硼替佐米用于DLBCL、T-NHL的治疗进展

1、硼替佐米用于DLBCL、T-NHL的治疗进展硼替佐米（万珂）：首个蛋白酶体抑制剂，多发性骨髓瘤治疗10余年来的新突破！Kyle. N Engl J Med. 2004;351:1860; Adams. Drug Disc Today. 2003;8:307; Adams. Invest New Drugs.2000;18:109; Voorhees. Clin Cancer Res. 2003;6:6316; Leonard. Int J Cancer. 2006;119:971; Richardson. CancerControl. 2003;10:361; Ling. Mol Cancer

2、 Ther. 2002;1:841.NF-kB介导肿瘤、炎症、感染及免疫等疾病发病Perkins ND. Nature Rev. 2007.蛋白酶体抑制剂和NF-B万珂NCCN在种肿瘤治疗中推荐了万珂单药及联合方案多发性骨髓瘤淀粉样变性巨球蛋白血症MCL外周T细胞淋巴瘤蕈样肉芽肿2006年12月8日美国FDA 硼替佐米二线治疗MCL2009年1月9日中国SFDA 硼替佐米二线治疗MCL硼替佐米对NHL领域的影响(Non-Hodgkins Lymphoma Classification Project, Blood 1997)NHL患者的分布 中国7NHL患者在中国的分布MCL5%FL10%DL

3、BCL55%T-NH cell25%Others5%硼替佐米用于DLBLC治疗进展R-CHOP ：DLBCL标准治疗方案R-CHOP 是DLBCL标准治疗方案，明显改善了PFS和OS:CR ： 52% vs 37%2 年 EFS ：58% vs 38%Patients over 60 (LNH98-5) 20021008060402000 5 10 15CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACODOverall survival (%)2011 NCCN DLBCL 治疗推荐10DLBCL分型（基因芯片）Rosenwald et al. N Engl J Med 2002

4、; 346(25): 1937-1947NON-GCB (50%)5-year OS: -GCB 76% -non-GCB 34%Hans, C. P. et al. Blood 2004;103:275-282DLBCL分型诊断对比基因分型，Hans分型理论预测non-GCB敏感度高达88%，预测GCB敏感度高达77%。Hans Method: Decision tree with 3 antibodies IHCDLBCL接受R-CHOP治疗的预后 non-GCB 对比GCB 亚型表现出更差的预后Non-GCB亚型DLBCL的治疗方案？14分子分型: Activated B cell-li

5、ke (ABC) DLBCL 亚型具有NF-B 靶向基因高表达Davis et al. J Exp Med 200115ABC 亚型细胞系依赖NF-kB 途径生长存活NF- B 和IKK 激酶在ABC DLBCL细胞系持续激活，在GCB DLBCL则 不同NF- B途径的抑制导致了ABC细胞系的生长抑制IKK Inhibition (mM)Cell Number(% of control)025507510001.63.16.312.52550ABC DLBCLOCI-Ly3OCI-Ly10GCB DLBCLOCI-Ly7OCI-LY19SUDHL-6NF-kB Required for AB

6、C GrowthGCB亚型与ABC亚型DLBCL差异Lossos et al. J Clin Oncol 2005; 23: 6351-6357硼替佐米用于non-GCB亚型DLBCL患者治疗是否可行？硼替佐米联合R-CHOP 能克服non-GCB亚型的不良预后设计：N=40，可评估31例 硼替佐米 (2次给药/疗程) + R-CHOP结果：ORR: 88% CR: 43% CRu: 28% PR: 18% non-GCB亚型与GCB亚型相比，OS和PFS 无差异硼替佐米治疗对NF-B依赖的non-GCB DLBCL亚型明显获益硼替佐米+剂量调整的-EPOCH治疗non-GCB 亚型DLBLC

7、相对于GCB亚型具有更优越的OS和缓解率I期研究：硼替佐米+R-CHOP治疗初发、侵袭性NHLFurman RR et al患者：20例，包括初诊DLBCL16例， MCL 4例，中位年龄：66岁 B-R-CHOP Vel 3 个剂量水平( 0.7 mg/m , 1.0 mg/m ， 1.3 mg/m , MTD 未达到) d1,4 美罗华CTX 多柔比星 VCR Pred6程，21天/程结论：Vel 1.3 mg/m2 d1,4 联合R-CHOP方案治疗初诊、侵袭性NHL疗效好且毒性可耐受。I期研究：硼替佐米+R-CHOP治疗初发、侵袭性NHL缓解率%CR/CRu 95% (18/19)PR

8、5% (1/19)4-year OS 75%4-year PFS 58%安全性nDLT (肺) 1 (1.0mg/m2)神经病变 13 (65%)1级9 (45%)3级1 (5%)血液学毒性4级7 (35%)Furman RR et alPYRAMID (Personalized lYmphoma therapy: RAndoMized study of proteasome Inhibition in non-GCB DLBCL)美国、多中心、 II 期随机前瞻性研究： Vc-R-CHOP vs R-CHOP 治疗Non- GCB DLBCL 的研究背景临床前和临床资料表明，硼替佐米对non

9、-GCB DLBCL 明显获益（ NF-B途径主要在non-GCB 亚型表现活性）Kevin Doner et al. ASH 2010 (abstract 1792); oral and poster abstractsPYRAMID II随机前瞻性研究： Vc-R-CHOP vs R-CHOP 治疗Non- GCB DLBCL 的研究 背景随着对淋巴瘤分子学发病机理的深入了解和特异性靶向新药的广泛应用，DLBCL的治疗也期待着个体化生物治疗方案。针对DLBCL不同亚型的靶向治疗推广也存在挑战: 临床中心之间共享肿瘤FFPE样本的抗拒 中心实验室检测的及时性 患者治疗程序的拖延 缺乏确实的靶

10、向治疗方案该实验旨在证实硼替佐米联合治疗方案能改善non-GCB DLBCL亚型预后，以此实现DLBCL个体化治疗。PYRAMID II随机前瞻性研究： Vc-R-CHOP vs R-CHOP 治疗Non- GCB DLBCL 的研究实验设计美国近50个中心，计划190例患者主要研究终点：2年PFS次要研究终点: OS 2个、6个治疗疗程后的 ORR 和CR 2个、6个治疗疗程后的 FDG-PET-阴性比率 TTP 缓解持续时间 安全性 PYRAMID II随机前瞻性研究： Vc-R-CHOP vs R-CHOP 治疗Non- GCB DLBCL 的研究Kevin Doner et al. A

11、SH 2010 (abstract 1792); oral and poster abstractsR-CHOP + BortezomibR-CHOPPatients with non-GCBvs(Randomization)实验设计收集待诊断病理样本病理报告(1-2 天)样本返回(4-6 天)研究所(n=10) 大医院(n=13)社区(n=32)集中样本分型 (IHC: CD10, bcl-6, mum-1)障碍标准治疗的改变收集肿瘤样本检测流程病理分型报告及时Kevin Doner et al. ASH 2010 (abstract 1792); oral and poster abstr

12、actsPYRAMID II随机前瞻性研究： Vc-R-CHOP vs R-CHOP 治疗Non- GCB DLBCL 的研究N=190患者和流程患者 (n=37)患者(n=5)不可评估(活检标本肿瘤细胞有限)Non-GCB(n=15; 40.5%)患者 (n=42)vsGCB(n=22; 59.5%)14例患者随机接受治疗结论：PYRAMID研究为DLBCL的个体化分型治疗提供了新的且可行的治疗模式。PYRAMID II随机前瞻性研究： ： Vc-R-CHOP vs R-CHOP 治疗Non- GCB DLBCL 的早期研究结果硼替佐米用于T-NHL 治疗进展NHL Type, %North

13、 AmericaEuropean UnionAsiaPTCL, unspecified34.434.322.4Angioimmunoblastic16.028.717.9Anaplastic, ALK+16.06.4 3.2Anaplastic, ALK- 7.89.4 2.6NK/T cell 5.1 4.322.4ATLL 2.0 1.025.0Vose JM, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130.各地区T细胞淋巴瘤发病率临床预后差 （5年生存率）:PTCL-NOS (32%), angioimmunoblastic (32%), ATLL (14

14、%), extranasal NK/T-cell lymphoma (9%)T细胞淋巴瘤预后因素危险因素年龄60岁LDH升高PS评分23期伴有骨髓侵犯有2项高危因素的患者，5年OS为32.9%有3或4项高危因素的患者，5年OS为18.3%NCCN Clinical Practice Guidelines v.1.2009; Gallamini Blood 2004PTCL 2011 NCCN 治疗推荐30Shen L, Blood 2007; 110: 469470.Goy A , Blood 2004; 104: 389a390a (Abstr 1387).Martinez-Delgado

15、B, Clin Cancer Res 10:4971-4982, 2004Nasr R, Oncogene 24:419-430, 2005Sors A, Blood 107: 2354-2363, 2006硼替佐米治疗T细胞淋巴瘤的机理实验证明在大B细胞NHL, 套细胞淋巴瘤，HTLV-I相关急性T细胞白血病/淋巴瘤以及ENKL中NF-kB有持续活性硼替佐米单药或者其与阿霉素或依托泊苷联合，可以抑制HTLV-I阳性/阴性恶性T细胞, CTCL细胞和白血病/淋巴瘤NK细胞(ANKL and ENKL)的生长，并引发细胞凋亡。II期研究: 硼替佐米 CHOP治疗晚期T 细胞性/NK/T 细胞性淋

16、巴瘤Seok Jin Kimet al. ASH 2010 (abstract 1791); oral and poster abstracts患者： 46 例，新诊T 细胞性/NK/T 细胞性淋巴瘤 (Ann Arbor III/IV期)多中心，II期B-CHOP Vel 1.6 mg/m (I期试验确定MTD),d1,8 CTX多柔比星 VCR Pred6程，3周/程II期研究: 硼替佐米 CHOP治疗晚期T 细胞性/NK/T 细胞性淋巴瘤PTCL-UNK/T(结外的）AITLALCLALK(-)CTCLHSTCL n16108651 CR 63.2%(12/19)30.0%(3/10)7

17、5%(6/8)66.7%(4/6)100.0%(5/5) CR30 例 (65.2%) PR5 例 (10.9%) ORR35 例 (76.1%)缓解率不良反应血液学毒性(III/IV 白细胞减少和发热性ANC减少- 最常见) 可耐受的神经毒性无治疗相关性死亡率结论：V-CHOP治疗晚期T细胞性淋巴瘤有效且毒性可耐受，对晚期结外NK/T细胞性淋巴瘤疗效欠佳。硼替佐米可诱导ALK(+) 和 ALK(-) ALCL患者样本和细胞系的凋亡 LD50: 54nM 100nM (24小时后) 21nM 52nM (48小时后) 对硼替佐米敏感性: ALK(-) ALK(+) ALCL 细胞株 依赖caspase-9/-8 介导的凋亡 诱导Noxa, Bik and Puma蛋白上调 导致 : 1) Bak 和Bax 通过Mcl-1 和Bcl-2al 途径释放 2) 抗凋亡蛋白表达 3) 自体吞噬作用对硼替佐米相对抵抗的ALCL细胞系具有Bcl-2A1 高表达特性。硼替佐米可诱导ALK(+) 和 ALK(-) 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）Caspase-9介导的凋亡结论：硼替佐米在治疗ALCL，尤其是ALK(-) 患者具有潜在治疗作用。Saskia AGM Cillessen, PhD, et al. ASH 2010,Abstr