达格列净的疗效与安全文档资料

1、达格列净的疗效与安全文档资料达格列净的疗效与安全文档资料第1页 糖尿病患者肾糖调整改变及SGLT-2对肾影响达格列净的疗效与安全文档资料第2页DeFronzo RA. Diabetes ;58:773795.高血糖胰岛细胞胰岛素分泌受损胰岛细胞胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神经递质功效障碍肠促胰素反应减低脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取降低糖尿病病理生理机制八重奏达格列净的疗效与安全文档资料第3页肾脏经过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol ;280:F108; Lee YJ, et al. Kidn

2、ey Int Suppl ;106:S2735; Brown GK. J Inherit Metab Dis ;23:237246.特定葡萄糖转运体(SGLT) 负责肾脏重吸收SGLT110%近端小管S1肾小球远端小管亨利袢集合管葡萄糖滤过葡萄糖重吸收S310% 葡萄糖是从S3段重吸收高达90% 葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收S2最小葡萄糖排泄SGLT290%肾脏中葡萄糖滤过和重吸收是血糖调整主要一环达格列净的疗效与安全文档资料第4页SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用转运蛋白主要作用部位功效SGLT1小肠、心脏、气管和肾脏近段小管（S3段）经过小肠刷状缘和肾脏近曲小管钠葡萄糖

3、共转运蛋白跨膜转运葡萄糖和半乳糖SGLT2肾脏（近端小管S1和S2段） 在肾脏近曲小管S1段共转运钠和葡萄糖SGLT3小肠、子宫、肺、甲状腺、睾丸转运钠（不转运葡萄糖）SGLT4小肠、肾脏、肝脏、胃和肺转运葡萄糖和甘露糖SGLT5肾皮质 未知SGLT6脊髓、肾脏、大脑和小肠转运肌醇和葡萄糖Bays H. Curr Med Res Opin ;25:67181. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol . 达格列净的疗效与安全文档资料第5页肾糖阈指血糖逐步升高时引发糖尿现象时血糖浓度，正常值为8.88mmol/L（160-190mg/dL）血糖超

4、出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和造成糖尿Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov ;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis ;53:875-883.08.3mmol/L排泄阈13.3饱和阈25012葡萄糖过滤率/重吸收 / 排泄 (mmol/min)3葡萄糖最大转运值(TmG)开始出现糖尿葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比过滤葡萄糖没有排泄排泄葡萄糖重吸收葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈达格列净的疗效与安全文档资料第6页 *p0.05 Rahmoune H, et al. D

5、iabetes ;54:342734.肾小管细胞SGLT2表示和摄糖能力增加研究采取免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs） ，对其进行原代培养。高度富集主要菌株分化并表示特征性近端肾小管表型标识物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，经过检测相关标识物表示情况，评定2型糖尿病患者肾小管细胞相关功效达格列净的疗效与安全文档资料第7页2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸收率(mg/dL)血糖 (mmol/L)健康受试者阈值斜偏TmG =317血糖 (mmol/L)葡萄糖重吸收率(mg/dL)阈值TmG =420肾糖阈：2型糖尿病患者较健康

6、受试者升高15%葡萄糖最大转运值（TmG ）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*Defronzo RA , et al. Diabetes Care. published online July 26.* P270 mg/dl (46周), 240 mg/dl (612周), 200 mg/dl 1224周), HbA1c 8.0% (24-52周), HbA1c 7.5% （5276周) 和 47.0% (76104周)7天单盲导入期达格列净10 mg qd (n=85)抚慰剂 (n=84)达格列净5 mg qd (n=83)104周 14天 7天引入时间双盲治疗104周日常饮食 + 运

7、动2型糖尿病患者年纪 18 岁HbA1c 7.0% 且11.0%抗糖尿病药品稳定治疗最少6周而且之前用长期有效胰岛素治疗或者是中效胰岛素治疗剂量改变不20%eGFR30ml/min/1.73m2且59 ml/min/1.73m2BMI45.0 kg/m2患者按1:1:1随机分组 (依据研究中心)52周24周入组标准DE Kohan, et al. Kidney Int. Sep 25. doi: 10.1038/ki.356 .2型糖尿病患者合并中度肾脏损害长久研究达格列净的疗效与安全文档资料第11页DE Kohan, et al. Kidney Int. Sep 25. doi: 10.10

8、38/ki.356 .抚慰剂达格列净达格列净数值数值数值基线24周改变52周改变102周改变基线24周改变52周改变102周改变基线24周改变52周改变102周改变基线24周改变52周改变102周改变基线24周改变52周改变102周改变24小时尿中葡萄糖、肌氨酸酐率 （g/g）体重基线6周改变52周改变102周改变疗效和肾脏参数自基线改变达格列净的疗效与安全文档资料第12页 52 周抚慰剂达格列净 5mg达格列净 10mg正常或微量 大量10%2%5%大量 正常或微量 14%38%35% 104 周抚慰剂达格列净 5mg达格列净 10mg正常或微量 大量27%4%15%大量 正常或微量 17%

9、40%36%DE Kohan, et al. Kidney Int. Sep 25. doi: 10.1038/ki.356 .蛋白尿转归分析达格列净的疗效与安全文档资料第13页1226364452基线 (mL/min/1.73 m2)647888104平均改变(mL/min/1.73 m2)2.088.690.193.543.86.260657090758085平均 eGFR (mL/min/1.73 m2)0时点(周)95100Adapted from Cefalu WT, et al. Lancet ;382(9896):94150. Adapted from Cefalu et al,

10、 Poster presented at ADA . SGLT2 抑制剂 + 二甲双胍 或 磺脲类降糖药 +二甲双胍治疗104 周对 eGFR影响格列美脲SGLT2抑制:对肾脏功效长久影响达格列净的疗效与安全文档资料第14页肾脏在血糖调整中起主要作用：糖异生和代谢，尤其是在葡萄糖重吸收中起主要作用2型糖尿病状态下，肾脏葡萄糖重吸收显著增加，深入加重糖尿病高血糖状态SGLT2抑制剂达格列净主要是个别抑制肾脏葡萄糖重吸收，改进肾脏高吸收状态；SGLT2抑制剂还能够经过改进肾脏管球反馈，改进肾脏高滤过，且降低近曲小管钠毒性和糖毒性，在中度肾功效不全患者中依然能安全使用小 结达格列净的疗效与安全文档资

11、料第15页达格列净疗效与安全达格列净的疗效与安全文档资料第16页达格列净上市前临床研究项目总计24项临床研究，纳入超出11000例患者单药治疗联合口服药联合胰岛素活性对照研究超重/ 肥胖心血管疾病达格列净研发项目总览92-012JapanOpen LabelN=728009 Add-on to InsulinN=75045 Insulin SensitivityN=44035 Renal FunctionN=75054 China MonoTxN=39392-006 Japan MonoTxN=261008MonoTxN=389018Pts with CVD+HTNN=922019Pts wi

12、th CVDN=965013 MonoTxN=558032Low doseN=282014Add-on to MetforminN=54690-005Add-on to SUN=596030Add-on to TZDN=420010Add-on to DPP4iN=45190-006 Add-on to InsulinN=80792-005Japan MonoTxN=279降糖疗效机制研究2b期/剂量研究相关合并症区域研究073 HTNACEi/ARB N=944077 HTNACEi/ARB+addl anti-HTN N=582034Dapa 10mg Init Comb with Met

13、and vs MetN=638021Dapa 5mg Init Comb with MetN=598004Add-on to Met vs SU N=814 肾功效不全029 Moderate Renal ImpairmentN=25290-012DXA / Body CompositionN=182高血压达格列净的疗效与安全文档资料第17页达格列净 10mg 疗效相当于二甲双胍缓释剂mg-1.45-1.44* 非劣效范围为0.35%. Dapa：达格列净 METXR：二甲双胍缓释剂采取ANCOVA统计校正自基线平均改变, 排除挽救治疗患者(LOCF)R: CSR-034 final达格列净

14、10mg vs 二甲双胍缓释剂-0.01 (-0.22, 0.20)* N 216203BL HbA1c (%)9.039.03N 216203基线 HbA1c (%)9.039.03Dapa 10mg 联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究, -034HbA1c 95% CI达格列净的疗效与安全文档资料第18页达格列净联合二甲双胍优于两药单用Dapa 10mg 联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究, -034-1.98-1.45-1.44联适用药 与 单药比较HbA1c at Week 24 vs Metformin*显著优于单药研究 Dapa：达格列净 METXR：二甲双

15、胍缓释剂采取ANCOVA统计校正自基线平均改变, 排除挽救治疗患者(LOCF)R: CSR-034 final-0.53*-0.54*N 216203202基线 HbA1c (%)9.039.039.10达格列净的疗效与安全文档资料第19页52周研究发觉达格列净降HbA1c疗效与磺脲类相当，但低血糖发生率低二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）, -004# 用回归方程统计校正患者百分比* 按分级检验法则统计显著性p0.0001*校正患者百分比1次低血糖事件#剂量调整期Dapa+ METGlipizide+ METN (LOCF)400401基线值 (%)7.697.74-0.52

16、-0.52差值 0.00 (95% CI 0.11 to 0.11)百分比 95% CI各时间节点患者数Dapa + MET400379364361354342331315Glip + MET401385367369354339334321Source: CSR-004, Table 20; Table 24Sample Size Per Time PointDapa + MET400395379370364368361354342331315Glip + MET401395385378367360369354339334321* 非劣效范围为0.35%. Dapa：达格列净 MET：二甲双胍

17、采取ANCOVA统计校正自基线平均改变, 排除挽救治疗患者(LOCF)达格列净的疗效与安全文档资料第20页 各时间节点患者人数Dapa + MET400396386379368365369355340335323Glip + MET401394380371367369361355343332315*按分级检验法则统计显著性.采取ANCOVA统计校正自基线平均改变, 排除挽救治疗患者(LOCF)52周减重疗效，达格列净优于格列吡嗪-3.2 kg+ 1.4 kg剂量调整期Dapa+ METGlipizide+ METp0.0001*校正患者百分比减重5% #4.6 kg*N (LOCF)40040

18、1基线值 (kg)88.487.6Source: CSR-004, Table 11.2.4.2, Table 23; Table 25LOCF Sample Size per Time PointDapa + MET400396400400400400400400400400400Glip + MET401394401401401401401401401401401Body Weight Reduction at Week 52 vs. Glipizide 二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）, -004# 用回归方程统计校正患者百分比* 按分级检验法则统计显著性达格列净的疗效与

19、安全文档资料第21页Add-on+ MET+ DPP4i (MET)+ SU+ TZD+ INS (OAD)8.067.938.118.388.5324周各项研究均观察到HbA1c显著降低* 与抚慰剂比较有统计学差异.采取ANCOVA统计校正自基线平均改变, 排除挽救治疗患者(LOCF).降糖疗效, 3期抚慰剂对照研究Study 032 from Table S.5.26; Low Dose MonoTxMonoTx基线值 (%)7.927.92*n = 6668616572133132134223223142150143140140138210192188*HbA1c Reduction a

20、t Week 24Clinically Relevant HbA1c Reduction Across Studies at Week 24 达格列净的疗效与安全文档资料第22页CSR-032 Table S.5.26Add-onLow Dose MonoTxMonoTx+ MET+ DPP4i (MET)+ SU+ TZD+ INS(OAD)BL (kg)86.990.285.990.181.186.393.8*7.3.2 24wkmono7.3.2 24wkT23 24 wk7.3.2 24 wkT22 24T21 48wk T22 104w018T22 104w019510ppp10pn

21、626975137133136142151145140140139210192188223224401400437426*n = 6768626975137133136223224142151145140140139210192188Body Weight Reduction at Week 2424周各项研究均观察到体重显著降低降糖疗效, 3期抚慰剂对照研究* 与抚慰剂比较有统计学差异.采取ANCOVA统计校正自基线平均改变, 排除挽救治疗患者(LOCF).达格列净的疗效与安全文档资料第23页DXA = 双能X线吸收仪采取ANCOVA统计校正自基线平均改变, 排除挽救治疗患者(LOCF).S

22、T AZ 012 Table 18, Table 11.2.2.1.6 (Fig 3), Tables 11.2.1 and 11.2.5.3SCE Table 6Pbo + METN=79Dapa 10mg+ METN=82kg 非脂肪组织和脂肪组织(kg)24周时DXA检测结果 (SE)基线体重: 91.5 kg-0.9-3.0-2.1 kg*DXA 体质组分研究, 90-012* 按Hochberg法统计，与抚慰剂比较有统计学差异(p0.001)* 与抚慰剂比较，有统计学差异 (p0.0001)脂肪非脂肪Source: CSR-012 Table 18, Table 14Body Wei

23、ght and Body Fat Mass Reduction at Week 24 体重减轻主要源于体脂降低达格列净的疗效与安全文档资料第24页12周时收缩压显著下降Source Topline 73/77.pptx Slide 35/41; Table 7.2.1-1校正平均 收缩压 (mmHg) 95% CI糖尿病合并高血压患者研究, -073 and -077* P值显著N205199BL Mean (mmHg)151.3151.0N280279BL Mean (mmHg)149.8149.5PlaceboN=224151.0 151.3073研究077研究Dapa 10mg N=22

24、5基线值 (mmHg)149.8 149.5+ ACEi/ARB +addl anti-HTNPlacebo N=311Dapa 10mgN=302+ ACEi/ARB 与抚慰剂差值(95% CI)-3.1 (-4.9, -1.2)-4.3 (-6.5, -2.0)P值0.0010*0.0002*Diff. vs Placebo (95% CI)-3.05 (-4.87, -1.24)-4.28 (-6.54, -2.02)p-value0.0010*0.0002*Systolic Blood Pressure Reduction at Week 12Significant Systolic

25、Blood Pressure Reduction at Week 12校正平均 收缩压 (mmHg) 95% CI达格列净的疗效与安全文档资料第25页达格列净治疗2年尿糖排出稳定重复测量混合模型分析.BL每个时间节点样本量达格列净 + 二甲双胍 393379355362352337329319305 264240228格列吡嗪 + 二甲双胍 386373346351352341329310297 244221205N# 为在安全性研究组中，无缺失基线数值和t周数值受试者人数。211周时随访仅对LT2完成者治疗后随访包含全部随访患者数据，不论中止或完成治疗起源: /gbs/prod/clin/p

26、rograms/mb/102/022/lt2csr01/rpt/rt-lb-gluccreatlt-v01.sas 23APR:12:09:386N393386基线 平均尿糖:肌酐 (g/g)1.912.32达格列净 + 二甲双胍格列吡嗪 + 二甲双胍二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）, -004达格列净的疗效与安全文档资料第26页在二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类头对头比较研究：208周 HbA1c改变降HbA1c 持久性，达格列净优于格列吡嗪。与格列吡嗪相比，52-208周HbA1c升幅较少, 在208周时两组间差异显著Del Prato S, et al. ADA ;

27、poster 62-LB.*数据经过基线值校正95% CI 重复测量混合模型检测达格列净的疗效与安全文档资料第27页52周时在达格列净组观察到减重效果可连续至208周, 然而同期观察到格列吡嗪组体重增加值也稳定至208周。Del Prato S, et al. ADA ; poster 62-LB.*数据经过基线值校正95% CI 重复测量混合模型检测在二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类头对头比较研究：208周 体重改变达格列净的疗效与安全文档资料第28页Bailey, et al. BMC Med. ;11:43.达格列净联合二甲双胍治疗降HbA1c稳定达格列净联合二甲双胍治疗：102周H

28、bA1c改变*达格列净的疗效与安全文档资料第29页达格列净联合胰岛素治疗2年间胰岛素使用剂量保持稳定Source: Study 006 Figure4, Table 11.2.6.1.1联合胰岛素, 90-006 Sample Size Per Time PointDapa 10mg+INS189185180177175173166145146144142140Placebo+INS185176170168164158157121118114110104Difference vs comparator-19.2 ( -25.5, -12.9)Repeated measures mixed mo

29、del analysis, including data after insulin up-titration.Baseline Insulin dose 77 IU/day达格列净的疗效与安全文档资料第30页全部2b期与3期研究汇总 21 项研究为期 12208 周达格列净 (全部剂量) N=5936 对照 N=3403抚慰剂对照研究汇总 (短期，ST)13 项研究为期 1224 周达格列净 (10mg) N=2360 抚慰剂 N=2295抚慰剂对照研究汇总(短期 + 长久, ST+LT)9 项研究为期48104 周达格列净 (10mg) N=2026 Placebo N=1956安全性数据

30、汇总分析策略Source 30MU Tables 2, 3, 4, 6广泛研究汇总，用于罕见事件监测强有力汇总研究，有利于全方面了解安全性和耐受性确认长久安全性30MU30MU达格列净的疗效与安全文档资料第31页不良事件总结患者数 (%) 达格列净10mgN=2360抚慰剂N=2295最少一次AE1416(60.0)1279(55.7)最少一次严重不良事件(SAE)120(5.1)123(5.4)因为AEs中止试验102(4.3)82(3.6)达格列净总N=5936对照 N=3403死亡数37 (0.6)24 (0.7)Source: 30MU Tables 12, 1630MU抚慰剂对照汇总

31、研究, ST全部2b/3期汇总研究, ST + LTData verified12 Nov 达格列净的疗效与安全文档资料第32页最常见不良反应患者数(%)达格列净10mgN=2360抚慰剂N=2295 鼻咽炎 126(5.3)133(5.8) 尿路感染91(3.9)61(2.7) 背疼 83(3.5)56(2.4) 头疼 81(3.4)83(3.6) 腹泻79(3.3)87(3.8) 上呼吸道感染72(3.1)91(4.0) 晕眩54(2.3)42(1.8) 尿频49(2.1)16(0.7) 流感47(2.0)44(1.9) 外周水肿43(1.8)55(2.4) 关节痛41(1.7)46(2.

32、0) 高血压41(1.7)66(2.9)Source: 30MU Appendix 112; rt-ae-commonstplac.lst.doc任一治疗组最少2%Data Verified12Nov30MU达格列净的疗效与安全文档资料第33页致低血糖可能性低n / N (%) 患者数抚慰剂对照研究达格列净 10mg抚慰剂发生不良事件患者总人数*309 /2360(13.1)242 /2295(10.5)主要事件*2 /2360(0.1)1 /2295(0.1)单药治疗2 /70(2.9)2 /75(2.7)联合二甲双胍5 /135(3.7)4 /137(2.9)联合噻唑烷二酮类0 /140(

33、0.0)1 /139(0.7)联合DPP4抑制剂5 /225(2.2)3 /226(1.3)联合磺脲类11 /151(7.3)7 /146(4.8)联合胰岛素83 /196(42.3)69 /197(35.0)n / N (%) 患者数活性对照研究达格列净 10mg对照vs.磺脲类(联合二甲双胍)14 /406(3.5)*162 /408(40.8)*达格列净vs. 二甲双胍2 /219(0.9)6 /208(2.9) * Placebo-controlled Pool * Adjusted percent using modified logistic regression analysis

34、Source: 30MU Table 37; CSR 004 Table 30; CSR 034 Table 8.6.1ST 30MUData verified29 Oct 达格列净的疗效与安全文档资料第34页尿路和生殖感染*Source: rl-ae-saeutilt23, 30MU Tables 38, 41, 42患者数 (%) 达格列净 10mgN=2360抚慰剂N=2295尿路感染110 (4.7)81 (3.5)生殖感染130 (5.5)14 (0.6)达格列净总N=5936对照组N=3403 肾盂肾炎7 (0.1)7 (0.2)尿路感染SAEs8(0.1)6(0.2)生殖感染SA

35、Es1 (0.1)0 30MU* 基于预先确定推荐术语列表Data verified29 Oct 抚慰剂对照研究汇总, ST全部2b/3期研究汇总, ST + LT达格列净的疗效与安全文档资料第35页36J Diabetes Complications. Sep-Oct;27(5):473-8达格列净10mg尿路感染发生率与抚慰剂相当女性及重复尿路感染患者发生率较高达格列净的疗效与安全文档资料第36页37J Diabetes Complications. Sep-Oct;27(5):473-8尿路感染多发生于第一年，第二年未见复发90%尿路感染一个标准疗程即治愈汇总达格列净上市前12项2/3期

36、临床试验中，3152例达格列净受试者共临床诊疗174例尿路感染，其中136例有尿感治疗统计。在这136例患者中，123例尿感仅一个标准治疗疗程即可治愈，占90%。同时发觉，尿感都发生在第一年，第二年复发极少。达格列净的疗效与安全文档资料第37页38J Diabetes Complications. Sep-Oct;27(5):473-8尿糖排泄与剂量相关，尿路感染不呈剂量依赖性达格列净的疗效与安全文档资料第38页试验室结果以下方面未发觉含有临床意义平均值改变电解质(钠, 钾, 氯, 碳酸氢盐)钙, 镁, 磷, PTH高血钾发生率与抚慰剂类似 (不论肾功效, ACEi/ARB,或保钾利尿药)血清

37、尿酸自基线平均降低10%红细胞容积自基线平均增加2.3%抚慰剂对照研究汇总, ST 30MU达格列净的疗效与安全文档资料第39页Source: 30MU, Appendix 170; rt-lb-lipidobsstplac, rt-lb-nhdlcstplacas073抚慰剂对照研究汇总, ST 30MUBL mean (mg/dL)181.9180.6101.2100.7136.9135.345.045.3187.1177.2n 185117471840173618511747185117481844173624周时脂质百分比改变达格列净的疗效与安全文档资料第40页第一次无特定部位恶性肿瘤

38、发生时间Source: fig1_rgaetmmalsmqlt23_30MSU.xls; 30MU fig. 303有风险患者数达格列净5936534734463276183817201588198191183174162158153对照3403307020671929967869800185178171159150144134达格列净 vs 对照发病率比率 (95% CI)1.03 (0.71, 1.51)数据未包含在93-005研究中一例膀胱癌病例，该项研究在数据提交给FDA前还未完成。Data verified29 Oct 2b 和3期研究汇总, ST + LT 30MU达格列净的疗效与

39、安全文档资料第41页依据肿瘤类型分类恶性肿瘤任一肿瘤类型无统计学意义对照更佳达格列净更佳数据未包含在93-005研究中一例膀胱癌病例，该项研究在数据提交给FDA前还未完成。6.11 (0.827, 272.00)包含该病例数据。2b/3期研究汇总, ST + LT 30MU肿瘤起源患者/ 事件达格列净对照 N=5936N=3403发病率比率(95% CI)总体140膀胱10乳腺 (仅女性)15胰腺8前列腺 (仅男性)17肝脏3甲状腺和内分泌10皮肤31呼吸和纵膈15女性生殖系统 (仅女性)4转移性 & 无特定位点5胃肠10泌尿系统5血液和淋巴7骨骼肌 & 软组织1QC OK1 Nov 达格列净

40、的疗效与安全文档资料第42页达格列净无致癌性临床前毒理学数据未显示癌症信号无遗传毒性为期2年研究未观察抵达格列净相关肿瘤发生 肿瘤或癌前病变发生率未增加 未缩短肿瘤潜伏期和膀胱癌之间无机制上联络SGLT2在膀胱中无表示在下述情况中糖尿不伴有肿瘤或癌前病变:动物致癌模型 SGLT-/- 小鼠发生糖尿而无肿瘤发生 已经同意上市 SGLT2 抑制剂达格列净的疗效与安全文档资料第43页膀胱癌病例Source: 30MSU Table 266个月1 年2 年3 年4 年 *该病例进入研究前即发生血尿.*该病例在93-005 研究中确诊，该项研究在数据提交给FDA前还未完成年纪性别吸烟（千）48 M*24855M6660M22863M73066M46067M067M075M36576M14653 F