兽药GMP-质量风险管理规程

1、共14页，第 页兽药质量风险管理规程文件类别标准管理文件版本号：*文件编码*分发号：单独号码印I三|=|起草人/职务起草日期审核人/职务审核日期批准人/职务批准日期颁发部门质量保证部执行日期分发部门修订历史:版本号修订日期修订原因文件变更控制号03N/A新版兽药兽药GMP实施新定N/A0201目的对兽药生产过程中的风险进行有效的控制，确保兽药的质量和安全，保护用户利益。兽药在生产和过程控制中存在一定的质量风险，实施风险管理可以有效的识别和控制风险，分析并寻找避免或缓解风险的对策，将风险降至最低，为项目的成功提供支持。风险管理可以构成公司内部质量控制的一部分，同时也符合政策法规的要求。范围本规程

2、适用于兽药GMP生产管理与质量管理。责任3.1质量部：为风险管理提供资源；评审项目计划中的风险管理计划；确保质量风险管理程序的实施，确保所有的质量风险得到管理和控制，监督质量风险管理计划的实文件编码*版本号：*文件名称兽药质量风险管理规程施。3.2项目负责人：组织建立质量风险评估小组；负责组织制订风险管理计划，确保计划的实施；负责组织识别风险，分析风险的严重性、发生概率、检测能力，确定风险等级。3.3质量风险管理小组成员：参与风险识别与风险分析；按风险管理计划实施风险项的跟踪，并向项目负责人报告风险项严重性和状态；4.内容质量风险指质量危害出现的可能性和严重性的结合；质量风险管理是在整个产品生

3、命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。文件编码*版本号：*文件名称兽药质量风险管理规程质量风险管理模式图启动质ift风险管理程序凤险评怙*艮L险识别审核略件不接受风脸餅理工具凤险控制V广1见险降低1厂凤险接受风险评怙质童风险过程结果/输出4.1质量风险管理的基本程序4.1.1风险评估风险评估是风险管理过程的第一步，包括风险识别、风险分析、风险评估三部分,解决三个基本问题：（1）将会出现的问题是什么？（2）可能性有多大？（3）问题发生的后果是什么？4.1.1.1风险识别文件编码*版本号：*文件名称兽药质量风险管理规程系统地利用各种信息和经验来确认工艺、设备

4、、系统、操作等过程中存在的风险,确定事件并启动质量风险管理。4.1.1.2风险分析对已经识别的风险及其问题进行分析，评估风险发生和重现的可能性和危害的严重性，对所确定的危害源有关的风险进行预估，然后在风险评价中综合各方面因素确认一个风险等级。4.1.1.3风险评价根据预先确定的风险可接受标准对已经识别并分析的风险进行评价，确定风险的严重性。风险评价的结果可以是对风险的定量评估，也可以是对风险的定性描述。风险评估可以应用定性和定量的过程确定风险的严重性。风险评估的结果可以表示为总体的风险值，如定量的表示为具体的数字：0到10；定性的表示为风险的范围：咼、中、低。4.1.2风险控制包括风险降低和风

5、险接受，目的是将风险降低到一个可以接受的水平。风险控制是风险管理过程的第二步，包括风险降低和风险接受两个部分。主要解决（1）风险是否在可以被接受的水平上？（2）可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险？（3）在控制已经识别的风险时是否会产生新的风险？4.1.2.1风险降低风险降低是针对风险评估中确定的风险超过了可接受水平时，所采取的措施致力于减少或避免风险。具体包括降低风险的严重性或风险发生的可能性；应用一些方法和程序提高鉴别质量风险的能力。在实施风险降低措施过程中，有可能将新的风险引入到系统中，或者显著提高其他已存在的风险，因此，应当在措施实施后重新进行风险评估，以确定和评估风险的可能的变

6、化。4.122风险接受设计理想的质量风险管理策略来降低风险至可接受的水平。某些损害风险不会被文件编码*版本号：*文件名称兽药质量风险管理规程完全消除，在这种情况下，制定最好的质量管理措施，可以认为已经采取了最佳的质量风险策略，质量风险已经降低至可接受水平。4.1.3风险回顾是指通过一段时间的运行，结合新的知识与经验对整个系统的风险进行再审核、评价，因为之前采用的风险控制措施也许没有效果，也或许工艺或设备等发生了一些变更，从而需要对整个过程进行再评估，根据风险控制项目及水平在必要时进行回顾。质量风险的过程一旦启动，需持续应用在任何可能影响初始质量风险管理决策的条件。风险管理是动态的质量管理过程，

7、要建立并实施对事件进行定期回顾的机制。4.1.4风险沟通质量部和相关部门应该对管理方面的信息和质量管理进行的程度进行互换和共享，即进行风险沟通，参与者可以在风险管理过程中的任何一个阶段进行交流。一个正式的风险沟通过程可发展为风险管理的一部分，包括许多部门之间的通报。所含信息涉及质量风险是否存在及其本质、形式、可能性、严重性、可接受性、处理方法、检测能力或其他。4.2质量风险管理工具进行质量风险评估时，针对不同的风险项目或数据可选择不同的风险评估工具和方法。4.2.1简易风险管理方法一些简单的方法常常被用于收集或组织数据、构建项目管理等，来促进分析和决策，用以帮助完成不复杂的质量偏差、投诉、缺陷

8、、产品质量趋势分析、CAPA等的风险管理。常用的统计工具包括流程图、检查表、过程结构和分布图、因果分析图等。如：文件编码*版本号：*文件名称兽药质量风险管理规程用于风险评估的鱼骨图4.2.2正式风险管理工具在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险管理缺陷模式效应分析；通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果；降低风险的方法针对各种缺陷模式；通过解析生产过程，将复杂问题简单化；将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来。422.1风险排列和过滤这是一个用于比较风险并将风险分级的工具。复杂体系中的风险等级需要对每一个风险中复杂多样的定量及定性因素做出评估。排列即将每一个基

9、本的风险问题尽可能多的分解开，以包含风险中蕴含的各种因素，这些因素合并成一个单独的相对风险分值，用于划分风险的等级。过滤即通过对各因素进行权重或对风险分值作删减的形式进行，从而使风险分级适用于管理或政策性目的。该方法是将风险因素进行排列和比较，对每种风险因素做多重定量和定性的评价，权重因素并确定风险得分。如风险评价可以使用风险“低7“中7“高”分类和简单的矩阵。文件编码*版本号：*文件名称兽药质量风险管理规程用于风险评估的矩阵图风险发生的严重性风险发生的可能性高中低高高等级风险高等级风险中等级风险中高等级风险中等级风险低等级风险低中等级风险低等级风险低等级风险422.2初步危害分析一种通过利用

10、已有的关于危害源或失败的经验或知识，来识别将来的危害源、危险局面和会导致危害的事件的分析方法。可应用于评估既定活动、设施、产品或系统中危险发生的可能性，包括：（1）确定风险事件发生的可能性；（2）定量评估对健康可能导致的损害或毁坏程度；（3）确定可能的补救措施。这个方法基于在给定的条件下对风险矩阵的开发，可被用于产品、工艺和设备的设计，也可用于评估从某一类别的产品到某一等级的产品，直至某种产品的危害种类,最常应用于项目的早期开发阶段，是进一步分析的基石。初步危害分析矩阵可能性严重性可忽略次要主要严重频繁低中高高可能低中高高偶尔微不足道中中高罕见微不足道低中中422.3失败模式和影响分析用于评估

11、流程（及相应子流程）的潜在失败模式及其对目标或产品质量的可能影响。当失败模式被建立，一旦失败原因确认后，可以采取相应措施将潜在的风险消除、降低和控制起来。它的输出结果是每一个潜在失败模式的相对风险程度“得分”，并按文件编码*版本号：*文件名称兽药质量风险管理规程照得分进行重要性排序。经常应用于生产相关的领域，如设备、厂房、生产工艺分析以确定高风险步骤或相关参数失败模式效果分析评分风险分数严重性发生的频率可测量性1尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响发生可能性极低自动控制装置到位，检测错误（例：警报）或错误明显（例：错误

12、导致不能继续进入下一阶段工艺）2尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性；此风险可能造成资源的浪费。很少发生通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误3直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回；不符合兽药GMP原则，可能引起检查或申计中产生偏差偶尔发生通过周期性控制可检测到错误4直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用；直接影响兽药GMP原则，危害产品生产活动。极易发生不存在能够检测到错误的机制注：风险系数（RPN）=严重性x可能性x

13、可测量性RPN16或严重程度=4（高风险水平）；8WRPNW16（中等风险水平）；RPNW7（中等风险水平）文件编码*版本号：*文件名称兽药质量风险管理规程422.4危害分析和关键控制点危害分析和关键控制点是一个系统的、前瞻性的和主动预防性的方法，用于保证产品质量、可靠性和安全性。它结构化的运用技术和科学的原理去分析、评估、预防和控制风险或与设计、开发、生产和产品有关的危害的负效应。此工具的应用基于对过程或产品有深刻的理解。危害分析和关键控制点方法包括如下7个步骤：（1）列出过程中每一步的潜在危害，进行危害分析和控制；（2）确定关键控制点。（3）确定关键控制点可接受限度。（4）建立关键控制点的

14、监测系统。（5）制定当监控系统显示关键点失控时所需采取的有效纠正措施。（6）建立系统用于证明危害分析和关键控制点系统被有效执行。（7）确定所建立的系统被持续维持并建立记录保存系统。危害分析和关键控制点方法常被用来确定和管理与物理、化学和生物学危害源（包括微生物污染）有关的风险。当对产品和工艺有充分了解并能够确认那些关键控制点时，它是最佳的选择。422.5过失树分析此方法是假定产品或工艺出现了功能性失败，进而确定导致失败或问题的所有原因。这个方法每次评估一个系统失败事件（或子系统），并可以将多个失败原因综合起来形成因果关系链。过失树分析结合过失产生原因的多种可能假设，基于对过程的认识做出正确的判

15、断。文件编码*版本号：*文件名称兽药质量风险管理规程过失树分析图因素D该方法是发现失败根本原因的一种途径。可使用过失树分析方法对投诉或偏差进行研究以充分理解它们的根本原因并确保未来的改进能够完全解决失败事件，同时又不会引入其他问题。423应将产品风险管理落实到不同的品种、规格中，针对不同品种、规格等产品的实际特性、不同影响因素实施不同的控制手段，采取不同的控制措施，应用不同的控制频次。4.2.4应将产品风险管理落实到不同的环节，针对不同方面的实际特点、不同影响因素实施不同的控制手段，采取不同的控制措施，应用不同的控制频次。如：组织机构与人员、厂房与设施、物料与产品、卫生、设备、确认与验证、生产

16、管理、质量控制、偏差处理、变更控制、纠正与预防、产品回顾分析、文件管理、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检等。4.2.5应将产品风险管理落实到生产、经营活动的不同阶段，针对不同阶段的实际特点、不同影响因素实施不同的控制手段，采取不同的控制措施，应用不同的控制频次。如：产品研发风险管理、工艺验证风险管理、产品生产风险管理、产品售后风险管理。4.3质量风险管理在产品生命周期中的应用4.3.1作为质量管理体系部分的质量风险管理：4.3.1.1文件：审核法规方面最新的释义和应用，确定开发新的SOP的需求，指南。4.3.1.2教育与培训：员工素质的基础教育、经验的传授和工作习惯的形成，以及对前阶段

17、培训的定期评价（或效果）。文件编码*版本号：*文件名称兽药质量风险管理规程431.3质量缺陷：为识别、评估和沟通可疑的质量缺陷、投诉、趋势、偏差、调查和00S结果等对产品质量的潜在影响提供基础。促进与兽药管理机构之间的风险沟通及确定解决严重的质量缺陷的适宜措施（如，产品召回）。4.3.1.4审计/检查：在确定审计的范围和频率时，不论是内部的还是外部的，应考虑以下因素：现行的法规要求、企业总体符合规范的状况和历史、场地的复杂性、生产工艺的复杂性、兽药本身特性的复杂性、质量缺陷的数量和严重性（如召回）、之前审计和检查结果、各种变更、某产品的生产情况（如频率、周期、批量）等。4.3.1.5周期性审核

18、：选择、评估和解释产品质量评审所得数据的趋势结果、解释监控数据（如对再验证需求的评价、取样方面的变更）。4.3.1.6变更控制管理：基于兽药开发和生产过程中积累的知识和资料来管理变更。评估变更对最终产品的可获得性的影响。评估厂房、设备、物料、制造工艺或技术转移的变更对产品质量的影响。在实施变更前确定应采取的适宜行动，如附加测试,（再）确认，（再）验证，与管理机构沟通。4.3.1.7开发部分的质量风险管理：选择最佳的产品设计和工艺设计、加强不同的物料性质、不同的加工方式和工艺参数对产品性能的影响的了解，评估原料、溶剂、活性成分（API）的起始物料、活性成分、辅料或包装材料的关键属性、建立适宜的规

19、格标准与生产控制要求（如运用兽药开发研究中来自对质量属性在临床上的重要性和在生产过程中控制的可能性方面考虑的信息）、以减少质量属性的变化（如减少物料和产品缺陷、减少生产缺陷、减少人为差错）、评价与放大和技术转移相关的附加研究需求（如生物等效性，稳定性）。4.3.2厂房、设备、设施的质量风险管理：4.3.2.1厂房、设备的设计：当设计建筑物核厂房时应确定适宜的区域（如，物料和人的流向、将污染降至最低、有害生物控制措施、防止混淆、开放与密闭设备、洁净室与隔离器技术、专用或隔离的厂房/设备）、为设备和容器确定适宜的产品接触材料、确定适宜的辅助设施、对相关设备确定适宜的预防性维护。文件编码*版本号：*

20、文件名称兽药质量风险管理规程4.322厂房的卫生方面：保护产品免受周围环境的危害，包括化学的、微生物的、物理的危害、保护环境（如，人员、潜在的交叉污染）免受与所生产的产品相关的危害。4.3.2.3厂房、设备、设施的确认：确定厂房、建筑、生产设备禾或实验仪器的确认范围和程度，包括适宜的校正方法。4.3.2.4设备清洁和环境控制：根据使用意图确定努力和决定的差异（如多重目的对单一目的、单批对连续性生产）、确定可接受的清洁验证限度。4.325校正/预防性维护：设定适宜的校正与维护时间表。4.326计算机系统和计算机控制的设备：选择计算机硬件和软件的设计（如，模块、架构、容错）、确定验证范围（如，关键

21、性能参数的识别、要求与设计的选择、代码审查、测试的范围与测试方法、电子记录和签名的可靠性）。4.3.3作为物料管理一部分的质量风险管理：4.3.3.1供应商和委托制造商的评价与评估：对供应商和委托制造商提供综合性的评估（如审计、供应商质量协议）。4.3.3.2起始物料：评估与起始物料变化（如年代，合成路径）相关的差异与可能的质量风险。4.3.3.3物料使用：确定处于待检状态下的物料是否适宜使用（如进一步的内部处理）、确定返工，再处理和退回物品再使用的适宜性。4.3.3.4储存、物流和销售状态：评估为确保保持适宜的储存和运输条件的安排的正确性（如，温度、湿度、容器设计）、维护基础设施（如，确保适

22、宜的运输条件的能力、临时储存、危险物品和受控物资的处理、清关）、为确保兽药的可获得性提供适宜的考虑。4.3.4作为生产管理部分的质量风险管理：4.3.4.1验证：识别核实、确认和验证活动的范围与程度（如分析方法、工艺、设备和清洁方法）、确定后续活动的程度（如取样、监控和再验证）区分必须在已验证的文件编码*版本号：*文件名称兽药质量风险管理规程范围内操作的关键工艺步骤和不是必须在已验证的范围内操作的非关键工艺步骤。4.342过程取样和测试：评估过程控制测试的频率和程度（如说明在已证明的控制条件下减少测试的理由）、评估和解释工艺分析技术（PAT）桶参数和实时放行的应用。4.3.5作为实验室控制和稳定性研究一部分的质量风险管理：4.3.5.1稳定性研究：同相关稳定性