抗菌药物基础知识及合理使用原则-2011年3月20日课件

1、华山医院 张永信抗菌药物基础知识及合理使用原则概念抗生素 抗菌、抗肿瘤抗菌素 抗菌抗菌药物 包括抗生素、化学合成药、 中药等常用抗菌药物b-内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 其他b-内酰胺类氨基苷类 四环素类 氯霉素类 大环内酯类林可霉素类 多肽类 氟喹诺酮类 SMZ、TMP 呋喃类 抗结核药 抗真菌药 其他 磷霉素 夫西地酸 利奈唑胺等基本概念病原微生物：能引起感染等疾病的微生物外源性感染：内源性感染：病原菌引起的感染 条件致病菌从原来寄居于肠道、口、 咽和泌尿生殖道部位的正常菌群转移 至其他易感部位造成感染正常微生物群：正常人体表与外界相通的腔道如口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道存在的各种微生

2、物，在人体免疫功能正常条件下对人体无害的，以细菌、真菌为主定植：正常微生物在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象条件致病菌：机体抵抗力降低时，正常寄居或致病力很低的微生物可能侵入人体其它部位导致疾病保持人体健康！如破坏了这种菌群的平衡会导致菌群的失调，并引起感染微生物的分类 核酸（DNA/RNA）1、非细胞型微生物 如：病毒（virus） 蛋白质 大小直径0.020.30um核质 2、原核细胞型微生物 细胞膜细胞壁 如：细菌(Bacterium) 衣原体(Chlamydia) 支原体(Mycoplasma) 立克次体(Rickettsia) 螺旋体(Spirochete) 放线菌(Actinomy

3、cete) 大小直径0. 25. 0um 细胞核 3、真核细胞型微生物 细胞质 如：真菌(fungus)细胞膜 细胞器 大小直径6.015. 0um大小细菌形态与结构按基本形态分为球菌双球菌链球菌葡萄球菌杆菌螺形菌弧菌螺菌 细菌的基本结构细胞壁细胞膜细胞质细胞核细菌的基本结构 细胞膜：位于细胞壁内侧，直接包裹细胞质，化学组成主要为磷脂和蛋白质细胞膜的功能选择性通透作用与物质转运呼吸作用生物合成作用细菌的基本结构细胞核 遗传信息都在细胞核中，它是双链DNA构成的单环染色体 细菌的形态学检查方法常用显微镜不染色标本检查法染色法：革兰染色法(Gram Stain)步骤在固定的标本上，先用结晶紫进行初

4、染，再加碘液媒染，然后用95%酒精脱色，再加稀释复红复染，保留深紫色的细菌称为G+菌，复染成伊红色的细菌称为G-菌意义鉴别细菌的初步依据反映两类细菌在某些性质上的差异（致病性、对抗菌药物的敏感性)细菌生长的氧条件专性需氧菌：必须在有氧环境中生长，因其具有完整的呼吸酶系统，可将分子氧作为受氢体。如结核杆菌、霍乱弧菌微需氧菌：适于在氧浓度较低的环境中生长。如幽门螺杆菌、空肠弯曲菌兼性厌氧菌：在有氧或无氧环境中均能生长，但以有氧条件下生长较好，如葡萄球菌专性厌氧菌：只能在无氧环境中生长，如破伤风杆菌药敏测定的原理测定抗菌药物在体外对病原微生物有无抑制作用的方法，称为药物敏感试验（药敏）MIC最低抑菌

5、浓度：在体外抑制一定比例细菌生长所需要的最小的抗菌药物浓度，通常以MIC,MIC50和MIC90来表示MBC最低杀菌浓度：在体外杀灭一定比例细菌所需要的最小的抗生素浓度，通常以MBC,MBC50和MBC90来表示 药敏测定的意义目的帮助临床医师选择最合适的抗菌药物进行细菌耐药性监测为抗菌药物的管理和新药的开发研究提供参考以下情况不需要做药敏测定已知某些抗菌药物对某种细菌有良好的抗菌作用，而且很少有耐药菌株存在，例如溶血性链球菌和脑膜炎球菌可能是污染菌而不是引起发病的真正病原菌对一些营养要求较高，不易生长的细菌，一般也不做常规药敏测定，例如淋球菌和流感杆菌临床实验室标准化协会（CLSI， 以前称

6、NCCLS）国际性的、学科间的、非盈利性的、制定标准的教育组织促使人们对标准和指南达成共识并促进其在医疗保健系统内的应用在为临床试验与相关的医疗问题制定标准与指南时，CLSI 实施了它所特有的达成一致的过程，因而得到全世界的认可现国内的药敏检测也采用此标准常用的药敏测定方法稀释法优点：可以精确测得药物最低抑菌浓度MIC扩散法（纸片法）操作较简单，所费材料、人力和时间都较少，临床使用最广泛E test在琼脂扩散法的基础上改良而成主要用于营养要求高、生长缓慢或需特殊培养条件的病原菌的药敏检测，但价格较高为其缺点自动化药敏测定仪快速，重复性好，节省人力，价格昂贵 纸片法药敏含有抗菌药物的纸片纸片周围

7、出现抑菌圈平板表面涂布测试菌E-试验原理：基本同扩散法，浓度呈连续梯度的抗菌药物从塑料纸条中向药敏琼脂中扩散，在试条周围检测菌的生长被抑制，从而形成透明的抑菌圈E-test综合了稀释法和扩散法的原理和特点，直接定量测出药物对测试菌的最低抑菌浓度（MIC）E-试验菌液，药敏平板 同K-B法E-Test条宽5mm， 长60mm150mm平皿贴6条90mm平皿贴1条药敏判断标准及临床意义高度敏感(S)常规剂量用药时达到的平均血药浓度超过对细菌MIC的5倍以上中度敏感(I)常规用药时达到的平均血药浓度相当于或略高于对细菌的MIC。对于毒性较小的药物，可适当加大剂量仍可望获得临床疗效耐药(R)药物对某一

8、细菌的MIC高于治疗剂量药物在血或体液内可能达到的浓度； 或细菌能产生灭活抗菌药物的酶，则不论其MIC值大小如何，仍应判定该菌为耐药（如产青霉素酶的金葡菌对青霉素耐药）耐药机制细菌可通过一种或多种机制对一种或多种不同类的抗菌药产生耐药性，或一种耐药机制可能导致细菌对几种类的抗菌药耐药1）抗菌药的渗透障碍 减少细菌体内药物浓度，增加外排（如，铜绿假单孢菌、淋球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等均存在主动外排系统，对氯霉素、红霉素和其它大环内酯类、喹诺酮类和内酰胺类抗菌药物耐药） 减低外膜的通透性（如革兰阳性菌可对四环素类、 氯霉素、磺 胺类、氨基糖苷类耐药） 减低细

9、胞膜转运2）使抗菌药物灭活（可逆或不可逆）：内酰胺酶（包括ESBLs）、金属酶、AmpC酶等3）作用靶位改变（金葡菌、溶血链球菌、脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌对四环素、大环内酯类、林可霉素类、氨基糖苷类耐药；肺炎链球菌对青霉素耐药；金葡菌、屎肠球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌对内酰胺类抗生素耐药）4）其它：增加对抗菌药物拮抗物的产量而耐药外膜细胞壁膜周间隙细胞膜两亲物质外排蛋白联结蛋白外膜蛋白 细菌耐药外排机制 大环内酯类、林可霉素类、链阳霉素类抑制肽酰转位酶而发挥抗菌活性 靶位改变耐药机制PUCAPPPPPUCAGCA GGG UAGAPPPPGCA GGG UAGEF1EF2PUCAPP

10、PPPUCAGCA GGG UAGAPPPPGCA GGG UAGEF1EF2 细菌50S亚基23SrRNA甲基化，大环内酯类、林可酰胺类、链阳霉素类无法与靶位结合，细菌耐药（erm型耐药）； 药物被细菌主动排除菌体（mef型耐药）细菌分类G+需氧球菌葡萄球菌链球菌肠球菌G+需氧兼性厌氧杆菌白喉杆菌其他棒状杆菌李斯特菌炭疽杆菌红斑丹毒丝菌G-需氧球菌奈瑟球菌科奈瑟球菌属脑膜炎球菌、淋球菌莫拉菌属卡他莫拉菌G-需氧杆菌(非发酵菌)假单胞菌科假单胞菌属绿脓杆菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽苛氧单胞菌黄杆菌不动杆菌科鲍曼不动杆菌硝酸盐阴性杆菌G-兼性厌氧菌肠杆菌科艾希氏菌属：大肠杆菌枸橼酸杆菌属：异形枸橼酸

11、杆菌沙门菌属：伤寒杆菌、副伤寒杆菌志贺菌属：痢疾志贺菌克雷伯菌属：肺炎克雷伯菌肠杆菌属：阴沟肠杆菌、产气肠杆菌沙雷菌属：粘质沙雷菌变形菌属：普通变形杆菌、奇异变形杆菌G-兼性厌氧菌弧菌科弧菌属霍乱弧菌巴斯德菌科嗜血杆菌属流感杆菌、副流感杆菌G+厌氧球菌消化球菌科消化球菌属消化球菌消化链球菌属消化链球菌G+厌氧无芽胞杆菌乳杆菌科乳杆菌属G+厌氧芽胞杆菌芽胞杆菌科芽胞杆菌属炭疽杆菌梭形芽胞杆菌属破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、肉毒杆菌G-厌氧球菌费氏球菌科费氏球菌属小费氏球菌G-厌氧杆菌类杆菌科类杆菌属脆弱类杆菌G+需氧球菌葡萄球菌链球菌肠球菌 非典型病原体非典型病原体衣原体 革兰染色阴性细胞内寄生病原

12、体，在细胞浆寄生,光镜可见的包涵体不同于病毒的是它同时具有DNA和RNA及革兰阴性细菌类似的细胞壁仅有一个属，包括4个衣原体种，即沙眼衣原体，鹦鹉热衣原体，肺炎衣原体和牛衣原体其中肺炎衣原体为严格的人类病原体，世界普遍性，与人口密度有正向关系儿童感染率在20%左右，随着年龄的增加感染率迅速上升，青壮年可达50%60%，老年70%80%传染途径主要通过呼吸道分泌物的人-人传播。因此，家庭、学校、军队以及其它人口集中的工作区域可存在小范围的流行肺炎衣原体的感染还可能与哮喘、冠心病及动脉粥样硬化的发病、阻塞性肺部疾病的急性发作和恶化有关 诊断：PCR(假阳性较多）、血清学微量免疫荧光试验(MIF)（

13、双份血清抗体滴度4倍或以上升高）治疗：红霉素类、四环素类或氟喹诺酮类药物非典型病原体支原体 革兰染色阴性简单的原核细胞，大小介于细菌和病毒之间，结构简单，多数成球形，没有细胞壁 支原体不侵入机体组织与血液，而在呼吸道或泌尿生殖道上皮细胞粘附并定居后引起细胞损伤 支原体属有：人型支原体、唾液支原体、发酵支原体、肺炎支原体、口腔支原体、生殖支原体、脲原体属、解脲脲原体 肺炎支原体肺炎，是学龄前儿童及青年人常见的一种肺炎主要通过飞沫传播，潜伏期较长，可达23周，临床症状较轻，甚至根本无症状，若有也只是头痛、咽痛、发热、咳嗽等呼吸道症状 虽然病程较长，肺部病变较重，炎症吸收较慢，但绝大多数预后良好，合

14、并症亦少 诊断：分离培养和血清学试验 治疗：可以选用红霉素、四环素、氟喹诺酮类非典型病原体军团菌 需氧革兰阴性杆菌，是人类单核细胞和巨噬细胞内寄生菌 生长：嗜热怕冷。在温度较高的自来水以及如温泉等，或者蓄水池和池壁上的积垢中提供环境和营养条件，大量繁殖军团病的病理改变涉及肺、肝、肾、肌肉及中枢神经系统等，其中以肺部病变最为显著 嗜肺军团菌引起的肺炎 潜伏期约210日以肺部感染伴全身多系统损伤为主要表现，也可表现为无肺炎的急性自限性流感样疾病患者有短暂的不适，骤起高热,，可高达40以上，常伴寒战和间歇性干咳。咯血偶见。胸痛发生率33%，呼吸困难为60%，干咳、胸痛、呼吸困难逐渐加重，肺部啰音出现

15、较早而实变体征较迟，可闻胸膜摩擦音 具有分布广、易造成流行和不易诊断的特点军团菌病的传播流行与使用中央空调、淋浴设施等密切有关 易感者包括：老人、幼儿；嗜烟酒者；免疫缺陷者；透析或器官移植患者；肿瘤和糖尿病患者；原有肺部其他疾病的患者 诊断：分离培养 、直接荧光抗体染色法 治疗：首选红霉素或联合利福平、氟喹诺酮类 其他病原体螺旋体抗酸杆菌：结核杆菌真菌原虫：疟原菌2009年中国CHINET细菌耐药监测主要地区14所教学医院收集43670株KB法药敏，CLSI 2009版判断结果G 29%, G- 71%汪复等.中国感染与化疗杂志 2010感染变化G- (71% ) 肠杆菌科耐药产ESBLs增加

16、 葡萄糖非发酵菌耐药增加 (绿脓、不动、产碱)G(29) 耐药葡(MRSA MRSE)，PISP,肠球菌混合感染多真菌增加MRSA葡萄球菌感染的药物选择首选 可选不产酶青G 红、林可、一代头孢产酶耐酶青 红、一代头孢、万古耐甲氧西林万古 替考拉宁、夫西地酸(MRSA, MRSE)去甲万 SMZ-TMP 、利奈唑胺古 利福平(合用),磷VRS 利奈唑胺产ESBLs菌大问题中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻2008 56.2%, 43.6%2009 56.5%, 41.4% 导致耐药增长原因 :大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类 肠杆菌科产ESBLs比例2009大肠杆菌 56.5%肺杆 41.4%

17、奇异变形 16.0%E.coli/ELBLsESBLS感染的用药* 碳青霉烯类* 酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦）* 头霉素类* 三、四代头孢不确切非发酵菌是医院感染重要病菌570265025152508948055515710193959725116062518440.1%33.60%33.70%32.20%28.60%30%28%23%23.60%25.60%25.10%5%10%15%20%25%30%35%40%1991199219931994199519961997199819992000200814611632121511711369166120283028327339051

18、0319革兰阴性杆菌(株数)非发酵菌(株数)汪复，等.中国抗感染化疗杂志. 指导原则的基本内容抗菌药的适应证 治疗性用药 预防性用药（内、外科）针对病原选择疗效好、安全的品种 尽早明确病原菌 依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种科学地给药 途径、剂量、次数、疗程、联合用药特殊（生理、病理状态）人群的用药落实药事管理措施卫生部已做的具体而细致的工作2004年颁布抗菌药物临床应用指导原则（以下称“指导原则”）在全国实施把贯彻“指导原则”列为医疗机构医疗质量管理年的重要内容建立和加强了全国性的细菌耐药监测网，及时公布药敏资料提供临床参考通过“抗菌药物临床应用监测中心”严格考核医

19、疗机构相关工作组织专家编写统一的合理用药教材，对临床医师、临床药师进行全面系列的专业培训出台医疗机构药事管理暂行规定，处方管理办法（试行）等相关文件卫生部办公厅发布200848号 200938号通知，进一步加强抗菌药物临床应用的管理。2010年推行临床合理用药点评。 2011年加强对抗菌药物合理应用严格管理力度1.提高病原诊断水准针对性用药1.1 收集标本送培养测药敏 规范 必要时涂片染色 1.2 依据感染临床表现特点判断病原 痰、脓、分泌物、二便性状 迁移性脓肿：金葡萄、化脓链、类杆菌 特殊症候群 1.3 求助于经验疗法 感染部位 病史特点 临床特点 可能致病原 当地耐药状态 首选次选方案

20、血培养 畏寒、寒颤时，或高热前 选择不同部位的静脉 间隔抽血2-3次 抽血量足 成人10ml以上 床边直接接种 培养基加中和血液杀菌因子物质和抗菌药裂介、拮抗剂 或直接选用商售的血培养瓶 必要时,抽凝血块/骨髓培养 血培养1-2天 后发现培养液混浊，可先涂片染色 痰培养 清洁漱口后取清晨深部痰 以清洁无菌器皿收痰 涂片见炎症细胞为主，方做培养 痰经生理盐水冲洗等处理 及时(1-2小时内)作定量培养 取支气管冲洗液、洗刷液、环甲膜穿刺液作培养 重复培养其结果一致，常视为致病菌，而反复变化的结果，多为污染菌或寄殖菌 直接涂片 痰涂片见抗酸染色阳性杆菌 脑脊液或瘀斑刺破液涂片 脑脊液加墨汁混合后镜检

21、 白喉患者咽部假膜涂片 免疫荧光、酶标抗体检测结合直接涂片镜检 革兰阳性菌感染的临床外毒素（蛋白质、多肽）*发热、高热及其毒性表现（面红、皮肤发烫 ，心率加快，脉洪、兴奋等）*血象：WBC增高，中性*特殊性表现外毒素的特殊表现白喉毒素 心肌炎、循环衰竭、周围神经麻痹破伤风毒素 肌痉挛搐、抽、角弓反张肉毒毒素 肌肉麻痹肠毒素（葡） 呕吐、腹泻红疹毒素（链） 红斑炭疽毒素 损伤内皮细胞、出血、渗出、 皮肤坏死、休克、DIC金葡表皮溶解毒素 大疱型天疱疮Scarlet fever猩红热样皮疹帕氏线（Pastia lines）Scarlet fever草莓舌白 喉 Diphtheria中枢神经系感染的

22、经验疗法疾病名 相关情况 常见致病菌 首选方案 替代方案脑脓肿 原发或邻近 链球菌属、类杆菌属、 三代头孢（头孢噻 青甲硝唑 器官感染 肠杆菌科、金葡菌、 肟或头孢曲松） 少数奴卡菌属 甲硝唑 术后、创伤后 金葡菌、肠杆菌科 苯唑三代头孢 万古三代头孢脑膜炎 新生儿(50岁或 肺炎球菌、李斯 氨苄西林头 MER 酒精中 特菌属、阴性杆菌 孢噻肟或头孢 地塞米松 毒或衰竭 曲松地塞米松 细胞免疫受损 李斯特菌属、阴性杆菌 氨苄西林头孢他啶 伤后、术后 肺炎球菌(脑脊液 万古(明确为MRSA) MER 漏)、金葡菌、大 头孢他啶 肠杆菌、绿脓杆菌 常见泌尿系统感染的经验治疗急性肾盂肾炎轻度、门诊病

23、人肠杆菌科（多为大肠杆菌）、肠球菌口服FQAM/CL、口服头孢、TMP/SMZ住院病人同上静脉用氨苄西林庆大、三代头孢、APpen、FQTC/CL、AM/SB、PIP/TZ、厄他培南急性单纯性尿路感染肠杆菌科（大肠杆菌）、腐生葡萄球菌、肠球菌TMP/SMZ-DS、FQ口服头孢、呋南妥因、多西环素、TMP、AM/SB、磷霉素STD危险因素沙眼衣原体多西环素阿齐霉素复发（每年3次）所有以上两项致病菌复发时TMP/SMZ长期口服复杂性尿路感染导管、梗阻、反流、氮质血症、移植后肠杆菌科、绿脓杆菌、肠球菌氨苄西林庆大、PIP/TZ、IMP、MER静脉用FQ、万古（阳性球菌、青霉素过敏）无症状菌尿学龄前基

24、于培养加药敏孕妇阴性需氧杆菌、溶血链球菌前三月定期检查，阳性时予阿莫西林、呋喃妥因、口服头孢、TMP/SMZ三天泌尿科介入，如导尿阴性需氧杆菌尿培养、然后MP/SMZDS三天2.掌握药物共性与个性共性 同类药共性药理特点个性 最突出的抗菌特点 独特的抗菌特点 药物在感染部位达足够浓度 对患者安全性高2.1. 独特的抗菌特点耐药G+菌 万古、去甲万古、替考拉宁、 夫西地酸、利福平耐万古G+菌 利奈唑胺（酮）多重耐药G-杆菌 碳青霉烯类、酶抑制剂泛耐药G-杆菌 多粘菌素病例介绍 患者，男，73岁。因反复头晕14小时，伴意识障碍3小时于2010年4月25日23：00来院就诊。 查体：嗜睡状态，呼吸尚

25、平，呼之能睁眼，失语。体温36.8 C ， HR80次/分， Bp130/80mmHg。右侧鼻唇沟变浅，伸舌不配合。颈软，无强直,颈静脉无充盈。胸廓无畸形,双肺呼吸音粗，未及明显干湿啰音。心律绝对不齐，未及异常病理性杂音。腹软，无压痛，肝睥肋下未及肿大。双下肢不肿，四肢肌力检查不配合（左侧肢体可及自主活动，右侧肢体肌力无自主活动），右侧肢体肌张力稍高，右侧巴氏征阳性。 既往患者有冠心病（缺血性心肌病型）、房颤、高血压病3级（极高危险组）、2型糖尿病、慢性肾功能不全（代偿期）、慢支史 病例介绍实验室检查：尿素氮13.4mmol/L，肌酐126umol/L；入院后即刻行头颅CT：双侧基底节区数枚腔

26、隙性脑梗塞，老年性脑改变；2天后（ 4/27）复查：左侧丘脑及内囊后肢脑梗塞，为新出现病灶，双侧基底节区数枚腔隙性脑梗塞，老年性脑改变；4/27胸片:两肺慢支改变,心影增大。入院诊断：脑梗塞；冠心病（缺血性心肌病型），房颤；高血压病3级，极高危险组；2型糖尿病；慢性肾功能不全（代偿期）；慢支,急性发作期。病例介绍诊疗经过： 入院后即予以告病危，加强各项监护（包括生命体征、心电监护、出入量及血糖、血电解质、酸碱平衡、肾功能等血生化监测），并予以各项积极抢救治疗（活血化瘀、抗凝、抗血小板聚集、营养脑细胞、抑制脑水肿、改善微循环、稳定斑块、营养支持等）。患者于4月26日起出现昏迷、咳嗽咯痰、无自主排

27、痰能力伴发热（T38.4），予以抗感染（美罗培南0.5q8h）、加强护理、定时负压吸引器吸痰。 4月27日夜间咳嗽咯痰加重、张口呼吸、体温上升至39.2。 4月28日凌晨加用磷霉素。当日患者咳嗽咯痰气急有好转、热退、神志转为嗜睡状态。5月2日因病情平稳而停用美罗培南和磷霉素，改头孢他定 多重耐药鲍氏不动杆菌肺炎 5月6日起患者又出现咳嗽咯痰加重伴气急、发热（T38.6），之后多次痰培养见鲍氏不动杆菌： 5/8鲍氏不动杆菌对亚胺培南、美罗培南敏感，对头孢哌酮舒巴坦、环丙沙星等皆耐药）MDR； 5/10鲍氏不动杆菌对亚胺培南、头孢哌酮舒巴坦敏感，对美罗培南中敏，环丙沙星等耐药）； 5/13鲍氏不动

28、杆菌对头孢哌酮舒巴坦中敏，对亚胺培南、美罗培南、环丙沙星等耐药）； 5/17鲍氏不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦中敏，余皆耐药）。 5月6日停头孢他定、改用美罗培南0.5q8h静滴，但疗效不佳。5/15血常规示血WBC 13.61012 /L 、N91.2%，当日停美罗培南、改为头孢哌酮舒巴坦3.0q12h静滴，症状仍无明显好转，并出现意识障碍加重呈浅深昏迷状态，张口呼吸、高热39.4。5/18血气分析示2型呼吸衰竭（PO2 50mmHg ,PCO2 53mmHg）,予以持续无创呼吸机辅助呼吸，并加用静滴环丙沙星0.3qd抗感染，次日起患者病情明显好转，咳嗽、咯痰、气急、发热、意识障碍好转，血气分析示

29、呼吸衰竭纠正，血常规渐趋于正常，痰培养示多重耐药鲍氏不动杆菌转阴。鲍曼不动杆菌所致的感染鲍曼不动杆菌是有危险因素患者发生严重感染的常见院内致病菌，属非发酵革兰阴性杆菌，多为多重耐药菌，甚至为泛耐药菌据国内文献报道，泛耐药鲍曼不动杆菌所致感染最多见于肺部，其次有泌尿系，伤口，胆道、胸腔、腹腔等处。大多患者有高龄、住院时间长、或合并多种基础疾病（脑血管、肺部疾患、糖尿病、恶性肿瘤等）、器官衰竭、机械通气、气管切开、中心静脉置管、血透等除了必要的外科处理、引流、基础疾病治疗，及时拔管等措施外，可根据药敏选用有效的抗菌药物有头孢哌酮/舒巴坦米诺环素，其次选亚胺培南等碳青霉烯类或加阿米卡星、氨苄西林/舒

30、巴坦、头孢哌酮/舒巴坦左氧氟沙星等。也可以抗铜绿假单胞菌青霉素或抗铜绿假单胞菌第三、四代头孢菌素抗铜绿假单胞菌氨基糖苷类，氟喹诺酮类氨基糖苷类，多粘菌素B或E，亚胺培南多粘菌素利福平，美罗培南舒巴坦。国外还有选用替加环素泛耐药菌株所致感染 近年来，在国内某些大城市的教学医院出现了一些对常用抗菌药都耐药的菌株，被称为泛耐药菌（PDR），主要为绿脓假单胞菌、鲍曼不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌和肺炎克雷伯菌。这些菌株约占同类菌中的0.35，一旦引起严重感染，有效的抗菌药仅有多粘菌素，或采用药敏呈耐药的抗菌药以联合用药提高抗菌效果的办法治疗，某些由PDR所致感染的预后并不差，而某些病例的预后不佳，已成为临床

31、治疗上的难题全世界对PDR等概念至今尚无统一的定义。通常将对二大类抗菌药物均耐药的菌株称为多重耐药菌（MDR）。有的专家则定义为：对第三、四代头孢、内酰胺酶抑制剂的复合剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类五类抗菌药物仅剩一类呈敏感的菌株称为MDR;而对上述五类抗菌药物全部耐药的称为PDR。对所有抗菌药物包括多粘菌素都耐药的则称为极耐药菌株（XDR）。这些耐药菌的出现再次为我们敲起了警钟，滥用抗菌药的恶果必定是面临感染而无有效药可用 PDR一旦引起严重感染，有效的抗菌药仅有多粘菌素、替加环素,或采用药敏呈耐药的抗菌药以联合用药提高抗菌效果的办法治疗：酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类、阿米卡星、利福平

32、、氟喹诺酮类 某些由PDR所致感染的预后并不差，而某些病例的预后不佳，已成为临床治疗上的难题用药方案2.2.感染部位达有效浓度严重感染药物难以达到部位的感染组织浓度骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲 松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠 抗菌药在CSF中的浓度 脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF中浓度难测 CSF浓度MIC CSF浓度MIC CSF浓度MIC 氯 青 链 苄星青 SD 氨苄,阿莫 庆大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美洛西林 曲松 红 克拉 拉氧头孢 他定 苯唑 阿奇 吡嗪

33、酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 INH 噻肟 （0.8/d） 伊曲康唑 利福平 呋新 两性B 乙硫异烟胺 西丁 氟康唑 氨曲南 5FC 美罗培南 甲硝唑 四 氧氟沙星 伏立 环丙 培氟 万古，去甲万古病例介绍女，29岁，因“发热伴头痛12天，神志不清4天”于2月4日入院。患者于12天前出现凌晨起发热，最高体温可达40.0，伴有头痛，咳嗽，咳少量白色粘液痰，热退后头痛可缓解.无胸闷气急，无恶心、呕吐，于当地医院就诊，拟上呼吸道感染，予头孢、青霉素抗感染治疗近10天，症状无明显缓解. 5天前至市六医院住院治疗，查血常规：WBC8.4109/L，N80。予青霉素、头孢曲松抗感染治疗，甘露醇降低颅内压，2月

34、1日患者头痛加剧，查CSF常规：WBC180106/L,多核55，蛋白1.71g/l，糖1.61mmol/l，氯115mmol/l，涂片抗酸杆菌未检出，OT试验（）。考虑结核性脑膜炎可能，给予抗结核治疗，2.2患者出现神志不清，呼之不应，予调整抗感染药物加强抗感染治疗（具体不详），2.3胸部X线提示：两肺粟粒性肺结核可能大。2.4请呼吸科会诊，考虑“血行播散性肺结核、结核性脑膜炎”可能大，逐转入我院患者既往体质一般。否认肝炎、结核、伤寒病史。否认高血压、糖尿病病史，患者目前为孕304/7周，G2P0。患者未到过疫区及牧区。无血吸虫疫水接触史。无结核病接触史。无其他异嗜物和麻醉毒品摄入史，无重大

35、精神创伤史。否认家属结核病史，否认其他家族性遗传疾病史 既往史入院查体T 37 P 108次/分 R 15次/分 BP 110/70mmHg。发育正常，营养一般，神志欠清，烦躁，能简单对答，自主体位，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染、无瘀点瘀斑、无皮疹。全身浅表淋巴结不肿大。头颅五官正常，巩膜无黄染，结膜无充血，角膜透明，双瞳孔等大等圆，对光反射迟钝。外耳道无脓性分泌物，听力正常。口唇无发绀，伸舌居中，咽无充血，双侧扁桃体大。颈抵抗，无颈静脉怒张，气管居中，甲状腺不大。胸廓无畸形，呼吸运动节律规则，语颤无增强及减弱，无胸膜摩擦感。双肺叩诊清，肝浊音界位于右锁骨中线第5肋间，双肺呼吸音粗，未闻及干湿

36、罗音，未闻及胸膜摩擦音。心前区无膨隆，心尖搏动位于第五肋间锁骨中线内0.5cm，无抬举性搏动，未触及震颤，心界不大，心率108次/分，心音有力，律齐，各瓣膜区均未闻及病理性杂音，P2=A2。腹隆，无腹壁静脉曲张，未见肠型及蠕动波。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，未触及包块。肝脾区及双肾区无叩痛，移动性浊音阴性。肠鸣音4次/分。肛门、外生殖器检查患者不配合。脊柱无畸形、无压痛及叩击痛。四肢无畸形，无杵状指、趾。双下肢无凹陷性水肿。四肢肌张力及肌力正常，关节无红肿及运动障碍。腹壁反射、膝腱反射等浅反射均正常。巴氏征等病理反射均未引出。200924：剩余碱-4.40mmol/L；二氧化碳2

37、0.50mmol/L；碳酸氢根19.60mmol/L；氧饱和度98.4%；二氧化碳分压3.84KPa；酸碱度7.450；氧分压15.40KPa；白蛋白35.1g/L；碱性磷酸酶69U/L；谷丙转氨酶28U/L；尿素1.8mmol/L；氯103.0mmol/L；肌酐47umol/L；直接胆红素6.8umol/L；球蛋白29.0g/L；葡萄糖8.7mmol/L；钾3.6mmol/L；钠132.0mmol/L；总胆红素15.8umol/L；总蛋白63.6g/L；PTA99.00%；凝血酶原时间12.80秒；血红蛋白93.30；中性粒细胞84.3；血小板总数281.00；红细胞计数3.37；白细胞计数

38、6.00；甲胎蛋白265.40；CA12571.36；CA15-314.65；CA19-914.31；癌胚抗原1.55。入院辅助检查 分析重点诊断、鉴别诊断针对病原药物的选择孕妇的药物应用 各种脑膜炎的CSF病种 压力 外观 WBC N L 糖 蛋白 CL 染色 培养化脑（未治） 混、脓样 1000 60 90%化脓（治疗中） 混 1000 60 /- /- 60%+ 65% 结核性 毛玻璃 1000 100 抗酸菌 85真菌性 常清、混 60 隐球菌 低病毒性 - / 清 MIC CSF浓度MIC CSF浓度MIC 氯 青 链 苄星青 SD 氨苄 庆大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美

39、洛西林 曲松 红 克拉 拉氧头孢 他定 苯唑 阿奇 吡嗪酰胺(Z) 唑肟 酮康唑 多粘 INH (H) 噻肟 （0.8/d） 伊曲康唑 利福平(R) 呋新 两性B 乙胺丁醇(E) 西丁 乙硫异烟胺 氨曲南 氟康唑 美罗培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韦 环丙 培氟 阿米卡星 万古抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类A. 在孕妇中研究证实无危险性 B. 动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性 青霉素类 头孢菌素类 青霉素类内酰胺酶抑制剂 氨曲南美罗培南 厄他培南 红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素 两性霉素B 特比萘芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑

40、呋喃妥因 C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性 亚胺培南/西司他丁 氯霉素 克拉霉素 万古霉素 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶 磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类 利奈唑胺 乙胺嘧啶 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺.治疗经过入院后完善相关检查，予3HREZ/9HR方案抗结核治疗甘露醇降低颅内压头孢呋新抗感染治疗（中枢神经系统感染）对症支持治疗神志转清，头痛明显好转 2.3.药物的安全性同组药物相比，选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种与其他抗菌药、其他药物、食品饮料之间的相互作用主要抗G+菌药物比较 万古霉素 去甲万古 替

41、考拉宁 夫西地酸抗菌G+菌作用 强 相似 相似，对 对MRSA更强 凝固酶（-） 对其他稍差 葡稍差耐药 少 少 已出现 单用，易产生入CSF 达有效浓度 达有效浓度 极少 极少T1/2（h） 6 6 47 14毒性 耳肾 相似、红 低、局部疼痛 低微 人综合症TDM 必要时 必要时 不需 不需给药途径 .IM. .PO.外用碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 Meropenem 克倍宁 Imipenem 比阿培南 Panipene Biapenem G+ + + + 肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌 + + + 厌氧菌 + + + 对去氢肽酶 不稳 稳定 尚稳 稳定性 中枢毒性 +

42、 + +肾功能减退者抗菌药物应用药物 特点肾功能不全给药大环内酯类、利福平、克林、多西环素、氨基青霉素、哌拉、美洛西林、苯唑、哌酮、曲松、噻肟、酶抑制剂复合剂、甲硝唑氯、异烟肼、两性B、伊曲康唑口服液主要经肝胆排泄、肝内代谢、肾与肝胆双途径排泄原剂量、或稍减青、羧苄青、阿洛西林、头孢（除哌酮、曲松），氨曲南、碳青霉烯、氧氟沙星、环丙、左氧、加替、SMZ、TMP、氟康唑、吡嗪酰胺主要经肾泄、无肾毒或轻肾毒剂量适当调整氨基糖苷类、万古、去甲万古、替考拉宁、5FC、伊曲康唑肾毒性药物避免应用，确有指征必须用时，严格减量，或TDM四、土、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬不宜应用肝功能减退者抗菌药应用药物特点

43、肝减者给药青、唑啉、他啶氨基苷、万古、去甲万古、多粘氟喹诺酮（氧氟、左氧、环丙、诺氟）主要经肾泄原剂量应用广谱青、头孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮红、克林、甲硝唑氟罗沙星、5FC、伊曲康唑肝、肾双途径排泄严重肝病者慎用林可、培氟沙星、异烟肼主要经肝泄减量慎用红霉素酯化物、四、氯、利福平磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬主要或相当量经肝泄或代谢避免应用 3.强调给药方案科学合理剂量途径次数疗程联合用药 4.强调个体化给药特殊生理状态老年人新生儿 儿童孕妇授乳妇特殊病理状态肝功能不全 肾功能不全免疫功能缺陷5. 结合实际落实药事管理措施1.切实实行抗菌药分级管理:品种分医院、医生级别管理2.制定“实施细则”便

44、于临床用药3.建章立规严格管理：一品二规、费用限制，信息管理，细菌培养率4.规范的药学服务:药物知识、供应、配伍、相互作用等信息，血药浓度监测4.给临床留有一定余地严格执行抗菌药物分级管理制度按照指导原则中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分级管理原则，建立健全分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限根据具体情况可增加“特殊使用”类别抗菌药物品种“特殊使用”抗菌药须经由药事管理委员会认定、具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用医师在临床使用时要严格掌握适应证，药师要严格审核处方。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用

45、的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录 “特殊使用”四代头孢：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等外科预防用药一般不用药特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷） 清洁污染手术 污染手术清洁手术针对切口感染 针对性规范用药 手术部位感染或术后全身感染 常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择头颈外科手术第一代头孢菌素

46、经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素甲硝唑心脏大血管手术第一、二代头孢菌素神经外科手术第一、二代头孢菌素，头孢曲松周围血管外科手术第一、二代头孢菌素乳房手术第一代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素应用植入物的骨科手术（骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术 ）第一、二代头孢菌素，曲松一般骨科手术第一代头孢菌素胸外科手术（食管、肺）第一、二代头孢菌素，曲松常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素肝胆手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松，哌酮，哌酮/舒巴坦阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟;甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢噻肟,曲松甲硝唑泌尿外科手术

47、第一、二代头孢菌素;环丙沙星妇科手术剖腹产第一、二代头孢菌素或头孢曲松或噻肟;甲硝唑(涉及阴道)第一代头孢菌素(结扎脐带后给药 )注意：对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林,氨曲南;如果进行异物植入手术（如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等），且耐甲氧西林葡萄球菌发生率高，可选用万古霉素预防感染。外科预防用药给药方法 卫生部指导原则 上海实施细则 术前给药时间疗程 清洁手术 3小时（或失血1500ml） 清洁污染手术 污染手术 严重污染、感染预防用药附表0.52小时 单剂2剂24h（48h内）48h治疗用药无 0.51小时同前同前同前同前同前有围手术期预防用药大系列的临床验

48、证证实:术前（224小时）给药，其手术感染率为3.8术后（324小时）、术中（开始手术03小时）给药的手术感染率分别为3.3和1.4而术前2小时内给药的感染率仅为0.6反映术前2小时内给药的预防效果最好，因此作为围手术期预防用药的规范严格控制氟喹诺酮类药物临床应用进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物应严格控制作为外科围手术期预防用药对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物

49、要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题青霉素类特点繁殖期杀菌剂水溶性好，组织分布广毒低对敏感菌感染疗效肯定价廉青霉素类的抗菌谱不产酶G产酶葡肠球大肠、流感、 绿脓、沙、痢、奇 沙雷菌青G +耐酶青+氨青+哌拉+青 G青 峰20m/100万，0.5h2034m/500万，6h滴普青峰1.6m/30万，2h苄星青0.3m/240万，8h青 V 峰35mg/0.5g，1h抗菌作用较弱，耐酸耐酶青霉素产酶葡链球菌肠球菌肌注0.5口服0.5苯唑+16.78氯唑+18.29.1双氯+23.8氟氯+略高同上青G+氨基青霉素氨苄阿莫金葡、链球、大肠相似相似流感杆菌、厌氧菌稍强肠球、沙门强2倍杀菌作用稍强、快峰浓

50、度(0.5)510生物利用度高皮疹等(%)102055种广谱青霉素抗菌作用比较 羧苄 替卡 阿洛 美洛 哌拉葡（酶一） 葡（酶） 链球菌 肠球菌 肠杆菌科 绿脓杆菌 头孢菌素的临床地位1，广谱、覆盖常见致病菌广、应用广泛2，对革兰阴性杆菌为主要致病原的感染提供有效药物3，过敏反应较少、较轻；安全、低毒适用各种人群4，多种注射与口服制剂，可以序贯用药提高依从性，节省治疗经费存在问题：滥用致产ESBL菌株增多头孢特点具有青霉素类优良属性广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵头孢比较种类进临床对酶稳定性肾毒性一代二代三代四代60年代70年代80年代90年代部分

51、稳定较稳定更稳定相当稳定对广谱酶也稳定 联合用药 时易呈现低低低头孢菌素抗菌谱 G+ G-一代 + +二代 + +三代 + +四代 + +GG耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢、噻吩+中中中单低体内代谢头孢、唑啉 +耐高高单低头孢、拉定+耐高低低无钠、口服 + 注射第一代头孢口服一代头孢药名 抗菌 剂量 峰mg/L 吸收率% 蛋白结合率% 头4 稍强 0.5 16.2 90 10 头6 稍弱 0.5 1518 95 10 羟氨苄 稍弱(体内强) 0.5 18 85 20第二代头孢G+一代二代三代G-一代二代三代对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefo

52、tian难入脑孟多Cefamandole出血倾向口服二代头孢药名 剂量g 峰mg/L 吸收率 蛋白结合率% T1/2,hr 尿泄率 其 他 呋新酯 0.5 7-12,餐后5 52 30-50 1.2-1.6 90 咬碎后效价降 克 罗 0.5 12.4,餐后6.3 90 25 0.5-1 50-60 应用广，剂型多丙烯 0.5 11.2 90 40 1.45 76 qd,bid给药第三代头孢肠杆菌科绿脓耐酶排泄其他噻肟+耐肾肝内代谢哌酮+不耐肝胆出血倾向曲松+ +耐肝胆半衰期长，肾入CSF多他定+耐肾免疫缺陷者感染脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度药物CSFCSF/血清呋辛3.0615.59他定4.0817.23噻肟2.2124.05曲松5.363.73(mg/L)第三代头孢其他品种的特点品种 类似品种 特点