儿童咳嗽变异性哮喘

1、儿童咳嗽变异性哮喘儿童咳嗽变异性哮喘第1页 儿童CVA定义、临床特征及其流行病学 CVA发病机制 CVA诊疗 CVA治疗 CVA预后主要内容儿童咳嗽变异性哮喘第2页CVA定义支气管哮喘防治指南(年版).中华结核和呼吸杂志. , 39(9): 1-24.CVA是一个不经典哮喘： 咳嗽作为唯一或主要症状 无喘息、气急等经典哮喘症状或体征 同时具备可变气流受限客观检验中任一条 除外其它疾病所引发咳嗽儿童咳嗽变异性哮喘第3页儿童CVA临床特征(1)连续咳嗽4周，通常为干咳，常在夜间和(或)清晨发作，运动、遇冷空气后咳嗽加重，临床上无感染征象或经过较长时间抗菌药品治疗无效； (三咳征)(2)支气管舒张剂

2、诊疗性治疗咳嗽症状显著缓解；(3)肺通气功效正常，支气管激发试验提醒气道高反应性；(4)有过敏性疾病病史，以及过敏性疾病阳性家族史。过敏原检测阳性可辅助诊疗；(5)除外其它疾病引发慢性咳嗽中国儿童慢性咳嗽诊疗与治疗指南(年修订). 中华儿科杂志. , 52(3): 184-188.儿童咳嗽变异性哮喘第4页第三次城市儿童哮喘流行病学调查显示：我国儿童CVA患病率为0.29%第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志. , 51(10): 729-735.我国城市城区014岁儿童哮喘总患病率为3.02%(95%CI: 2.97-3.06)，经典哮喘患病率为2.72%(95%CI: 2.68-

3、2.77)，咳嗽变异性哮喘患病率为0.29%(95%CI: 0.28-0.31)儿童咳嗽变异性哮喘第5页CVA是我国儿童慢性咳嗽最常见原因我国“儿童慢性咳嗽病因组成比多中心研究”发觉：咳嗽变异性哮喘(CVA)、上气道咳嗽综合征(UACS)、呼吸道感染和感染后咳嗽(PIC)分别占我国儿童慢性咳嗽病因组成前3位,且CVA在3-6岁年纪组最常见中国儿童慢性咳嗽病因组成比多中心研究. 中华儿科杂志. , 50(2): 83-92儿童咳嗽变异性哮喘第6页慢性咳嗽病因研究:我国外差异大、儿童与成人差异大文件国家例数慢性咳嗽：主要病因Samantha等. 1美国58感染(34%)、气道高反应性(24%)和胃

4、食管返流疾病(24%)Khoshoo等. 2美国40胃食管返流(27%)、上气道咳嗽综合征(23%)和哮喘(13%)Guc等. 3土耳其156鼻后滴流综合征和哮喘，CVA仅有15例(9.6%)Chang等 4澳大利亚346迁延性细菌性支气管炎、哮喘和支气管扩张儿童研究成人研究文件国家例数慢性咳嗽：主要病因Zhong等. 5中国704CVA(32.6%)、上气道咳嗽综合征(18.6%)、嗜酸粒细胞性支气管炎(17.2%)和过敏性性咳嗽(13.2%)1. Cash H, et al. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. May 1; 141(5): 417-23. 2

5、. Khoshoo V, et al. Chest. Sep; 136(3): 811-5. 3. Usta Guc B, et al. Clin Respir J. Jul;8(3):330-7. 4. Chang AB, et al. Chest. Oct;142(4):943-50. 5. Zhong N, et al. Chest. Mar;143(3):613-20. 儿童咳嗽变异性哮喘第7页 儿童CVA定义、临床特征及其流行病学 CVA发病机制 CVA诊疗 CVA治疗 CVA预后主要内容儿童咳嗽变异性哮喘第8页CVA发病机制与经典哮喘相同，CVA一样含有气道高反应性、气道炎症细胞浸

6、润和气道重塑等特征1-2 CVA患者痰液、支气管肺泡罐洗液和支气管黏膜都有嗜酸性粒细胞浸润证据，且嗜酸性粒细胞浸润程度与CVA严重程度相关1-4研究发觉，除了嗜酸性粒细胞外，中性粒细胞也参加CVA发病51. Niimi A, et al. Lancet. Aug 12;356(9229):564-5. 2. Niimi A, et al. J Allergy Clin Immunol. Sep;116(3):565-70. 3. Fujimura M, et al. J Asthma. 1997;34(2):119-26. 4. Niimi A, et al. Eur Respir J. 19

7、98 May;11(5):1064-9. 5. Matsuoka H, et al. Chest. Dec;138(6):1418-25. 儿童咳嗽变异性哮喘第9页CVA炎症亚型Matsuoka等经过痰EOS以及NEU细胞计数法，将98例未使用激素治疗CVA成人患者分成了四个不一样炎症亚型Matsuoka H, et al. Chest. Dec;138(6):1418-25. 分类嗜酸性粒细胞型中性粒细胞型混合粒细胞型粒细胞缺乏型分类标准Eos 1.0%, Neu 61%Eos 1.0%, Neu 61%Eos 1.0%, Neu 61%Eos 1.0%, Neu 61% 例数（占比）28（

8、28.6%）31（31.6%）12（12.2%）27（27.6%）儿童咳嗽变异性哮喘第10页CVA气道高反应性： 以轻度和极轻度为主 于兴梅，郝创利等.中华医学杂志. , 94(16): 1215-1218CVA患儿不一样随访时间AHR严重程度分级例(%)随访时间例数重度中度轻度极轻度阴性初诊时340(0)8(23.5)21(61.8)5(14.7)0(0)1个月360(0)1(2.8)28(77.8)7(19.4)0(0)6个月330(0)2(6.1)20(60.6)7(21.2)4(12.1)儿童咳嗽变异性哮喘第11页“经典哮喘” vs. CVA vs.“嗜酸粒细胞性支气管炎”Cough

9、sensitivity (C5)：激发气道咳嗽5次辣椒素剂量Lougheed MD, et al. Lung() 190: 17-22儿童咳嗽变异性哮喘第12页CVA患者相比健康人MCh激发支气管收缩后咳嗽反应显著增强轻度支气管收缩(PC35-PEF40)重度支气管收缩(PC20-FEV1)咳嗽次数 平均值(范围) （/32 min） 正常对照组CVA患者组P值轻度(左)0 (0-13)60(12-135) 0.05重度(右)20(0-54)60(12-150) 0.05即使是轻度支气管收缩，CVA患者相比正常人咳嗽反应均显著增强Ohkura N, et al. Respirology() 1

10、7: 964-968儿童咳嗽变异性哮喘第13页CVA与“经典哮喘” 相比深吸气时，支气管保护效应有所不一样深吸气时，支气管是否含有保护效应可能是经典哮喘和CVA病理机制之间最根本不一样Lougheed MD, et al. Lung() 190: 17-22儿童咳嗽变异性哮喘第14页 儿童CVA定义、临床特征及其流行病学 CVA发病机制 CVA诊疗 CVA治疗 CVA预后主要内容儿童咳嗽变异性哮喘第15页儿童CVA临床诊疗：含有一定困难全国儿童哮喘流行病学调查显示1：确诊CVA患儿中，仅56.8%患儿既往诊疗正确全国儿童慢性咳嗽多中心研究显示2：CVA患儿在纳入研究半个月后首次随访时，其诊疗修

11、正率为6.73%因为缺乏客观诊疗指标，临床往往存在诊疗过分或误诊情况重视儿童CVA早期诊疗第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志. , 51(10): 729-7351中国儿童慢性咳嗽病因组成比多中心研究. 中华儿科杂志. , 50(2): 83-922儿童咳嗽变异性哮喘第16页教授论点：怎样实现CVA早期诊疗病史咳嗽时相、发作季节以及过敏等支气管扩张剂治疗反应Zhang B. J Thorac Dis. Oct;6(Suppl 7):S762-3. 儿童咳嗽变异性哮喘第17页干咳对CVA患儿诊疗价值 干咳对CVA诊疗灵敏度高 (82.4%)，特异度相对低(48.0) 于兴梅，郝创利

12、。学龄期儿童慢性咳嗽病因分布及临床特征分析，儿童咳嗽变异性哮喘第18页夜咳对CVA患儿诊疗价值 夜咳对CVA诊疗灵敏度相对低 (64.7%)，但特异度高(85.4) 于兴梅，郝创利。学龄期儿童慢性咳嗽病因分布及临床特征分析，儿童咳嗽变异性哮喘第19页CVA诊疗指标评价支气管激发试验气道高反应性是CVA的重要特征(激发试验阴性可以排除CVA的诊断)，但特异性有限支气管肺发育不良、囊性纤维化、过敏性鼻炎等疾病支气管激发试验也可阳性1上气道咳嗽综合征和感染后咳嗽也存在一定比例的气道高反应，但严重程度低于CVA2抗哮喘药物诊断性治疗(如支气管扩张剂)支气管扩张剂治疗反应是CVA诊断的重要条件，但须同时

13、结合临床诱导痰细胞学检查该检查在儿科尚不普及痰液嗜酸性粒细胞增多可以提示CVA的诊断，同时也是CVA患者进展为典型哮喘的预测因子3呼吸气NO检测FENO是反应气道嗜酸性粒细胞炎症的一种敏感、便利、无创的指标，但也剖具争议FENO检测不能替代诱导痰细胞学检查1. GINA . 2. 于兴梅, 郝创利等. 中华结核和呼吸杂志, , 38(1)55-58. 3. Kim CK, et al. Clin Exp Allergy, ,33(10): 1409-1414.儿童咳嗽变异性哮喘第20页AHR和痰EOS在不一样慢性咳嗽病因阳性率初诊(阳性率/%)复诊(阳性率/%)CVAUACSPICCVAUAC

14、SPICAHR100357510013.516.7痰EOS100003100 于兴梅，郝创利。学龄期儿童慢性咳嗽病因分布及临床特征分析，儿童咳嗽变异性哮喘第21页痰EOS增多能够提醒CVA诊疗参数CVACVA+UACSUACSPICF(X2)P血EOS%4.12.24.22.42.21.72.31.38.6980.000PD20.FEV1(mg)0.50.250.60.31.80.61.10.841.9580.001痰EOS%108.012.714.61.63.50.60.76.6880.001咳嗽症状积分3.40.93.21.12.80.83.51.32.2240.090VAS评分6.91.

15、56.42.05.91.86.51.81.5260.212PD20.FEV1：FEV1下降20%时气道激发组胺累积量；VAS评分：视觉模拟评分。以P0.05），不含相同字母比较差异均P 4周，常在运动、夜间和(或)凌晨发作或加重，以干咳为主，不伴有喘息；2临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效；3抗哮喘药品诊疗性治疗有效；4排除其它原因引发慢性咳嗽；5支气管激发试验阳性和(或)PEF日间变异率(连续监测2周)13%；6个人或一、二级亲属过敏性疾病史，或变应原检测阳性。以上第14项为诊疗基础条件儿童咳嗽变异性哮喘第26页成人CVA诊疗标准：咳嗽诊疗与治疗指南(年版)1慢性咳嗽，常伴有显著夜

16、间刺激性咳嗽；2支气管激发试验阳性，或PEF平均变异率10%，或支气管舒张试验阳性；3抗哮喘治疗有效。咳嗽诊疗与治疗指南(年版). 中华结核和呼吸杂志. , 39(5): 323-354.注：支气管舒张剂治疗有效是CVA一个主要临床特征，但仍有个别(约30)哮喘患者对单纯支气管舒张剂治疗反应不佳 不提议将支气管舒张剂治疗有效作为一条诊疗标准儿童咳嗽变异性哮喘第27页CVA可能存在：支气管扩张剂有效和无效两种亚型支气管扩张剂治疗有效和无效CVA比较研究：邱忠民等. 同济大学学报. , 32(1): 95-100.气道炎症造成支气管收缩程度可能是决定支气管扩张剂疗效主要原因两组诱导痰上清液中炎性介

17、质水平比较：*与有效组相比，P1分CVA患者经口服支气管扩张剂治疗1周后，咳嗽症状积分无改变或恶化，但糖皮质激素治疗1周后咳嗽症状改进例数（占比）55 (76%）17（24%）组别IL-5(pg/ml)PGD2(pg/ml)组胺(pg/ml)ECP(ng/ml)有效组41.6543.19153.93154.381184.19878.271.853.14无效组21.3726.9553.318.75*677.22669.880.310.23*儿童咳嗽变异性哮喘第28页Fujimura M, et al. Rinsho Byori. May;62(5):464-70.“抗哮喘药品”诊疗性治疗面临问题

18、是：咳嗽症状自发缓解假阳性治疗抵抗/耐受假阴性未来，应建立CVA病理生理诊疗流程儿童咳嗽变异性哮喘第29页 儿童CVA定义、临床特征及其流行病学 CVA发病机制 CVA诊疗 CVA治疗 CVA预后主要内容儿童咳嗽变异性哮喘第30页权威指南CVA治疗标准与经典哮喘相同病理基础指南治疗标准CVA与经典哮喘均存在气道慢性炎症及气道高反应性病理和病理生理学特征中国儿童慢性咳嗽诊疗与治疗指南(年)中国咳嗽诊疗与治疗指南(年)儿童支气管哮喘诊疗与防治指南(年)CVA治疗总体与经典哮喘相同ACCP(美国胸内科医师学会)CVA指南(年)BTS(英国胸科医师学会)儿童咳嗽指南(年)1. 中华儿科杂志, , 52

19、(3):184-188. 2. 中华结核和呼吸杂志, , 39(5): 323-353. 3. 中华儿科杂志, , 54(3): 167-181. 4. Chest. Jan;129(1 Suppl):260S-283S. 5. Thorax. Apr;63 Suppl 3:iii1-iii15.儿童咳嗽变异性哮喘第31页儿童CVA药品治疗策略美国胸内科医师学会(ACCP)关于CVA临床医疗准则1提议：CVA初始治疗应首选吸入支气管舒张剂和吸入糖皮质激素方案。普通吸入治疗1周即可改进咳嗽症状。如治疗2周后，咳嗽症状仍未得到控制，应重新评定诊疗及病情。ICS治疗完全缓解CVA咳嗽症状可能需要数周

20、，个别患者甚至需要8周以上。所以，CVAICS治疗疗程普通不短于6-8周。英国胸科医师协会(BTS)2提议：CVA首选吸入糖皮质激素，疗程普通为8-12周，也可采取口服激素治疗(如泼尼松1-2mg/kg).中国儿童慢性咳嗽诊疗与治疗指南3提出：CVA治疗可予口服b2受体激动剂，作1-2周诊疗性治疗。如咳嗽症状缓解，则有助诊疗CVA。一旦CVA明确诊疗，则需按哮喘治疗标准行长久规范化治疗，选取ICS或口服白三烯受体拮抗剂，抑或二者联合治疗，疗程不少于8周。1. Chest. Jan;129(1 Suppl):260S-283S. 2. Thorax. Apr;63 Suppl 3:iii1-ii

21、i15. 3. 中华儿科杂志, , 52(3):184-188.儿童咳嗽变异性哮喘第32页 BIS雾化吸入治疗能改进CVA患儿症状评分， 降低支气管舒张剂应用该研究入组了914例年纪5岁，确诊为CVA中国患儿，最终903例纳入分析布地奈德雾化吸入治疗儿童CVA研究 我国一个开放性、多中心非干预性研究疗效变量第1周第3周第5周第7周1. 雾化吸入BIS(布地奈德雾化液)治疗后症状评分改变症状总评分4.02.61.61.9*0.81.4*0.51.2*日间症状评分2.41.51.01.1*0.50.9*0.30.8*夜间症状评分1.51.40.60.9*0.30.6*0.20.5*2. 支气管舒张

22、剂使用情况 （%）使用支气管舒张剂患儿百分比39.42 16.50*7.53*2.99*支气管舒张剂使用中位天数#5.8 6.5 6.3 3.9*应用重复测量方差分析方法， 分别与前一组进行比较， P 0.0001；#只纳入了使用支气管舒张剂患儿 洪建国等. 中国实用儿科杂志. , 27(4): 270-274.儿童咳嗽变异性哮喘第33页依从性良好是CVA患儿取得疾病控制主要影响原因影响原因CVA疾病控制CVA 疾病重复ORP 值 OR P 值依从性2.698 0.0033 0.439 0.0016基线病情1.0460.8102 0.457 0.0001抗生素0.954 0.0001 1.02

23、6 0.0185年纪1.130 0.6092 1.169 0.4724性别0.909 0.6604 1.146 0.5097变应性疾病史0.922 0.7083 1.478 0.0576白三烯调整剂0.992 0.2313 1.001 0.9461抗组胺药0.995 0.5108 1.005 0.5662注： 按年纪（3岁/35岁）、 性别（男/女）、 病情评定（控制/个别控制和未控制）、 病史（无/有）、 依从性（好80%/差3分)患儿可能需要更长治疗周期雾化治疗后症状控制情况控制+个别控制患儿百分比轻度CVA组(n=368)重度CVA组(n=529)P值(轻度组 VS. 重度组，X2检验)

24、1周 (%)94.0 76.5 p0.0013周 (%)98.6 89.3p0.0015周 (%)99.4 87.3p0.0017周 (%)99.7 93.3p0.001支气管扩张剂使用患者百分比患者百分比(%)Zhou X, Hong J, et al. J Asthma. Jun;53(5):532-7. 儿童咳嗽变异性哮喘第35页 儿童CVA定义、临床特征及其流行病学 CVA发病机制 CVA诊疗 CVA治疗 CVA预后主要内容儿童咳嗽变异性哮喘第36页CVA预后个别CVA患者会发展为经典哮喘CVA发展为经典哮喘危险原因：长久激素治疗有利于预防经典哮喘发生病程长气道反应性高诱导痰嗜酸性粒细

25、胞高1. Nakajima T, et al. Respiration. Nov-Dec;72(6):606-11. 2. Fujimura M, et al. J Asthma. Mar;42(2):107-11. 3. Matsumoto H, et al. J Asthma. Mar;43(2):131-5.儿童咳嗽变异性哮喘第37页CVA远期预后Fujimura M, et al. Thorax. Jan;58(1):14-8.儿童咳嗽变异性哮喘第38页诱导痰EOS是CVA患者进展为经典哮喘预测因子诱导痰EOS百分比与CVA进展成经典哮喘呈显著正相关(P=0.002)伴随痰EOS cu

26、t-off值升高，其预测特异度在升高，但灵敏度在下降预测价值： ROC曲线下面积=0.752 (95% CI: 0.6180.885)，最优cut-off值为10.4%Eosinophil percentageSensitivity(95% CI)Specificity(95% CI)+PV-PVRelative risk(95% CI)2.5%91.7(73.099.0)40.7(22.461.2)57.9 84.6 1.55(1.112.16)4.8%70.8(48.987.4)66.7(46.083.5) 65.4 72.0 2.13(1.183.84)8.3%41.7(22.163.4) 88.9(70.897.6) 76.9 63.2 3.75(1.1712.05) Kim CK, et al. Clin Exp Allergy. Oct;33(10):1409-14.儿童咳嗽变异性哮喘第39页组别例数病程(月,XS)PD20(mg,XS)中度(例)轻度(例)极轻度(例)哮喘组332110.280.11120BPT阴性组427190.920.44013CVA组2616180.490.291187儿童CVA预后随访患儿转归初诊临床特征比较BPT：支气管激发试验 于兴梅，郝