AD的发病机制与遗传

1、CMG阿兹海默氏病发病机制The pathogenesis of Alzheimers disease 汇报人：陶瑞 302180103张文杰 302180099第1页CONTENTS123大脑结构和功效阿兹海默氏病本质发病原因阿兹海默氏病表观发病原因第2页1大脑结构和功效The structure and function of the brain第3页大脑结构大脑外视图大脑俯视图第4页大脑结构大脑矢状切图大脑仰视图第5页大脑分区第6页左右大脑功效1981年，诺贝尔医学生理奖得主罗杰史贝尼教授将左右脑功效差异归类整理以下：左脑(意识脑)：1.知性了解思索 判断推理语言抑制2.五感 ( 视、听

2、、嗅、触、 味觉)右脑(本能脑潜意识脑) ：1.图像化机能(企划力、创造力、想像力)2.与宇宙共振共鸣机能(第六感 、念力、透视力、直觉力、 灵感、梦境等)3.超高速自动演算机能(心算、 数学)4.超高速大量记忆(速读、记忆 力)第7页大脑分叶额叶：也叫前额叶。位于中央沟以前。在中央沟和中央前沟之间为中央前回。在其前方有额上沟和饿下沟，被两沟相间是额上回、额中回和额下回。额下回后部有外侧裂升支和水平分支分为眶部、三角部和盖部。额叶前端为额极。额叶底面有眶沟界出直回和眶回，其最内方深沟为嗅束沟，容纳嗅束和嗅球。嗅束向后分为内侧和外侧嗅纹，其分叉界出三角区称为嗅三角，也称为前穿质，前部脑底动脉环许

3、多穿支血管由此入脑。在额叶内侧面，中央前、后回延续部分，称为旁中央小叶。负责思维、计划，与个体需求和情感相关。枕叶：位于枕顶裂和枕前切迹连线之后。在内侧面，距状裂和顶枕裂之间为楔叶，与侧副裂候补之间为舌回。负责处理视觉信息。第8页大脑分叶顶叶：位于中央沟之后，顶枕裂于枕前切迹连线之前。在中央沟和中央后沟之间为中央后回。横行顶间沟将顶叶余部分为顶上小叶和顶下小叶。顶下小叶又包含缘上回和角回。响应疼痛、触摸、品尝、温度、压力感觉，该区域也与数学和逻辑相关。颞叶：位于外侧裂下方，由颞上、中、下三条沟分为颞上回、颞中回、颞下回。隐在外侧裂内是颞横回。在颞叶侧面和底面，在颞下沟和侧副裂间为梭状回，侧副裂

4、与海马裂之间为海马回，围绕海马裂前端钩状部分称为海马钩回。负责处理听觉信息，也与记忆和情感相关第9页大脑分叶详细功效第10页2阿兹海默氏病表观发病原因The apparent cause of alzheimers disease第11页大脑中与记忆相关结构1.内侧颞叶记忆系统：内侧颞叶记忆系统由海马及相邻相关皮层组成，包含内嗅皮层、外嗅皮层和海马旁回等。海马体是内侧颞叶系统中与学习记忆最亲密相关结构， 所以内侧颞叶记忆系统又称海马记忆系统，这个记忆系统作用只是暂时。2.前额叶皮层：前额叶皮层3个环路对行为有主要作用。背外侧前额叶环路介导执行行为；眶额环路介导社会行为； 而内侧额叶环路参加动机

5、形成。功效神经成像研究显示事件记忆编码过程与左侧前额叶相关，而记忆提取则与右侧前额叶相关。前额叶背外侧区是参加工作记忆最主要脑区。 3.间脑：间脑内3个结构与颞叶有广泛联络并在记忆中起作用。它们包含下丘脑乳头体，前丘脑和丘脑背内侧核。内侧颞叶记忆系统和间脑结构之间联络形成了脑记忆系统一个组成部分。4.杏仁核：杏仁中央核神经元激活方式与恐惧反应发展相关。杏仁核病变会阻断动物或人新条件恐惧反射形成或旧条件恐惧反射表示。杏仁核功效联络研究支持它在厌恶学习过程中起作用5.Meynert基底核（MBN）：神经病理学观察表明 MBN 是 AIzheimer 病（AD）必定损害，证实 MBN参加了 AD 形

6、成。AD 病人MBN中神经元有44% 76%损失，而且损失程度与发病年纪和死亡年纪呈负相 关 。大鼠试验研究结果也提醒 MBN神经元退行性变造成散发是AD病人其它脑组织病理改变首要和决定性原因 。 6.大脑皮层：与永久记忆相关。7.小脑8.纹状边缘区（MrD）第12页阿兹海默氏病表观发病原因控制记忆.思维等功效脑部区域发生病变，使得大脑正常功效出现对应障碍本病例中，患者双侧海马中度萎缩，双侧颞顶叶葡萄糖代谢降低。两种检验结果表示患者内侧颞叶记忆系统受损，有功效障碍。故患者会有健忘现象发生。第13页3阿兹海默氏病本质发病原因The essential cause of alzheimers di

7、sease第14页第15页人载脂蛋白E（ApoE）微管相关蛋白（Tau）载脂蛋白E（ApoE）是血液中循环低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）主要成份，经过结合ApoE受体，主要是LDL受体介导这些脂蛋白向细胞摄取。 ApoE在脑中高度表示，主要在星形胶质细胞中微管系统是神经细胞骨架成份，可参加各种细胞功效。微管由微管蛋白及微管相关蛋白组成，Tau蛋白是含量最高微管相关蛋白。正常脑中Tau蛋白细胞功效是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管；与形成微管结合，维持微管稳定性降低，微管蛋白分子解离，并诱导微管成束淀粉样前体蛋白APP序列断裂形成A是一个未确定功效跨膜糖蛋白。-淀粉样蛋白，3

8、9-43个氨基酸组成。是大脑皮质老年斑主要成份。可溶性二聚体能够有效减弱突触结构和功效。这种二聚体是最小突触毒性物质，是引发阿尔茨海默病主要物质。淀粉样蛋白（A）AD3种蛋白第16页淀粉样蛋白AAA斑块原始淀粉样蛋白假说因为A在大脑内去除速率小于其产生速率而造成其在大脑内沉积是AD相关病理,包含神经纤维缠结,突触缺失和神经细胞死亡主要发病机制。第17页微管神经元纤维纠缠缠结Tau蛋白AD患者脑中Tau蛋白总量多于正常人，且正常Tau蛋白降低而异常过分磷酸化Tau蛋白大量增加。AD患者脑Tau蛋白异常过分磷酸化后与微管蛋白结协力仅是正常Tau蛋白110，也失去其促进微管装配形成生物学功效并丧失维

9、持微管稳定作用，PHF-Tau与微管蛋白竞争结合正常Tau蛋白及其它大分子微管相关蛋白，并从微管上夺取这些蛋白造成微管解聚，破坏正常微管系统，异常磷酸化Tau蛋白则本身聚集第18页第19页 人载脂蛋白E（ApoE）载脂蛋白主要以三种同种型（ApoE2，ApoE3和ApoE4）表示，其仅有两个残基差异。 ApoE4是阿尔茨海默病（AD）最主要遗传风险因子，ApoE3是中性，而ApoE2是保护性，ApoE刺激神经突触生长，而 ApoE 抑制生长。 ApoE可能通常在脑中作为脂质运输和/或信号分子发挥作用，影响A产生，去除和/或毒性。ApoE确实是一个信号分子，证实ApoE激活一个不寻常MAP激酶信

10、号级联反应，证实该级联反应刺激cFos磷酸化和APP基因转录，并显示这种刺激造成淀粉样蛋白-前体蛋白（APP） A合成ApoE能够损伤突触发生，降低树突枝干密度末端截短ApoE增加了 Tau蛋白磷酸化ApoE引发神经毒性可能有神经毒性au形成相关ApoE与脑内葡萄糖代谢下降有联络ApoE4刺激免疫系统，引发炎症反应。第20页第21页第22页遗传图：与阿尔茨海默病相关基因示意图概述关键中颜色显示了这些基因所包括路径。 已知会影响APP代谢基因以红色圈起来，而那些影响tau路径基因则以黄色圈出。 内部颜色提供了关于基因含有什么功效更多信息。发生可能因为各种基因、表观遗传和环境原因造成第23页不一样

11、蛋白在大脑内协作积聚或单独沉积都是 造成 潜在原因。依据 概念，发生不是因为异常淀粉样纤维斑块 积累引发，而是因为 结构形成所造成。在细胞内形成主要是因为 蛋白经过异常转录后修饰进而造成磷酸化和乙酰化增加APOE4是阿尔茨海默病主要遗传危险原因。APOE4纯合子阿尔茨海默病终生风险超出50，APOE3和APOE4杂合子超出20-30衰老和 发生与表观基因表示失调相关，包含不正常甲基化和组蛋白修饰。即使人们还不清楚 患者体内表观遗传改变是 发生诱因还是结果衰老是已知最主要迟发型 诱导因子。迟发型 高风险诱导环境原因包 括头部创伤，低教育程度，高血脂，高血压，高半膀氨酸，糖尿病和肥胖。即使这些 诱

12、发 原因仍存在争议，不过若高风险环境诱导因子与异常表示同时存在将 深入提升迟发型 和年纪相关认知能力下降发生几率。 一旦tau开始积累，大脑就会退化。ApoE会放大tau毒性。ApoE4严重症状可能是因为它煽动了更高炎症反应，造成了更大程度损伤。当tau聚集时，全部形式ApoE（包含ApoE2）存在都会造成损伤。体内ApoE经过血液运输胆固醇。极少数人缺乏有功效ApoE，这些人胆固醇水平很高，假如不及时治疗，很可能会死于心血管疾病。ApoE4会促进-淀粉样蛋白聚集，加紧老年斑形成。第24页参考文件1阿尔兹海默症机制与治疗策略 刘坤鹏 中山大学硕士学刊 （自然科学、医学版） 第卷第期2ApoE2

13、, ApoE3, and ApoE4 Differentially Stimulate APP Transcription and A Secretion ，YA Huang ， B Zhou ， M Wernig ， TC Sdhof Cell , , 168 (3) :427 3 Alzheimers disease，Philip Scheltens, Kaj Blennow, Monique M B Breteler, Bart de Strooper, Giovanni B Frisoni, Stephen Salloway, Wiesje Maria Van der Flier， P

14、ublished Online February 23, /10.1016/ S0140-6736(15)01124-1 4ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy，Y Shi ， K Yamada ， SA Liddelow ， ST Smith ， L Zhao ， . Nature , , 549 (7673) :523-527 5A蛋白对阿尔兹海默病作用及药品研究进展 ，白雪 庄述娟 张冠庆，医学理论与实践年 第19期 2552-2553页6A蛋白和tau蛋白与阿尔茨海默病相关性研究进展 王琦 王文安 医学综述 年11期 7淀粉样前体蛋白（APP）相互作用及其生物学意义 王嘉鹏 崔理立 张应玖 生命科学 年第2期,253-258页8Alzheimers-Causing Mutations Shift A Length by Destabilizing -Secretase-An Int