社区抗菌药物的合理使用课件

1、社区抗菌药物的合理应用首都医科大学附属北京天坛医院 赵志刚1提 纲一、基本概念与知识二、抗菌药物应用的基本原则和目标三、抗菌药物目前应用的现状四、安全合理应用抗菌药物须知2一、基本概念与知识3抗菌药作用机制5抗菌药物特点药物组织浓度半衰期药代/药效模式内酰胺类低，可大剂量 短时间依赖氨基糖苷类低2-3h浓度依赖大环类酯类高新品长时间依赖氟喹诺酮类高3-7h浓度依赖林可酰胺类高4-5h时间依赖6青霉素类耐酸青霉素：青霉素耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、双氯西林广谱半合成青霉素： 无抗假单胞活性：氨苄西林、阿莫西林 有抗假单胞活性：羧苄、哌拉、替卡、美洛主要用于G菌的青霉素：美西林、替莫西林7青霉

2、素类的抗菌谱不产酶G产酶葡肠球大肠、流感、 绿脓、沙、痢、奇 沙雷菌青G +耐酶青+氨青+哌拉+美洛 +8头孢菌素分类一代：对青霉素酶稳定，易被内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌（金葡、大肠、肺克）二代：对内酰胺酶较稳定，铜绿假单胞菌耐药三代：对内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药四代：对内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强，抗菌谱广（ G+/G-）10第二代头孢对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋辛Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向12脑膜炎患者静滴2g后平均

3、药物浓度(mg/L)药物CSFCSF/血清呋辛3.0615.59他啶4.0817.23噻肟2.2124.05曲松5.363.7314革兰阳性球菌革兰阴性杆菌厌氧菌第一代+3+1-第二代+2+2第三代+1+3第四代+2+4+1G+：四代一代二代三代G-： 一代二代三代四代15其他-内酰胺类头霉素：二代头孢+厌氧菌，对产ESBLs菌有效氧头孢烯类：三代头孢+厌氧菌单环-内酰胺类：氨曲南，窄谱，对G-菌强大的活性-内酰胺类+酶抑制剂 氨苄西林-舒巴坦：优立新、舒氨新 阿莫西林-克拉维酸：安美汀 替卡西林-克拉维酸：特美汀 头孢哌酮-舒巴坦：舒普深 哌拉西林-他唑巴坦：特治星碳青霉烯类：强大的抗菌活性

4、，嗜麦芽窄食菌天然耐药16b 内酰胺酶抑制剂抑酶谱抑酶强度入CSF稳定性诱导酶的产生他唑巴坦+克拉维酸+舒巴坦+17 优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星肠杆菌科 + + + + +铜绿、沙雷 + + + +不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食 +中枢感染 + + 氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦18不适用于治疗社区肺炎 组织浓度不高，分泌物穿透性差 活性受酸性和厌氧环境影响 对肺炎链球菌活性差，不良反应多主要与其它药物联合治疗院内感染性肺炎 抗菌活性以阿米卡星、异帕米星为佳 奈替米星价格昂贵，仅对G+活性略强可一天一

5、次给药20氨基糖苷类抗生素主要适应证革兰阴性杆菌感染严重病例联合用药革兰阳性杆菌严重感染肠球菌属、草绿色链球菌感染金葡菌、表葡菌感染结核、非典型分支杆菌感染大观霉素淋病巴龙霉素肠阿米巴、隐孢子虫感染21新大环内酯类特点： 抗菌谱强，增强对某些病原体的作用 具有良好的抗生素后效应 吸收好、对胃酸稳定 高细胞内浓度 半衰期延长 副反应少 23氟喹诺酮类广谱：G为主，耐药菌，衣原体，支原体等杀菌剂，抗菌后效应(PAE)口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药中枢神经系统（失眠反应、感觉异常）、光敏反应（皮炎）、关节损害与跟踺炎、心脏毒性：QT

6、间期延长，室性心动过速、肝毒性（ALT/AST升高）、血液反应干扰糖代谢（糖尿病人应注意）24甲硝唑抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌比青霉素有优势可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗联合治疗幽门螺杆菌新生儿、妊娠期妇女禁用或慎用（？）26化学合成类药物对耐药菌有效与其他抗菌药物协同作用组织分布好：蛋白结合率低，入CSF谱广，对常见致病菌具良好作用毒性低，含钠量高肝肾功能不全者安全使用价廉磷霉素27 （二）给药方案的选择 选择药物种类和给药方案时，必须兼顾药效学和药动学两种参数。因为药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效的最重要指标28 评价药效

7、作用的主要指标1、最低抑菌浓度和最低杀菌浓度（MIC/MBC）用于比较不同药物的药效强度。MBC/MIC值比较接近时,说明该药可能为杀菌剂。2、累积抑菌百分率曲线 以MIC试验中的药物浓度为横座标，累积抑菌百分率为纵座标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。303、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力曲线。以药物作用时间为横座标，以细菌计数为横座标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。4、联合药敏指数（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）FIC指数=MICA药联用/

8、MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC0.5-1 相加效应FIC1-2 无关效应FIC2 拮抗效应31抗生素药代学-药效学关系分类 根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物 浓度相关 。时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间 增加而增加。与时间有关但半衰期或PAE较长： 此种分类也为不同药物依据PK-PD参数设计给药方案提供重要依据。32抗生素后效应（PAE）是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE的机理 可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，细菌受到非致死

9、性损伤、恢复再生长时间延迟所致。PAE相当于实验组与对照组细菌恢复对数生长期时间差。PAE的影响因素 细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。33抗生素后促白细胞效应（PLAE） 细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8 34效量时ADR量时PK、PD、ADR相结合

10、35（三）抗菌药的药效动力学分类1药效动力学分类（主要药效学参数）代表性类别代表性品种浓度依赖性（Cmax/MIC,AUC24/MIC)氨基糖苷类喹诺酮类硝基咪唑类奈替米星环丙沙星甲硝唑36抗菌药的药效动力学分类2药效动力学分类（主要药效学参数）代表性类别代表性品种时间依赖性（TMIC） -内酰胺类大环内酯类林可酰胺类磺胺/甲氧苄啶恶唑烷酮青霉素、头孢菌素等红霉素克林霉素SMZ/TMP利奈唑酮时间依赖性（AUC24/MIC）酮内酯类类链阳菌素类糖肽类四环素类阿奇霉素泰利霉素奎奴普丁/达福普丁万古霉素多西环素37依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌

11、作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、 甲硝唑多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要参数TMIC和t1/2主要参数 TMIC,PAE，t1/2浓度依赖性38 决定剂量依赖性疗 效的关键参数 8-10与临床疗效有关的PK/PD参数39药代动力学与药效动力学(PK/PD) 根据PK/PD ，抗生素可分为：剂量依赖性时间依赖性 喹诺酮类临床疗效主要取决于:Cmax/MIC：8-10AUC2

12、4/MIC(AUIC)：100-125(喹诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌与铜绿假单胞菌*) ，30(左氧氟沙星对肺炎链球菌*) 头孢类临床疗效主要取决于:TMIC：药物浓度超过MIC的时间时间浓度CmaxMICCmax/MICTMIC*Ambrose PG,Grasela DM et al. Antimicrob Agents Chemoth.2001;45:2793-279640MPC-防细菌变异浓度MPC（Mutant Prevention Concentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍应用MPC值，能预测在达到根

13、除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-43841（四）浓度依赖性抗菌药氨基糖苷的给药方案根据药效学取决于PD和PK相结合的浓度指标，保证使Cmax/MIC812，所以应选择1次/d给药方案，以使峰浓度尽可能提高，从而增加疗效和减少适应性耐药氨基糖苷的耳毒性、肾毒性分别与肾组织和内耳积累量成正比，而积累量与给药次数成正相关，所以减少给药次数可降低耳、肾毒性药效学和耳、肾毒性两方面结合起来，可见1次/d给药方案的优越性。42（五）浓度依赖性抗菌药氟喹诺酮的

14、给药方案以喹诺酮为代表的浓度依赖性抗菌药，亦可用Cmax/MIC作体内抗菌作用的指标，但更适合用于用AUC/MIC作为体内抗菌疗效的指标抗革兰阴性菌一般要求AUC/MIC125250，其体内药效高且耐药率低，所以应减少给药次数但喹诺酮的中枢等不良反应多与剂量呈正相关，所以要根据病人的耐受性适当选择给药方案432003年喹诺酮药物对常见阴性菌的敏感性药物大肠肺克阴沟铜绿鲍曼不动嗜麦环丙36.68175736571氧氟36.68175526774左氧38.78277596880司巴378171577883莫昔438478637891加替48878776858944（六）时间依赖性内酰胺类的给药方案

15、内酰胺类属于时间依赖性抗菌药，即取决于血药浓度达到并维持超过MIC的时间占两次给药时间间隔的百分比，要求其比值40所以应一日多次给药，使其有效时间尽可能延长45常用内酰胺类抗菌药的半衰期分类代表性品种T1/2(h) （h)无广谱PAE的-内酰胺类阿莫西林氨曲南，头孢唑林头孢噻肟头孢曲松11228881224有广谱PAE的-内酰胺类碳青霉烯类糖肽类红霉素1641212846 二、抗菌药物应用的基本原则和目标47面对细菌感染性疾病，最基本原则包括：何处感染？何种细菌病原？感染程度？选择哪种抗菌药物？48感染诊断评估多数情况下细菌培养阳性率相对较低，临床细菌感染定位诊断对早期治疗更重要研究显示国内血

16、培养阳性率在10%25%之间，国外血培养阳性率相对较高，一般为30%40%；国内脑脊液培养阳性率在10%左右；国内膀胱穿刺尿培养阳性率约10%；国内腹腔感染术中采集局部脓液培养阳性率可达63.8%90%。49感染定位诊断意义有助于选择有效抗菌药物 不同部位感染，优势菌明显不同； 定位感染部位，针对该感染部位的优势细菌，选用敏感抗菌药物，有助于提高临床疗效。50感染定位诊断意义有助于选择有效抗菌药物泌尿系统感染：主要为大肠埃希菌，甚至有报道占阳性培养的100%； 腹腔感染：各种阴性杆菌占优势，可达84%，主要包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等，常混合厌氧菌感染； 血流感染：G菌更多见，约占70%；皮

17、肤软组织感染：金黄色葡萄球菌常见。51合理用药基本原则及早确立致病原熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不良反应等)病人状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况)避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药)正确的给药方案52抗菌治疗原则尽早开始经验治疗（留取血标本后）根据细菌药敏调整用药尽量采用杀菌剂，必要时采用有效的药物联合中重度疾病治疗初必须静脉给药，保证药物吸收剂量大于一般治疗量，疗程宜较长，一般体温平后7-10日，有迁徙病灶者酌情延长53 案 例 分 析一位早期孕妇主诉恶心、尿路感染，如何抗感染治疗。 病原微生物报告： 1.对青霉素和氨苄西林不敏感; 2. 对呋喃妥因敏感,但会引起恶心

18、; 3.对庆大霉素敏感,但只能注射给药,且孕期避免使用; 4.对四环素敏感,但可导致牙齿黄染; 5.对甲氧苄啶敏感,但它为叶酸拮抗剂,理论上有致畸危险; 6.对头孢氨苄也敏感. 孕期最安全的抗生素是青霉素和头孢类,综上所述,头孢氨苄是这个病人的选择54抗感染合理用药的目标和标准 目 标安全： 疗效与风险比（风险比低，比较合理）有效： 药物治疗产品产生预期效果适当： 体现在用药过程中的各个环节（个体化方案、药物、剂量、疗程、给药途径）经济： 疗效费用比（尽可能低的费用支出，尽可能高的治疗效果，不单指费用绝对值）减少耐药：滥用和错误用药导致二重感染和细菌耐药55注意合理用药的概念是动态的：诊断、治

19、疗方案、药学理论的不断发展、变化着疗效安全性是相对的，绝对有效、无不良反应的药物是不存在的存在个体差异经济性没有统一尺度与经济发展水平，医疗保险制度，医药管理制度，文化理念有关56不合理用药的种种表现在无需药物治疗时，使用药物治疗进行药物治疗时，用错药物使用无效或疗效可疑的药物应用不安全药物有效药物使用不充分药物使用方法不当大处方，多药合用57不合理用药的影响直接影响医疗质量降低药物治疗效果引发不良反应和细菌耐药增加病人负担浪费医药资源信任危机、降低威信58 抗菌药物合理使用的标准药品说明书抗菌药物临床应用指导原则(2004.10卫生部)国内外治疗指南:Therapeutic Guidelin

20、es:antibiotics(Austria)治疗指南：抗生素分册The Sanford guide to antimicrobial therapy(桑德福-抗微生物治疗指南）（USA）循证医学证据59三、当前抗菌药物使用的现状 国家卫生部：住院患者抗菌药物使用率小于 50%WHO标准：平均使用率20%26.8%现状：10%-欧美发达国家 20-30%以上-我国三级医院 50%-基层医院-预防用药：围手术期预防性应用抗生素不合理比较突出-治疗用药：选用不当，剂量、疗程等不妥。-无指征用药60存在问题起点过高，越线用药，选药不当抗菌药物使用过度集中(集中在几个类别)随意调整用药剂量，频繁更换品

21、种首次给药时间、给药间隔、途径、用药疗程不当为突出注射用药频率过高61622、难治性感染耐药菌63表1 2007-2009年北京地区样本医院静脉用抗菌药物给药频度一日一次(%)一日二次(%)一日三次(%)一日四次(%)立即(%)其他(%)氨基糖苷类59.34.40.70.29.825.6青霉素类34.113.83.70.211.237喹诺酮类53.513.1009.823.5头孢菌素类39.819.92011.526.8克林霉素59.122.30.106.711.764表2 2007-2009年天津地区样本医院静脉用抗菌药物给药频度一日一次(%)一日二次(%)一日三次(%)一日四次(%)立即(

22、%)其他(%)氨基糖苷类44.316.322.818.216.5青霉素类30.724.43.50.418.922.1喹诺酮类46.821.10.70.517.413.6头孢菌素类34.232.51.80.315.615.7克林霉素43.618.90.40.624.911.665表3 2007-2009年广州地区样本医院静脉用抗菌药物给药频度一日一次(%)一日二次(%)一日三次(%)一日四次(%)立即(%)其他(%)氨基糖苷类46.72.60.50.112.637.6青霉素类52.86.94.30.415.919.7喹诺酮类56.75001127.3头孢菌素类51.26.90.6010.730.

23、7克林霉素716.70.108.413.766 国内每年有20万人死于药品不良反应 其中的40死于抗菌药物滥用67加强细菌耐药的研究已经十分紧迫中国细菌耐药性问题的严重程度已经位居世界前列!也许明天我们将这样生活!建立细菌耐药监测体系建立抗菌药物监管制度，控制细菌耐药发展发现耐药的规律，合理应用抗菌药物，减轻患者负担68抗菌药物滥用将导致: 大量药物相关的不良反应发生; 细菌产生耐药性和耐药菌感染流行的严重后果; 使临床治疗更为困难。卫生部全国细菌耐药监测网（ Mohnarin，MOH National Antimicrobial Resistant Investigation Net)于20

24、06年6月正式成立监测结果表明许多细菌对临床常用抗菌药物的耐药现象严重国际会议上：中国成为被指责的对象69四、安全合理应用抗菌药物须知70前 言 随着公众安全用药意识不断提高，合理用药便成为公众关注的焦点。学习合理用药的目的是安心用药，呵护健康。 合理用药的基本概念是安全、有效、适宜、经济。71合理用药的基本概念安全有效适宜合理用药是个永恒的课题，是个跨世纪的难题。72（一）安全性 为规避风险和/或减少或减轻不良反应，将药物安全性信息分为5个内容： 1、禁忌 2、警告 3、注意事项 4、不良反应 5、相互作用731）A型反应指因某种药物正常的药理作用过强而引起的反应，如广谱抗菌药引起的菌群失调

25、。A型反应可根据药物的药理学特性预知，通常呈剂量依赖型。A型反应较常见，发生率较高但死亡率较低。 主要与药物的剂量和疗程相关。不良反应1、不良反应的机理分类742）B型反应指与药物正常药理作用无关的、新的或异常的不良反应，如青霉素引起的过敏反应，通常不可预知，也不常见，发病率较低但死亡率相对较高。 主要与个体的特异性相关。753）抗菌药常见不良反应的分类比较762、药物不良反应的程度分类1）轻度：有症状出现，但能很好地耐受，不影响正常工作。2）中度：症状稍重，患者难以忍受，需要停药或对症处理。3）重度：症状影响正常生活，能够导致人体永久的或显著的伤残。4）严重：致癌、致畸、致出生缺陷，对器官功

26、能造成永久损伤，须立即停药或紧急处理。5）非常严重：症状严重，危及患者生命，致死。773、药物不良反应的发生率分类1）十分常见（10%）2）常见（1%，10%）3）偶见（0.1%，1%）4）罕见（0.01%，0.1%）5）十分罕见（0.01%）78（二）有效性有指征应用抗菌药 必须按适应症使用抗菌药，避免超适应症滥用。79按治疗指南选用有效的抗菌药 1)首选药物 2)次选药物 3)辅助治疗药物80按临床价值选择有效性抗菌药 1、挽救生命 2、恢复健康 3、减轻症状 抗菌药的临床价值既能挽救生命，又能恢复健康，所以是临床最重要的一类药物，也是泛用药物。81（三）适宜：指针对性和个体化针对性和个体

27、化：病源、病种、病情等注意病理基础和生理状况 1、病理基础如肝肾功能减退 2、生理状态如：老年、小儿、围产期82抗菌药的生殖毒性中国、美国食品药品监督管理局关于药物对妊娠危险性的分级1、A级：在临床研究证实没有危险性。 抗菌药中目前尚无A级品种。注：FDA 美国食品药品管理局 SFDA 中国国家食品药品监督管理局832、B级：动物繁殖试验中未见对胎儿有危害，但临床对照观察资料不充分；或动物试验中观察到对胎儿有损害，但临床对照观察未能证实。 如青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、甲硝唑等。843、C级：在动物研究中对胎儿有损害，临床未研究，权衡利弊方可应用。已证实对人类有危险性。 如克拉霉素、磺胺类

28、、庆大霉素类等。854、D级：已有一定临床资料说明药物对胎儿有损害，但临床非常需要，又无替代药物。此时可权衡危险性和挽救生命的利弊作出决定。 如磺胺类（分娩时）、四环素类865、X级：动物试验结果和临床资料说明对胎儿危险性大，一般超过治疗应用所取得的有利效应，归为禁忌之列。 抗菌药中目前尚无X级品种，在抗微生物药物中，只有抗病毒药、如利巴韦林属于X级。87（四）经 济以扁桃体炎为例：疗程：由于溶血性链球菌感染后，可发生化脓性并发症，风湿热和肾小球肾炎，因此抗菌治疗以清除病灶中的细菌为目的，疗程需10天。881、首选阿莫西林，37.50元/10天。2、青霉素过敏可用阿奇霉素12.42元，门诊本人一个疗程，可采用 3天或5天疗法（相当于10天全疗程）3、可选药：头孢呋辛 68.80元/10天 不能用于有青霉素过敏性休