 参考了FDA的蓝皮书备忘录G95-1和ISO 10993-1：1997； 提出了USP塑料材料分级 USP - ；与体表接触器械的塑料材料分级20法规和指南USP41-NF36 药物容器、

20、医疗器械和植入物中所使用材料的生物相容性 提出了USP 材料分级 USP - 体内接触器械的塑料材料分级21法规和指南 医疗器械监督管理条例修正案（征求意见稿）第一条 为了保证医疗器械的安全、有效, 保障人体健康和生命安全,制定本条例。第七条 医疗器械行业组织应当加强行业自律，推进诚信体系建设，督促企业依法开展生产经营活动，引导企业诚实守信。第十二条 第一类医疗器械产品备案和申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当提交下列资料：（一）产品风险分析资料；（七）证明产品安全、有效所需的其他资料。 完善医疗器械上市许可持有人制度。 改革临床试验管理制度。 优化审批程序；完善上市后监管要求，实行全生命

21、周期管理22法规和指南 YY/T 0316 - 2016 医疗器械风险管理的应用 风险管理的通用要求 风险分析* 预期用途和与安全有关特征的识别 风险评估 风险控制* 风险 / 收益分析 总剩余风险可接受性的评估 风险管理报告23法规和指南 GB T 16886 医疗器械生物学评价系列标准GBT 16886.1-2011 医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验GBT 16886.2-2011 医疗器械生物学评价第2部分：动物福利要求GBT 16886.3-2008 医疗器械生物学评价第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验GBT 16886.4-2003 医疗器械生物学评价第4

22、部分：与血液相互作用试验选择GBT 16886.5-2017 医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验GBT 16886.6-2015 医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验GBT 16886.7-2015 医疗器械生物学评价第7部分：环氧乙烷灭菌残留量GBT 16886.9-2017 医疗器械生物学评价第9部分：潜在降解产物的定性与定量框架GBT 16886.10-2017 医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验GBT 16886.11-2011 医疗器械生物学评价第11部分：全身毒性试验GBT 16886.12-2017医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参

23、照样品GBT 16886.13-2017医疗器械生物学评价第13部分：聚合物医疗器械的降解产物的定性与定量GBT 16886.14-2003 医疗器械生物学评价第14部分：陶瓷降解产物的定性与定量GBT 16886.15-2003 医疗器械生物学评价第15部分：金属与合金降解产物的定性与定量GBT 16886.16-2013 医疗器械生物学评价第16部分：降解产物和可溶出物的毒代动力学研究设计GBT 16886.17-2005-医疗器械生物学评价第17部分：可沥滤物允许限量的建立GBT 16886.18-2011 医疗器械生物学评价第18部分：材料化学表征GBT 16886.19-2011 医

24、疗器械生物学评价第19部分：材料物理化学、形态学和表面特性表征GBT 16886.20-2015 医疗器械生物学评价第20 部分：医疗器械免疫毒理学试验原则和方法24法规和指南 医疗器械生物学评价和审查指南3在进行生物学评价过程中应当注重运用已有信息（包括材料、文献资料、体外和体内试验数据、临床经验），不应当局限在生物学试验上。7生物学评价报告可以考虑（但不限于）包括以下方面：（1）医疗器械生物学评价的策略和所含程序；（2）医疗器械所用材料选择的描述；（3）材料表征：材料的定性与定量的说明或分析；医疗器械材料与市售产品的等同性比较25法规和指南 一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则原材料

25、控制：1、应当进行质量控制并符合相关材料标准要求（物理化学性能等）。生物学性 能应符合GB/T 16886.1 的具体要求并提交生物学评价报告。2、对于输注药物的器具，企业需提交相容性研究报告，至少应包括所申报的器具对所输注药物的吸附情况的实验研究的数据与结论。产品风险管理：如材料发生变更，同时还应特别关注如：1、可浸提物的成分与潜在的生物学危险；2、用于药物输注的器材，还应考虑由于吸附而导致药物浓度不足的影响。26法规和指南 YY/T 1550 - 2017一次性使用输注器具与药物相容性研究指南 第一部分: 药物吸附研究（已发布）（1）需要提取双样，同时做空白；常规需要测试三批样品；（2）测

26、试方法需要进行方法学确认或者验证考察； 第二部分: 可沥滤物研究 - 已知物（已发布）（1）需要明确可能存在的可沥滤物；（2）需要提取双样，同时做空白；常规需要测试三批样品；（3）测试方法需要进行方法学确认或者验证考察； 第三部分:可沥滤物研究 - 未知物（暂未发布）对提取液进行扫描（GC-MS、LC-MS），鉴定并半定量未知可沥滤物，根据结果进行毒理评估，评估器具材料的风险。27第三部分RELEVANT DEFINITIONS有关定义28有关定义 材料 Material任何用于器械及其部件生产的合成或天然的聚合物、金属、合金、陶瓷或其他无活性的物质，包括无活性的组织。 表征 Characte

27、rization建立器械生产过程中使用材料和组件的化学、理化和生物相容性等特性的过程。 化学表征 Chemical Characterization对材料的鉴别和对材料/医疗器械中存在的化学物质进行定性和定量(的过程)。29有关定义 组件 Component由一种原材料制成的医疗器械的一个组成部分，其本身并不是医疗器械。 可浸提物（可提取物）Extractables某一医疗器械、材料或组件用浸提溶剂和/或至少 与预期临床使用相同严格的条件下浸提时，能释放出的物质。可浸提物 可沥滤物（浸出物）Leachables指在临床使用过程中，从医疗器械中释放出的化学物质的统称。可沥滤物30有关定义 生物相

28、容性 Biocompatibility指器械产品和使用者身体接触的整个过程中保持生物反应惰性的趋势。 极限浸提 Exhaustive Extraction随后浸提至浸提液中的残留物量小于首次浸提液中10%检出量的浸提方式 模拟浸提 Simulated Extraction系指采用适宜介质并模拟产品使用的浸提方式。一般用于评价器械常规应用期间对病人或使用者潜在的风险。31第四部分CHEMICAL CHARACTERIZATION DESIGN化学表征的设计32化学表征的设计 目前材料化学表征的方式：目前生物相容性评估比较合理的方式，是在动物实验开始前，收集材料的有关详细信息，对材料信息进行分析和

29、评估，确认它们和现有的临床使用材料之间是否等同；如果信息不足，则通过对材料进行化学表征，来发现并定量可能迁移到患者体内的可沥滤物。最后通过对这些可沥滤物的毒理评估，并且结合体内测试的数据，来更好的评估材料总体的生物相容性。收集信息 分析评估 等同性比较 化学表征可沥滤物分析 毒理评估 生物相容性评价33化学表征的设计 材料化学表征目的(1) 确定材料满足生物学试验要求的规格；(2) 鉴别不符合要求的材料；(3) 在研究的早期及时发现潜在的问题；(4) 减少不必要的动物试验；(5) 确保不同批次材料的一致性;(6) 建立化学性能和生物相容性的关系;34化学表征的设计材料化学表征的原则 首先要充分

30、了解材料合成的详细资料，包括：聚合单体和溶剂；制备过程中加入的添加剂以及加工助剂；医疗器械的灭菌方法（尤其是可能影响材料性质的辐照灭菌方法）； 如果能获得这些资料或信息，材料表征和化学性能检测可以只进行部分试验或只通过文献分析。 如果不能获得这些资料，则应采用适当的试验方法对材料进行分析，以获得材料的化学成分的数据，并对其毒性进行风险分析。材料化学表征的完成，需要化学分析工作者和毒理学家的密切配合。35化学表征的设计材料表征的方法 红外分析测定的结果是横坐标为波数和纵坐标为吸收值的具有材料特征的图谱。将未知材料的图谱和已知材料的图谱比较，可以对材料进行鉴别。 热分析（热重分析和差示扫描量热法）

31、材料在已知的速率下加热可以形成重量变化的曲线。在热差分析和热差扫描分析时，未知样品和参照样品在一定的程序下加热，可以测定两种材料的温度差，也可以测定聚合物的熔点、结晶度和玻璃转化温度。 密度测定（浮力法测定）塑料材料的密度变化可以反映结晶度的变化、增塑剂的丢失、溶剂的吸附、空隙率的变化以及成分的变化。36化学表征的设计材料表征的方法 分子量及分子量分布测试（凝胶渗透色谱GPC）聚合物具有分子量范围，采用平均分子量和分子量分布表示。测量分子量分布的最常用的方法是凝胶渗透色谱。分子量的微小变化可以明显影响材料的特性。 物理特性通过各种测试仪器测定，反映张力应力关系的指标可以通过力学测试仪器测定（例

32、如抗张强度、压缩强度、剪切强度和弯曲强度）。反映材料抗压性能的指标硬度可以通过硬度计测定。材料表面的特性可以通过光学显微镜、扫描电镜和原子力显微镜测定。37化学表征的设计化学表征(材料鉴定)的方法学 MS NMR ATR/FTIR IR/UV IR/NMR DSC NMRChemicalstructureChainconfiguration链构型化学结构Molecularmass(distribution)Surfacecomposition表面组成分子量分布 FTIR XPS EDX-SEM GPC Osmometry Viscometry38化学表征的设计可浸提物与沥滤物研究的方法 挥发性

33、及半挥发性物质研究挥发性物质：顶空进样-气相质谱仪(HS-GC/MS)热解析-气相质谱仪(HS-GC/MS)半挥发性物质：火焰离子化气相-质谱仪联用仪(GC-FID/MS )* 都需要配备质谱库（NIST） 不挥发性物质研究液相-质谱仪（LC-MS）、液相-质谱-质谱联用仪（ LC-MS -MS）、超高效液相-三重四级杆-飞行时间质谱联用仪（UPLC- Q-Tof-MS）* 需要自己建立质谱数据库 金属元素研究电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS）、 电感耦合等离子原子发射光谱仪（ICP-OES）原子吸收分光光度计（AAS）39化学表征的设计化学表征(可浸提物与沥滤物研究)的方法学 HS-GC

34、/MS GC-FID/MS Library GC/MS LibrarySemi-Volatilevolatile易挥发性半挥发性Non-Elemental元素volatile不挥发性 LC/MS ICP/MS ICP/OES AAS LC/MS/MS Q-Tof-MS Library40化学表征的设计化学表征的步骤 步骤1-定性信息1、器械注册资料（监管机构）要求对材料或器械及其预期目的进行描述。2、研究者在对材料或器械进行风险评估之前，需要对其进行详细的定性描述，内容包括如供应商名称、通用名称、化学名称、硬度、柔韧性、化学种属以及其他的信息。3、信息最好从原料供应商处获得，任何加工添加剂（例

35、如脱模剂）的信息还需要从制造环节中的有关人员（包括加工商和组件制造商）处获得，更多的信息和数据可以大大降低所需要的材料化学表征测试项目。4、GB/T 16886第18部分也明确指出医疗器械制造商需要收集尽可能多而且足够的信息，以鉴别材料化学组分可能引起的全部毒性危害，并进行风险评定。41化学表征的设计化学表征的步骤 步骤2-材料等同性（此步骤归类在风险评估）1、材料、组件或医疗器械可以是一个企业自己已有的产品，也可以是从竞争对手获得的商业化产品。2、足够的已有数据支持，可以大大减少工作量。3、如果得到的信息足够多，研究者可以直接将信息交由毒理学家进行风险评估。4、材料等同性最大的挑战就是获得相

36、关的信息和评估其完整性。42化学表征的设计化学表征的步骤 步骤3定量信息定性信息不够充分，毒理学分析无法进行时，研究者应当设计完整的实验方案对材料进行分析以得到材料的化学成分、添加剂、残留物、杂质及浸出物等信息。 步骤4定量风险评估在得到化学物质实际的暴露量时，研究者应进行风险评估来确认材料中的该化学物质是否对人体会产生危害。风险评估工作一般需要由毒理学家完成（GB/T 16886.17）。 步骤5估计临床接触的化学物此评估是根据临床接触的情况，测定沥滤物的接触程度并预估其接触总量。43化学表征的设计 定性和定量分析过程 信息收集医疗器械所使用材料的化学表征是从收集材料的信息、化学成分的描述、

37、组成成分的识别和用途开始，在得到这些信息后，研究者才能为材料设计定制化的可浸提物和沥滤物研究方案。 方案设计1、可浸提物和沥滤物测试的目的不仅是为了确保医疗器械的安全性，也是为了确认在制造过程中不会影响医疗器械的生物相容性。2、如果工艺助剂、脱模剂、润滑剂和其他添加剂，以及清洗剂和消毒剂等会对人体产生危害，那么在设计实验方案时，一般需要选择最终的产品，而不是工艺中间体。44化学表征的设计 定性和定量分析过程 实验过程1、样品溶液的制备方法可以参考GB/T 16886系列标准第12部分所推荐的方法。2、实际研究中可以选用剂型更强的提取溶剂和更高的提取温度来加快提取效率。3、研究者因注意长期接触的

38、器械和永久性植入物，在37条件下测试可能不足以代表器械生命周期中可迁移的化学物质，在这种情况下，可以进行稳定性放置来监控效期内的化学物质。选用的提取条件也不能过于苛刻，以不破坏材料的结构为宜。4、测试材料和提取溶剂的比例也必须进行合理的选择。建议使用面积和提取溶剂的比确定提取溶剂的体积5、研究者可以根据实际情况设立合理的提取条件。如果医疗器械是由多个材料组装而成时，可以针对最终器械的每个单一特定材料分别进行分析。45化学表征的设计 定性和定量分析过程 实验过程1、提取溶剂的选择必须合理并具有代表性。2、建议使用极性和非极性的溶剂进行提取，对于特殊的化学物质，也可采用混合的极性溶剂进行提取。3、

39、研究时必须使用灭菌处理后的材料。4、提取后的样品必须使用多种分析技术来定性和定量其中的可浸提物。对于某些特殊的化合物，需要采用更加灵敏和专用的分析方法，如来自弹性体中的致癌物亚硝胺或来自全氟聚合物中的全氟羧酸等。46第五部分CASE STUDY案例分析47案例1 超高分子聚乙烯(UHMWPE)人工关节 材料：超高分子聚乙烯(UHMWPE) 背景：欧盟和美国注册 要求：按照ISO 10993-18进行化学表征 方案设计：1、收集材料信息资料；2、器械材料的鉴定（EDX/SEM、XPS 、FTIR）；3、分子量的化学表征（GPC、黏度、FTIR-GPC）；4、物理性能测试和表征（拉伸强度、密度、抗

40、冲击性能）；5、材料的可浸提物定性和定量（NVR、TOC、UV、IR、HS-GC/MS、GC-FID/MS 、LC/MS、LC/MS/MS、Q-Tof-MS、ICP/MS、ICP/OES） ；5、可浸提物的毒理评估（可选）。6、关节的沥滤物定性和定量（ NVR、TOC、UV、IR、 HS-GC/MS、GC-FID/MS、LC/MS、LC/MS/MS、UPLC -Q-Tof-MS、ICP/MS、ICP/OES） ；7、沥滤物的毒理评估（可选）。48案例2 医用聚乳酸材料的化学等同性比较 聚乳酸（PLA）的优点具有良好的生物相容性和安全性，是理想的医疗器械材料和最有前途的生物医用材料。 等同性比较

41、的依据医疗器械生物学评价和审查指南和GB/T16886.18 试验材料的制备将粒子形态PLA，经过相同工艺（粒子挤出、管材切割、清洗、包装和灭菌等）加工成的片材样品进行测试。49案例2 医用聚乳酸材料的化学等同性比较 聚乳酸的表征（YY/T 06612017） 结构表征 - FTIR、 H-NMR、 C-NMR鉴定表征113 分子量表征-乌氏粘度计测特性粘度；凝胶渗透色谱（GPC）测重均相对分子量和和分子量分散系数（PDI） 物理性能测试-比旋光度、密度、玻璃化转变温度Tg、熔点及熔融热焓（DSC）、晶体结构（XRD）； 物质残留 -丙交酯单体及丙酮残留量测定(GC); 锡残留量测定(ICP-

42、OES/MS ) ; 测定硫酸盐灰分表征碳化后的残留物；测定重金属残留量表征重金属总量；用等离子体质谱仪（ICP-MS）和超高压微波消解系统扫描金属元素种类和定量，以表征金属元素的影响。50案例2 医用聚乳酸材料的化学等同性比较 表1 PLA表征测试结果51案例2 医用聚乳酸材料的化学等同性比较 聚乳酸的表征（YY/T 06612017） 可浸提物的分析- 按GB/T 16886.122017，用浸提温度为50 ，浸提时间为72 h，浸提比例为6 cm2/mL，浸提介质为极性纯水和非极性正己烷，对可沥滤物进行分析。顶空条件下，用气相色谱-质谱联用仪（GC-MS）分析挥发性有机化合物（VOC）含

43、量。纯水为浸提溶剂，用ICP-MS分别对PLA浸提液及其用1%的稀硝酸稀释10倍的稀释液进行全质量数扫描分析金属元素含量。纯水和正己烷为浸提溶剂，采用乙腈复溶进样，用高效液相质谱联用仪（HPLC-MS）分析可浸提物类型。52案例2 医用聚乳酸材料的化学等同性比较 聚乳酸的表征（YY/T 06612017） 可浸提物测试结果1、国产和进口PLA浸提液中VOC种类和含量一致；2、国产PLA重金属种类和含量没有显著超过进口PLA，3、国产PLA浸提液中无新的重金属物质出现；4、国产PLA浸提液中无新的可浸提物出现，且含量均不超过进口PLA。53案例2 医用聚乳酸材料的化学等同性比较 聚乳酸的表征（YY/T 06612017） 降解性能研究-降解产物监控和质量损失是表征降解等同的重要指标。1、依据YY/T 0474-2004和GB/T 16886.13-2017标准分析PLA降解和降解产物，测试加速降解特性，分析降解液产物和降解产物类型。2、拟采取加速降解温度为70 oC，溶剂为磷酸缓冲液，时间点为0、1周、4周、8周、12周和16周，得到降解检验液，将检验液用1%的稀硝酸稀释10倍后得到稀释液。3、取各时间点的降解液，过滤分离定容后进行GPC、质量损失分析，并用FT-IR测定各时间点的