化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析

1、化学原料药消费工艺是保证原料药消费质量优劣的首要前提，化学原料药消费工艺变更的方法不仅关系到化学原料药消费的开展，而且还关系到化学原料药消费的质量。原料药的制备是药品消费的重要环节，为保证产品质量的稳定或进步产品的质量，需要对消费工艺进展不断的优化。1.原料药制备工艺在药品消费和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系1.1地位原料药的制备是药品消费的重要环节，是药品研究和消费的基矗原料药的制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进展，根据制备工艺引入的杂质情况，进展方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制工程

2、和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。原料药的制备工艺反映了药物研发程度。有实力、科研程度高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的进步工艺程度，降低产品本钱、进步收率，进步产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的消费企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺程度反映了消费企业的技术程度。1.2关联关系由于原料药的制备工艺是药品研究的根底，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联络，因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。2.化学原料药消费工艺变更的方法2.1外购中间体缺少制备工艺及过程控制资料缩短工艺道路的变更是现阶段原料药消费工艺变更申请

3、中比较普遍的现象之一。过程控制对于药品质量控制至关重要。对于外购中间体，需要提供的不仅仅是其简单的合成道路，更重要的是中间体的详细消费工艺、过程控制及质控标准等，以确保有效控制产品质量。2.2原料药制备操作过程的变更应属III类变更范畴2.2.1应明确改变原料药制备操作过程的研究内容对于原料药制备过程中操作步骤的变更，在变更研究技术指导原那么中属于III类变更的范畴，研究工作主要应包括：对变更所涉及的消费工艺进展详细的研究和验证；对变更前后该步反响产物原料药进展质量比照研究，特别需要关本文由论文联盟.Ll.搜集整理注变更前后中间体原料药杂质的变化情况；对连续消费的3批原料药进展检验；对变更工艺

4、后3批样品进展36个月的加速和长期试验，并与变更前原料药稳定性情况进展比较。假设工艺变更涉及最后一步反响中间体，那么应根据剂型对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进展比较研究。例如抗精神病药物桂利嗪。在补充申请中，桂利嗪合成道路未改变，仅变更了提取溶剂的种类及萃取步骤等工艺条件。由于工艺条件发生改变，可能引起原料药杂质种类和含量的变化，进而对质量产生影响。2.2.2稳定性研究样品批次和考察时间确实定根据变更研究技术指导原那么，对于属于III类变更范畴的原料药消费工艺的变更，需对变更工艺后13批原料药进展36个月的加速和长期留样试验，并与变更前的稳定性情况进展比较。对于如何选择

5、试验用原料药的批次和试验时间，也就是说，是选择1批还是3批样品、是进展3个月还是6个月的稳定性试验，相关规定的要求不清楚。变更研究技术指导原那么中对于属于III类变更范畴的原料药消费工艺的变更，未明确是选择1批还是3批样品、是进展3个月还是6个月的稳定性研究，主要是考虑III类变更的复杂性，很难对样品的批次、试验时间予以明确规定，它需要根据工艺变更的详细情况，以及原料药的稳定性特征等来确定。如工艺变更未涉及最后一步反响中间体，一般情况下不会影响原料药的稳定性；但假设工艺变更涉及最后一步反响中间体，那么原料药的稳定性可能发生改变，此时需对变更前后产品的稳定性进展全面的比照研究，研究工作的多少应取

6、决于原料药是否稳定及质量变化的程度。2.3变更研究的样品规模和对照药的选择2.3.1变更研究的样品需采用中试以上规模对于原料药而言，由于消费规模的不同可能引起产品理化性质、杂质种类及数量等的改变。为了证明按照变更后的消费工艺可以消费出质量稳定的产品，变更研究验证的样品应采用中试以上规模，即与变更后工业化消费所用的工艺及流程、主要设备的操作原理等一致。另外，按照药品注册管理方法的规定，对变更消费工艺可能影响产品质量的补充申请，盛自治区、直辖市药品监视管理部门应当根据其药品注册批件附件或者核定的消费工艺，组织进展消费现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进展检验。所以，只有在制备工艺具有一定放大

7、研究的根底上，才可以保证消费现场检查时可以顺利地在消费线上消费出3批合格的样品。2.3.2对照药的选择原料药原来的制备工艺为小试工艺，无法进展放大消费，现需对工艺进展优化调整，在质量比照研究过程中是选择原小试工艺制备的样品，还是选择研究工作根底较好的上市品作为对照药是一个值得关注的问题。变更研究技术指导原那么中要求对变更前后产品进展质量比照研究的前提是变更前已上市产品的质量是可控的，平安性和有效性已得到充分的证明。对于原料药来说，质量比照研究的重点就是原料药的物理性质和杂质情况。但是，假设原制备工艺不可行，实际上变更前产品质量的可控性难以保证，再选择与其进展比较性研究那么意义不大。可以考虑选择质量可靠的上市产品如进口原研产品，或国内质量可靠的产品进展比照研究。但对于原料药来说，往往难以获得已上市产品的制备工艺，所以杂质研究还需根据自行的工艺条件进展全面的考察。要选择或建立合理的、经历证的检测方法，对变更前后