口服降糖药物的应用课件

1、糖尿病患者口服降糖药物的应用解放军总医院内分泌科 李春霖糖尿病的定义 糖尿病（DM）：是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的、由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍导致的一组以慢性高血糖及其并发症所组成的综合症。随着经济的增长，糖尿病的患病率迅速增高，目前已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大威胁人类健康的全球性疾病。 中国目前糖尿病患者已达 3千万， 为世界糖尿病患者人数最高的3个国家之一。2型糖尿病约占糖尿病的90%-95，糖尿病是致残或危及生命的、对社会代价高昂的慢性疾病，占死亡原因前5位。在发达国家60岁以上的人群中近10为糖尿病患者，在中国，估计60岁以上的人群中糖尿病患者在8%以上。糖

2、尿病的危害-急性并发症糖尿病酮症酸中毒（DKA）非酮性高血糖高渗性糖尿病昏迷 （NHHDC）乳酸酸中毒昏迷 （LA） 糖尿病的危害-慢性并发症高血压高血脂高血糖微血管并发症大血管并发症糖尿病 肾病糖尿病视网膜病变 糖尿病 神经 病变心血管 病变脑血管 病变下肢血管 病变糖尿病的治疗糖尿病患者的教育饮食控制 运动 降血糖药物 血糖的自我监测 2型糖尿病治疗方案选择成功血糖控制良好继续原治疗加用磺脲类或胰岛素促泌剂肥胖患者使用磺脲类、胰岛素促泌剂、双胍类和/或-糖苷酶抑制剂健康的生活方式（饮食、运动和控制体重）加用:双胍类和/或-糖苷酶抑制剂建议：使用胰岛素（单用和/或合用口服降糖药）失败失败失败

3、失败失败非肥胖患者2型糖尿病控制目标 控制指标 良好 尚可 差 血糖 空腹 ( mmol/L） 非空腹 4.4-6.14.4-8.07.010.0 7.0 10.0糖化血红蛋白（%） 7.5血压（mmHg） 130/80140/90140/90 体重指数 (BMI) 男 （kg/m2） 女252427262726总胆固醇（mmol/L） 4.5 4.5-6.0 6.0甘油三酯（mmol/L）1.51.11.1-0.9 0.9低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）4.5口服降糖药物治疗 2型糖尿病约占全部糖尿病的90%以上，其中仅少部分患者通过饮食控制、运动和减轻体重等疗法就可控制病情，大部分需用口

4、服降糖药物治疗。因此，口服降糖药在糖尿病治疗中占有重要的位置。口服降糖药的种类磺脲类双胍类- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂胰岛素促泌剂口服降糖药的种类磺脲类双胍类- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂磺脲类药物作用机理刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化格列美脲（65 kD）格列本脲（140 kD）Kir 6.2K+通道关闭 胰岛素释放磺脲类药物的胰外作用 磺脲类药物

5、也可通过胰外作用机制降低血糖。Mller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。 磺脲类药物的胰外作用 给予健康的禁食狗同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其PI/BG 比值的排列顺序如下： 格列美脲 格列吡嗪 格列齐特20.031458131825510823066689230.811.633.46.527.40.816.92.30.645.879.797.4服药时间饭前30分钟较好，尤期是短效者服药次数1 - 3次/日均可小剂量时，可早餐前一次服，疗效持久降低血糖的幅度 约3 - 4mmol/

6、L （54 -72mg/dL） 预测疗效发病年龄40岁病程5年正常或超重INS用量180mg/dL处理： 1.去除原因 2.与其它OHA合用 3.与胰岛素联用口服降糖药的种类磺脲类双胍类- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂双胍类 抗高血糖药物 增加周围组织对葡萄糖的摄取和利用， 减少肠道对葡萄糖的吸收， 增加胰岛素的敏感性。 双胍类 1957年问世 最初用降糖灵（苯乙双胍），后因出现致命性乳酸性酸中毒，70年代在发达国家停用。 现世界上主要用二甲双胍。双胍类药物作用机制 不增加胰岛素分泌减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Ass

7、ociation.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994二甲双胍药物动力学小肠吸收吸收半量时间0.9 - 2.6h血浆半衰期1.7 - 4.5h生物利用度50 - 60%不与蛋白结合在尿中以原型排出，12h内清除90%二甲双胍的药理作用抗高血糖药物对正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降增加周围组织对GS的摄取和利用减少胃肠道GS的吸收抑制肝、肾的糖异生降血脂、降体重、降血压、降PAI改善胰岛素抵抗

8、降血糖幅度单 用 ：空腹血糖20%以上 餐后血糖降低更明显与SU联用：再降低20%二甲双胍的优点降糖作用明显，存在剂量效应关系最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选。不增高血胰岛素水平，不增加体重，保护细胞具有调脂、抗凝作用适应症肥胖T2DM与SU联用与Insulin联用（T1DM，T2DM）禁忌症严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病营养不良，缺氧性疾病DKA、DK严重感染、手术、创伤等应激状态妊娠不良反应胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，约20%头痛、头晕。少见乳酸性酸

9、中毒（常见于应用苯乙双胍者）口服降糖药的种类磺脲类双胍类- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂 -糖苷酶抑制剂淀粉 多糖 单糖 （葡萄糖、果糖） 血液主要作用：抑制糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合物的吸收。 餐后血糖曲线比较平稳。糖苷酶 淀粉酶 （小肠上段） 阿卡波糖 伏格利波糖 小肠腔内纹状缘小肠壁 麦芽糖酶 麦芽糖 -淀粉酶 异麦芽糖酶 主动转运淀粉 麦芽三糖 葡萄糖 -糊精 -糊精酶 主动转运 葡萄糖蔗糖 蔗糖酶 果 糖 被动转运 -糖苷酶抑制剂的作用部位在肠内细菌的作用下被分解 -葡萄糖苷酶抑制剂高用量的情况 -葡萄糖苷酶抑制糖的吸收导致吸收障碍糖十二指肠空肠回肠大肠排气、腹部

10、鼓胀、腹泻时 间血 糖后藤由夫(东北厚生年金医院 内科)临床疗效以降低餐后血糖为主，约下降20%空腹血糖下降10%左右HbA1c也能逐渐下降不升高血浆胰岛素浓度剂量及用法1.拜唐苹（阿卡波糖，Acarbose） 50-100mg 3/日2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose) 0.2-0.3mg 3/日3.米格列醇（miglitol） 50-100mg 3/日餐前即刻或吃第一口饭时口服不良反应腹胀、胀气、腹泻、排气过多一般不产生低血糖与SU、胰岛素联用产生低血糖时 口服葡萄糖 或静注葡萄糖口服降糖药的种类磺脲类双胍类- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂胰岛素抵抗 2 型糖尿病的病

11、理生理缺陷正常 糖耐量低减(IGT) 2型糖尿病胰岛素抵抗空腹血糖胰岛素分泌胰岛素增敏剂胰岛素抵抗（胰岛素不敏感）高胰岛素血症胰岛功能减退IGT、DM噻唑烷二酮类衍生物（格列酮类）1.噻格列酮：1982年（日本），降血糖，减肥2.曲格列酮：1997年FDA批准 2000年3月FDA停用（肝毒性作用）3.罗格列酮（文迪雅，Avandia）， 1999年FDA批准4.吡格列酮（艾汀，Actos） 1999年FDA批准噻唑烷二酮罗格列酮吡格列酮曲格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3O主要作用机制 增加细胞核特异性受体：过氧化增殖子活化受体r (PPARr)

12、 在基因和分子水平调控与葡萄糖和脂肪等代谢有关酶和蛋白质的表达： 肌肉和脂肪细胞糖原合成酶 脂蛋白脂酶 葡萄糖激酶 葡萄糖转运体 4作用的结果减少脂肪分解，增加脂肪合成，减少循环游离脂肪酸肝输出葡萄糖减少增加葡萄糖利用剂量及用法罗格列酮：4 - 8mg/日，分1-2次口服吡格列酮：15 - 45mg/日，1/日不良反应及注意点贫血水肿使用中观察肝功能女性使用避孕药者，可能避孕失效严重心衰者忌用起效较慢，2-3周后血糖开始下降多囊卵巢者使用，可能受孕口服降糖药的种类磺脲类双胍类- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂 （餐时血糖调节剂） 有促进胰岛素分泌的作用，类似磺

13、脲类 主要特点：快速促进胰岛素分泌 与磺脲类的区别是： 药物与胰岛细胞的结合位点有所不同。品种及剂量瑞格列奈（诺和龙，Novonorm,Repaglinide) 0.5 - 2mg 3/日那格列奈（唐力，Nateglinide, A-1466） 30 - 180mg 3/日 餐前即刻口服，不进餐不服药瑞格列奈的化学结构 化学名称:(S)-2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2氧乙基苯甲酸 CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC去极化 Ca+K+K+关闭 ATPADP瑞格列奈结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈的结合位点Fuhl

14、endorff, Diabetes 1998; 47瑞格列奈药代动力学 服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度 (mg/l)2520151050300400药代动力学 瑞格列奈血糖峰值：30分钟左右半 衰 期：30-60分钟血浆胰岛素水平升高：餐后30-90分钟餐后血糖下降开始时间：45分钟持续时间：约4小时特点避免24小时连续刺激胰岛素分泌低血糖较少，为2.4%，安慰剂 0.4%一般不产生夜间低血糖体重增加不明显（1kg，安慰剂组1.6kg）-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c (%) 二甲双胍 瑞格列奈 格列吡嗪a 糖苷酶抑制剂 曲格列酮 瑞格列奈有效控制HbA1cPresc

15、ribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物Meta analysis based on 4 one yearcomparative, double blind studies0* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.030.511.522.533.54瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲

16、类 联 合用 药 *发生低血糖的比率(%)瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）无严重低血糖对口服药的要求口服药物的联合应用联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡 单一药物不能满意控制血糖 不同作用机理的药物可以联合，扬长避短 一般联合应用2种药物，必要时可用3种 药物 考虑费用效果因素2型糖尿病联合疗法的原则口服药物的联合应用促进胰岛素分泌制剂 （磺酰脲类、餐时血糖调节剂） -糖苷酶抑制剂双胍类噻唑烷二酮类降糖药的应用原则同类口服降糖药不联用