碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南

1、碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第1页内容关键点多重耐药肠杆菌科往往与 产ESBLs酶以及产碳青霉烯酶相关，这一现象也成为了全球性威胁。现有针对多重耐药治疗推荐依据几乎都是从回顾性，非随机对照研究中取得。本文主要介绍多重耐药肠杆菌所带来挑战，以及教授对其治疗所提出提议。为了抵制 CRE威胁，对于产ESBLs以及MDR耐药菌中对美罗培南mic大于8小于16感染，保守碳青霉烯用药策略应该被考虑。利用抗生素药代动力学和药效学将能使抗生素对CRE感染带来最大化影响。针对ESBLs所致耐药菌感染，酶抑制剂是碳青霉烯类药品最正确代替品。最主要比如哌拉西林他唑巴坦 MIC 16/

2、4mg/ml 或更少。联适用药总体来说比单药治疗愈加有效。碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第2页内容关键点耐药肺炎克雷伯对美罗培南MIC816mg 或更小时，碳青霉烯类药品能够在药品浓度监测前提下经过加大剂量，延长给药时间等方式，联合大剂量替加环素或多粘菌素，或氨基糖苷类药品进行治疗。耐药肺炎克雷伯对美罗培南MIC高于816mg/ l情况时，碳青霉烯应该不再被推荐使用，一系列基于体外药敏联合治疗方案应该被选择（多粘菌素，高剂量替加环素，磷霉素以及氨基糖苷类药品。）严格感染控制办法以及心得治疗药品方案介绍碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第3页ESBLSb-lactams 碳青霉烯：既往认为产ESBL

3、治疗最正确方案就是碳青霉烯，这就使得在这类病人中处境变得两难。碳青霉烯已经很长时间被选择用于ESBLs感染治疗，大多数研究都证实了美罗培南和亚安培南有效性，有少个别研究则表明厄他培南将会是有限可选替换中一个，因为其能够较上述两类碳青霉烯更加好预防耐药铜绿和鲍曼选择与产生。但伴随一些分型对厄他培南产生耐药，厄他培南被提议使用高剂量，长时间输注来应对体外药敏试验显示(MIC) 0.25mg/l 时感染。酶抑制剂：内酰胺类药品联合酶抑制剂是治疗ESBLs碳青霉烯类药品替换方案。即使没有强有力证据证实，但在临床实践中，酶抑制剂被认为在治疗ESBLs时疗效欠佳。最近个别研究显示相对于碳青霉烯类经验性用药

4、，内酰胺类药品联合酶抑制剂治疗ESBLs 可能会造成靠近两倍死亡风险；但也有多中心，回顾性队列研究显示，当参考体外药敏数据敏感时，用内酰胺药品酶抑制剂治疗ESBLs,其疗效和碳青霉烯类药品一致。碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第4页经验性治疗怀疑是隐形肠杆菌感染严重感染当地流行暴发情况危险原因怀疑ESBLs 耐药怀疑碳青霉烯酶耐药哌拉西林他唑巴坦阿米卡星庆大霉素碳青霉烯头孢洛扎他唑巴坦头孢他定阿维巴坦碳青霉烯替加环素多粘菌素or磷霉素or庆大霉素头孢他定阿维巴坦碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第5页RISK FACTORS 风险原因碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第6页RISK FACTORS 风险

5、原因风险原因小区取得性ESBLs医院取得性ESBLs医院取得性CRE年纪70当地暴发流行当地暴发流行糖尿病住院时间延长年纪70Charlson index 3侵入性操作(MV)糖尿病之前有入院经历之前有ESBL定植Charlson index 3转院之前用过头孢菌素ICU入院经历使用导尿管之前用过氟奎诺酮类药品侵入性操作（CVC, 内窥镜）复发性或阻塞性尿路感染之前用过碳青霉烯之前用过头孢菌素之前用过氨基青霉素之前用过氟奎诺酮类药品之前用过头孢菌素之前用过碳青霉烯之前用过氟奎诺酮类药品最近有出现在高发流行地带碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第7页治疗推荐碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第8页ESB

6、L Enterobacteriaceae PTZ MIC16 / 4 mg/l（PTZ MIC, 派拉西林他唑巴坦最低抑菌浓度. ）Primary BSI （原发性血液感染）Pneumonia（肺炎）Abdominal infection（腹腔感染）Urinary tract infection（尿路感染）First-line therapy（一线用药）哌拉西林他唑巴坦（16/2 g every 24 h i.v. every 24 h i.v. (a)美罗培南 1g q 6h i.v.（b）厄他培南 500mg Q6h i.v.(c)亚安培南 1g q8h i.v（d）头孢洛扎他唑巴坦 1.

7、5g q8h i.v.头孢他定阿维巴坦 2.5g q8h i.v.同左哌拉西林他唑巴坦（16/2 g every 24 h i.v. every 24 h i.v. (a)美罗培南 1g q 6h i.v.（b）厄他培南 500mg Q6h i.v.(c)亚安培南 1g q8h i.v（d）替加环素 50mg q12h i.v.（e）头孢洛扎他唑巴坦 1.5g q8h i.v.甲硝唑 500mg q8h i.v.头孢他定阿维巴坦 2.5g q8h i.v.甲硝唑 500mg q8h i.v.同血流感染用药Second-line therapy（二线用药）碳青霉烯 i.v.阿米卡星 15-20m

8、gkgday i.v.或替加环素 50mg q12 i.v.（e）同左同左碳青霉烯 i.v.阿米卡星 15-20mgkgday i.v.或磷霉素 4g q6h i.v.Enterobacteriaceae PTZ MIC 16/4 mg/l and/or severe infection美罗培南 1g q6h i.v.（b）美罗培南 1g q6h i.v.（b）同血流感染用药厄他培南 500mg q6h i.v.（c）厄他培南 500mg q6h i.v.（c）亚安培南 0.5g q6h i.v.（d）亚安培南 0.5g q6h i.v.（d）亚安培南 1g q8h i.v.（d）亚安培南 1

9、g q8h i.v.（d） 头孢洛扎他唑巴坦 1.5g q8h i.v.头孢洛扎他唑巴坦 1.5g q8h i.v.甲硝唑 500mg q8h i.v.头孢他定阿维巴坦 2.5g q8h i.v.头孢他定阿维巴坦 2.5g q8h i.v.甲硝唑 500mg q8h i.v.碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第9页用药推荐派拉西林他唑巴坦：负荷剂量（4.5g in 1 h），随即维持剂量连续注射（16/2g 每24小时）美罗培南：负荷剂量（1g in 1h），随即维持剂量连续注射（1 g every 6 h in 6 h)厄他培南：维持剂量连续注射（500 mg 每6小时，4小时内完成）亚安培南：

10、负荷剂量0.5或1g，一小时内注射完，维持剂量连续输注0.5g q6或1g q8 ，2小时内输入。替加环素：假如替加环素mic 0.5mg/l或更少时负荷剂量100mg 一小时内输注。随即维持剂量50mg q12. 假如替加环素mic 0.51mg/l时，负荷剂量200 mg 一小时内输注。维持剂量100mg q12。碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第10页肺克基因分型及耐药类型碳青霉烯酶类型分子类型水解底物肠杆菌科分布地理流行区域KPC A 全部b内酰胺类肺炎克雷伯；大肠杆菌；不一样肠杆菌属美国，希腊，意大利，以色列，中国VIM (MBLs) B除氨曲南外全部b内酰胺类肺炎克雷伯希腊，意大利N

11、DM (MBLs) B 除氨曲南外全部b内酰胺类肺炎克雷伯；大肠杆菌巴尔干半岛，中东，印度次大陆OXA-48 D 青霉素类，碳青霉烯类主要为肺炎克雷伯；不一样肠杆菌属北非，西班牙，中东碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第11页单药与联合碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第12页单药治疗与联合治疗作者，发表时间研究形式病例数总体死亡率联合vs单药低死亡率治疗方案Zarkotou et al. 38, 回顾性5352.8%（感染死亡率34%）联合死亡率较低替加环素多粘菌素Qureshi et al.37, 回顾性4139%13% vs 57.8%多粘菌素或替加环素碳青霉烯Lee et al. 45, 系统

12、综述38个研究，105个案例36%25% vs 49%不一样联适用药方案之间死亡率没有差异Tumbarello et al. 36, 多中心回顾性队列研究12541.60%34.1% vs 54.3%替加环素多粘菌素美罗培南Daikos et al. 40, 观察性研究20540%27.2% vs 44.4%碳青霉烯类组合Tzouvelekis et al. 41,系统综述20个研究899例27.4% vs 38.4%包含美罗培南联合治疗Gonzalez-Padilla et al. 42, 观察性回顾性队列研究5038%庆大霉素组20.7% vs 没有联合庆大霉素 37.5%De Olive

13、ira et al. 46， 回顾性队列研究11844.90%51.7% vs 48.3%联合治疗并不比单药治疗好Tumbarello et al. 39, 多中心回顾性队列研究66134.10%30.4% vs 38.4%含有美罗培南联合治疗碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第13页对产kpc酶肺炎克雷伯治疗方案教授推荐（剂量调整推荐基于肾功效及体外药敏数据）碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第14页对产kpc酶肺炎克雷伯治疗方案教授推荐（剂量调整推荐基于肾功效及体外药敏数据）碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第15页对产kpc酶肺炎克雷伯治疗方案教授推荐（剂量调整推荐基于肾功效及体外药敏数据）KPC-

14、Kp meropenem MIC 816 mg/l （美罗培南mic小于等于8-16）原发性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染美罗培南 2g q8 h i.v. 替加环素 100 mg q12 多粘菌素 4.5 mu q12 i.v.或 庆大霉素 3-5 mgkgday i.v.或磷霉素 4g q4 i.v.吸入性抗生素美罗培南 2g q8h i.v.+替加环素 100 mg q12 i.v.多粘菌素 4.5 MU q12 i.v 或 庆大霉素 3-5 mgkgday i.v.或磷霉素 4g q4 i.v.美罗培南 2g q8h i.v.替加环素 100mg q12 i.v. 多粘菌素 4.5 MU

15、 q12 i.v.或 庆大霉素 3-5 mgkgday i.v.或磷霉素 4g q4 i.v.美罗培南 2g q8h i.v. 磷霉素 4g q4 i.v.庆大霉素 3-5 mgkgday i.v 或 多粘菌素 4.5 MU q12 i.v.头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v.头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v.头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v.头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v.bInhaled antibiotic: colistin 2 MU every 8 h or tobramycin 300 mg every 12 h or amkacin 250 mg

16、every 24 h. 吸入性抗生素：多粘菌素 2MU q8 或 妥布霉素 300mg q12 或 阿米卡星 250mg q24碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第16页对产kpc酶肺炎克雷伯治疗方案教授推荐（剂量调整推荐基于肾功效及体外药敏数据）bInhaled antibiotic: colistin 2 MU every 8 h or tobramycin 300 mg every 12 h or amkacin 250 mg every 24 h. 吸入性抗生素：多粘菌素 2MU q8 或 妥布霉素 300mg q12 或 阿米卡星 250mg q24KPC-Kp meropenem MI

17、C 816 mg/l 原发性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染替加环素 100mg q12 i.v.多粘菌素 4.5MU q12 磷霉素 4g i.v.或 庆大霉素 3-5mgkgday i.v.吸入性抗生素 多粘菌素 4.5 MU q12 i.v.替加环素 100mg q12 i.v.或 庆大霉素 3mgkgday 利福平 600-900 mg i.v.替加环素 100mg q12 i.v.多粘菌素 4.5MU q12i.v.庆大霉素 3-5mgkgday或阿米卡星1520mg/kg/day every 24h i.v多粘菌素 4.5MU q12 i.v.磷霉素 4g q6 i.v.复方新诺明 2

18、0mgkgday（每6小时服用）头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v.头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v.头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v.甲硝唑头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v.碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第17页对产kpc酶肺炎克雷伯治疗方案教授推荐（剂量调整推荐基于肾功效及体外药敏数据）bInhaled antibiotic: colistin 2 MU every 8 h or tobramycin 300 mg every 12 h or amkacin 250 mg every 24 h. 吸入性抗生素：多粘菌素 2MU q8 或 妥布霉素 300mg

19、q12 或 阿米卡星 250mg q24KPC-Kp meropenem MIC816mg/l Colistin-R （多粘菌素耐药情况下）原发性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染替加环素 100mg q12 i.v.多粘菌素 4.5 MU q12h i.v. 利福平 600-900 mg i.v.同血流感染吸入性抗生素同血流感染同血流感染厄他培南 500 mg q6h i.v.（4小时内输完） 多尼培南 500mg q8h（1小时内输注完）头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v.碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第18页注意事项厄他培南：维持剂量500mg q6 连续输注4小时内输注完美罗培南：负荷

20、剂量 2g一小时内输注完，维持剂量连续输注2g q8h 6小时内输注完替加环素：负荷剂量200 mg ，维持剂量100 mg q12h多粘菌素：负荷剂量 9 MU, 维持剂量4.5MU q12h庆大霉素：一天一次，或可阿米卡星15-20 mgkgday 代替多尼培南：维持剂量500mg q8 1小时内输注完复方新诺明：总剂量不变情况下，每6小时服用一次药敏试验：多粘菌素：MIC 2mg/l 以及更小：继续使用多粘菌素。Mic大于2mgl， 考虑体外敏感其它抗生素。替加环素：mic 1mgl 或更小：继续使用替加环素，假如超出1mgl 考虑其它敏感抗生素。磷霉素：MIC 32mg/l 或更小，考

21、虑磷霉素，大于 32mgl 考虑其它敏感抗生素。氨基糖苷类：对于庆大霉素，妥布霉素，mic 2mg 或阿米卡星mic 4时，考虑使用氨基糖苷类；不然考虑其它敏感抗生素碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第19页药品信息碳青霉烯：KPC-KpMIC8-16时，考虑高剂量且延长输注时间联合治疗（联合药敏敏感药品）。KPC-KpMIC 8-16时，碳青霉烯不推荐再继续使用。但在多粘耐药或碳青霉烯MIC 8-16时，双碳青霉烯治疗方案也是一个可能治疗方式。碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南第20页药品信息替加环素疗效确切且耐受性好选择替加环素mic 1mgl时，可作为联合治疗选择。高剂量（负荷剂量200mg ，维持剂量10