风湿病常用药物

1、风湿病惯用药品第1页10/10/2辅助性用药（NSAIDs/COX-2、激素、止痛药等）合成DMARDs（sDMARDs）csDMARDs：MTX、LEF、SSZ、HCQ 环孢素、米诺环素、肌内金制剂等tsDMARDs：托法替尼（Jak3/1抑制剂），及其它新型药品生物制剂（也称bDMARDs）新指南中RA治疗药品有所增加国外RA治疗药品种类介绍作用机制药品（通用名）TNFi阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普、塞妥珠单抗、戈利木单抗 生物类似药非TNFiCTLA-4-Ig阿巴西普抗-CD20单抗利妥昔单抗抗-IL-6R单抗托珠单抗IL-1抑制剂阿那白滞素第2页DRAFT活动性AS治疗推荐/10

2、/10Ward MM et al. Presented at ACR .3NSAIDs无优先药品连续应用物理治疗主动优于被动陆上优于水中迟缓起效药品（SSZ，帕米膦酸盐）若TNFi禁忌或有外周关节疾病疾病仍活动非TNFi类生物制剂TNFi禁忌局部GC局部GC若2个关节时考虑；不经惯用局部GC防止足跟、膝盖、四头肌外周关节炎附着点炎孤立骶髂关节炎强烈推荐酌情推荐酌情不推荐强烈不推荐限定条件TNFi无优先药品疾病仍活动其它TNFi复发性虹膜炎炎症性肠病应用IFX或ADA应用单抗类TNFi定时监测疾病活动度指标、CRP或ESR无监督背部锻炼，团体或个体自我管理教育，跌倒评定/咨询全身性糖皮质激素若外

3、周复发、IBD或妊娠时可考虑第3页稳定性AS治疗推荐/10/10Ward MM et al. Presented at ACR .4强烈推荐酌情推荐酌情不推荐强烈不推荐限定条件NSAIDs按需应用NSAIDs及TNFi迟缓起效药品及TNFi物理治疗TNFi单药治疗TNFi单药治疗定时监测疾病活动度指标、CRP或ESR无监督背部锻炼，团体或个体自我管理教育，跌倒评定/咨询髋关节置换术眼科医师治疗选择性脊柱截骨术在专业中心可考虑AS伴晚期髋关节炎重度脊柱后凸急性虹膜炎复发性虹膜炎在家接收局部GC治疗相对依那西普，优选阿达木单抗或英夫利西单抗DRAFT炎症性肠病单抗类TNFi优选于依那西普无优先NS

4、AIDs第4页 惯用cDMARDs作用机制药品免疫抑制作用抗血小板作用抗高血脂作用抗细胞异常增生作用抗病毒、真菌作用HCQ弱有有有有MTX强无无有无LEF强无无有无SSZ弱无无无有吴东海，王国春主编。临床风湿病学。113-151第5页艾得辛（艾拉莫德片）【适应症】活动性类风湿关节炎【使用方法用量】口服。一次25mg （1片），饭后服用，一日2次，早晚各1次。【用药方案】单用；或者联合其它DMARDs第6页艾拉莫德结构式艾拉莫德-小分子抗风湿新药通用名：艾拉莫德片分子式：C17H14N2O6S 分子量：374.37生产企业：先声药业有限企业商品名：艾得辛产品类别：1.1类新药（未在国内外上市药品

5、，全球首发上市药品）艾拉莫德，又名T-614或iguratimod，是一个新型缓解病情抗风湿药品（Disease Modified Anti-rheumatoid Drugs，简称DMARDs），适应症为类风湿性关节炎。第7页 小 结 艾得辛，不只是传统DMARDs从机理上能够有效抑制免疫球蛋白、抑制炎性因子疗效明确，起效快速，/期临床证实4-6周起效，有效率与MTX相当安全性更好，主要不良反应肝酶升高等发生率显著低于MTX除了传统DMARDs特点外，艾得辛还能够促进成骨细胞分化，促进骨重建。第8页甲氨蝶呤是最惯用小分子DMARDs类风湿关节炎治疗指南推荐甲氨蝶呤作为传统DMARDs关键药品，

6、处方医生也是将甲氨蝶呤作为首选，基于以下理由：给药方便，副作用小，价格廉价，有效率高传统DMARDs在1-4线治疗中各类药品使用百分比Rheumatoid arthritis - Rising competition by line and severity第9页注：“/” 表示未制订该疾病治疗部分指南国内外各种风湿疾病治疗管理指南推荐MTX第10页甲氨蝶呤在风湿病治疗中教授共识（中国版）. 医学参考报风湿免疫频道,1月15日A3版（有修改）MTX使用注意事项使用MTX前评定不良反应危险原因（如饮酒等）。联合最少每七天5 mg叶酸口服。开始或剂量增加时，每1-1.5个月检测1次肝肾功效和血象。

7、用药剂量及各项指标稳定后，可延长检测间隔到每1-3个月1次。当转氨酶水平增高到正常上限3倍以上，需马上停药，待转氨酶水平恢复正常后，重新开始使用小剂量甲氨蝶呤治疗。但假如转氨酶水平连续高于正常上限3倍以上，需调整甲氨蝶呤用量。如使用甲氨蝶呤未出现任何不良反应，则可长久使用。第11页朗润甲氨蝶呤片简明处方资料【药品名称】甲氨蝶呤片（Methotrexate Tablets）【产品规格】2.5mg/片。【包 装】药用聚乙烯塑料瓶包装，16片/瓶/盒；100片/瓶/盒。【有 效 期】24个月【贮藏方法】遮光，密封保留。【同意文号】国药准字H22022674【生产企业】通化茂祥制药有限企业不良反应、禁

8、忌、注意事项等详见说明书第12页 河北万岁医药集团有限企业 关平来氟米特片 关平来氟米特原料及片剂，将5-甲基异恶唑4-甲酰氯与4-（三氟甲基）苯胺缩合而成，制成片剂。通用名：来氟米特商品名：关平英文名：Leflunomide Tablets 主要成份为来氟米特，其化学名为N（4三氟甲基苯基）5甲基苯恶唑4甲酰胺分子式：C12H9F3N202第13页 河北万岁医药集团有限企业 作用机理口服后，来氟米特快速代谢为活性代谢物A771726，经过A771726发挥免疫调整作用：A771726，这一代谢产物含有两个主要作用：抑制吡啶核苷酸合成和干扰酪氨酸磷酸化。A771726还可抑制二氢乳清酸脱氢酶，

9、这是尿苷单磷酸盐合成中关键酶。第14页 河北万岁医药集团有限企业 作用机理来氟米特抗风湿作用包含了几个作用机制。该药能显著减弱各种细胞因子（IL2，IL3，IL4，IL5，TNFa,GM-CSF）活性，但不能完全抑制细胞因子产生。它还能抑制炎症细胞粘附于内皮，抑制酪氨酸激酶活性。最终，可能是最主要，来氟米特可抑制吡啶全程生物合成，进而直接抑制淋巴细胞和B细胞增殖。第15页 河北万岁医药集团有限企业 说明书不良反应【不良反应】主要有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶(ALT和AST)升高、脱发、皮疹等。 在国外临床试验中，来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病人中，发生率 3不良事件包含：乏力、腹痛、背痛、

10、高血压、厌食、腹泻、消化不良、胃肠炎、肝脏酶升高、恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功效障碍、腱鞘炎、头晕、头痛、支气管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脱发、搔痒、皮疹、泌尿系统感染等。以上不良事件均在抚慰剂对照或阳性对照柳氮磺胺吡啶治疗组及MTX治疗组中发觉，其中来氟米特治疗组以腹泻、肝脏酶升高、脱发、皮疹较为显著，在应用过程中应加以注意。 第16页 河北万岁医药集团有限企业 说明书禁忌【禁忌症】对本品及其代谢产物过敏者及严重肝脏损害患者禁用。 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及还未采取可靠避孕办法育龄妇女及哺乳期妇女禁用。【儿童用药】 对儿童应用本品疗效和安全性还没有研究，故年纪小于18岁患者，

11、提议不要使用本品。 第17页 河北万岁医药集团有限企业 说明书注意事项【注意事项】 （1）临床试验发觉来氟米特可引发一过性ALT升高和白细胞下降，服药初始阶段应定时检验ALT和白细胞。检验间隔视病人情况而定。 （2）严重肝脏损害和明确乙肝或丙肝血清学指标阳性患者慎用。用药前及用药后每个月检验ALT，检测时间间隔视病人详细情况而定。 假如用药期间出现ALT升高，调整剂量或中止治疗标准：假如ALT升高在正常值2倍(80UL以内，继续观察。假如ALT升高在正常值2-3倍之间(80-120UL)，减半量服用，继续观察，若ALT继续升高或依然维持80-120UL之间，应中止治疗。假如ALT升高超出正常值

12、3倍(120UL)，应停药观察。停药后若ALT恢复正常可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数病人ALT不会再次升高。 第18页 河北万岁医药集团有限企业 说明书注意事项【注意事项】 （3）免疫缺点、未控制感染、活动性胃肠道疾病、肾功效不全、骨髓发育不良(bone marrow dysplasia)患者慎用。 （4）假如服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中止治疗标准以下：若白细胞不低于3.0109L，继续服药观察。若白细胞在2.0109L一3.0109L之间，减半量服药观察。继续用药期间，多数病人能够恢复正常。若复查白细胞仍低于3.0109L，中止服药。若白细胞低于2.0109/L，中止服药。

13、 提议粒细胞计数不低于1.5109/L。 （5）准备生育男性应考虑中止服药，同时服用考来烯胺（消胆胺）。 （6）在本品治疗期间接种免疫活疫苗效果和安全性没有临床资料，所以服药期间不应使用免疫活疫苗。 第19页MTX疾病活动度高中低246且246否有病程(月)预后不良指征LEFMTXMTXMTXMTXMTXLEFHCQLEFMINMINSSZMTX+HCQHCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+LEFMTX+HCQSSZ非生物制剂DMARD治疗提议Arthritis Rheum , 59:762-784非生物制剂DMARD治疗（ACR）第20页抑制剂作用靶点类别细胞因子靶向抑制剂英夫利昔单抗

14、TNF嵌合型单克隆抗体依那西普TNF, 淋巴毒素可溶性TNF受体阿达木单抗TNF人源单克隆抗体高利单抗TNF人类单克隆抗体赛妥珠单抗TNF人源化单抗聚乙二醇化片段阿那白滞素IL-1重组人IL-1受体拮抗剂托珠单抗IL-6受体人源单克隆抗体淋巴细胞靶向抑制剂阿巴西普T 细胞(CD80/86)重组融合蛋白利妥昔单抗B 细胞 (CD20)嵌合型单克隆抗体生物制剂是当前公认用于治疗RA主要方法表中所列为欧盟认证RA生物制剂http:/www.ema.europa.eu第21页安佰诺-空间结构与原研产品一致1. 安佰诺产品说明书 2. 内部检测数据空间结构决定了生物制剂稳定性糖谱决定了生物制剂活性及代谢

15、周期同时决定了与TNFa结合强度主要从三个维度确认：1、空间结构2、糖谱3、TNF结合能力第22页23安佰诺TNFR结协力及Fc结构域测定安佰诺：TNFa结协力与原研产品高度相同表面等离子共振（Biacore）安佰诺TNFa结协力恩利TNFa结协力安佰诺Fc结构域恩利Fc结构域安佰诺与恩利在TNFa亲和力高度一致、Fc结构域高度一致第23页辅料全进口确保安佰诺高品质辅料组成含量（剂）起源生产要求质量标准甘露醇40mgMerck KGaA（德国默克企业）GMP:IPEC-PQGEP、BP、USP、JP、FCC、E421蔗糖10mgEP、BP、JP三羟甲基氨基甲烷1.2mgEP、BP、USP安佰诺

16、辅料和原研药完全相同，分别为蔗糖、甘露醇、Tris缓冲液安佰诺三个辅料全为进口辅料（德国默克企业），三种辅料均执行GMP标准，产品除了符合中国药典外（Tris缓冲液无中国药典标准），还符合各主要国家药典（见表1）安佰诺将甘露醇、蔗糖、三羟甲基氨基甲烷起源（Merck KGaA）、质量标准列入安佰诺制造与检定规程本品主要辅料蔗糖和甘露醇含量列入制剂质量标准（COA），Tris缓冲液列入中控指标，而其它同类产品蔗糖和甘露醇含量未列入COA第24页II期临床试验III期临床试验393例RA患者：随机接收安佰诺 +MTX、安佰诺、或MTX治疗III-1：360例RA患者：随机接收安佰诺 +MTX或抚慰

17、+MTX治疗12周，III-2：240例RA患者：使用安佰诺 +MTX开放治疗12周180例AS患者：随机接收安佰诺 或益赛普治疗12周180例Ps患者：随机接收安佰诺 或益赛普治疗12周安佰诺-民族品牌中最大样本量RCT唯一经过三个适应症验证唯一含有与同类产品头对头对比验唯一含有影像学改进证据II期RA试验国产生物制剂最大RCT研究证实安佰诺安全、有效第25页起源1巨噬细胞、T细胞、B细胞、角化细胞、内皮细胞、成纤维细胞、星形胶质细胞、系膜细胞、骨髓基质细胞巨噬细胞、T细胞、自然杀伤细胞血液及滑膜液中水平中性粒细胞迁移2+在RA中作用2,3局部作用中性粒细胞募集T细胞增殖和分化B细胞增殖和抗

18、体生成经过促进VEGF生成血管翳破骨细胞活化炎症细胞活化、细胞因子释放、内皮细胞黏附分子表示滑液成纤维细胞增殖、胶原合成引发T细胞凋亡、T细胞受体功效障碍全身作用急性期蛋白生成（+）生成铁调素造成贫血（+）促进CVD发生引发骨质疏松症HPA轴失调（疲乏或抑郁）（+）急性相蛋白生成（+）促进CVD发生HPA轴失调（疲乏或抑郁）（+）IL-6起源广泛，在RA致病过程中作用显著仅供内部使用S. Akira et al., FASEB J 1990; 4(11): 2860-2867.JM. Dayerl, E. Choy, Rheumatology ; 49: 15-24.E. Choy, Rheu

19、matology (Oxford) ; 51(5): 3-11.TNF-IL-6第26页Jean-Michel Dayer et al., Rheumatology ;49:1524.Toshio Tanaka et al., Cold Spring Harb Perspect Biol.;6(10):1-16.Stephanie Hennigan et al.,Therapeutics and Clinical Risk Management :4(4):767775.I.S. Camilla Svensson. Arthritis Research & Therapy ; 12: 145-

20、146.David A. Walsh, Daniel F. McWilliams, Nat Rev Rheumatol ; 10: 581-592.关节炎症2关节肿胀2B细胞1生成类风湿因子等本身抗体3关节破坏1RANKL1血管翳形成1内皮细胞1滑膜细胞1血管通透性增加2破骨细胞激活1骨吸收1VEGF1IL-61中性粒细胞1巨噬细胞1T细胞1疼痛5sIL-6R4痛觉神经、外周及脊髓感觉神经致敏痛觉纤维激活4IL-6在引发RA关节病变中发挥着主要作用仅供内部使用第27页反应疾病活动性，是骨侵蚀独立预测因子6心血管疾病风险7生活质量8骨折风险9反应疾病活动性4临床意义死亡风险10急性期蛋白 1,2

21、（CRP 1 、ESR 3）生成铁调素（铁稳态改变）1贫血1,5急性期应答1血小板1血小板增多症1下丘脑-垂体-肾上腺轴1疲乏和情绪问题1全身性骨质疏松症1炎症1 心血管风险1Jean-Michel Dayer et al., Rheumatology ;49:1524.Kay et al.,Arthritis Research & Therapy ;16:1-10.武建国,临床检验杂志 ;31(7):481-483.姚茹冰等, 中国微循环 ;9(2):117-118.Susanne van Santen et al., ARTHRITIS & RHEUMATISM ;63(12):36723

22、680. Mller B et al., Ann Rheum Dis ;0:16.Pieranna Fietta et al., Acta Biomed ; 80:177-186.陈乐锋等,中华风湿病学杂志;19(2):115-118.Avouac et al., Arthritis Care & Research ;64 (12):18711878.Ernest Choy et al., Rheumatology ;53:2143-2154.IL-61IL-6在RA患者全身炎症反应中发挥着主要作用仅供内部使用第28页所以，拮抗IL-6可能带来RA病情全方面改进1. Firestein GS.

23、 Nature ; 423:356361; 2. Choy E, et al. N Engl J Med ; 344:907916.3. Smolen JS, et al. Lancet ; 370:18611874. 4. Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Disc ; 2:473488.5. Naka T, et al. Arthritis Res ; 4(Suppl 3):S233S242.巨噬细胞IL-18IL-15软骨骨骼RANKLFGFTGFIL-8成纤维细胞铁调整蛋白IL-17干扰素T细胞sTNFR, TNF-IL-10, IL-1, IL-18, I

24、L-IRB细胞肝脏类风湿因子IL-6破骨细胞软骨细胞炎症关节破坏贫血/急性期反应第29页雅美罗 作用机制大量临床研究结果证实，雅美罗 为DMARD疗效不佳中重度活动性RA患者带来显著临床获益1-6全方面缓解关节炎症快速显著改进临床症状体征抑制影像学进展改进身体机能强效改进系统表现急性期反应物恢复正常水平显著升高血红蛋白水平改进长久生活质量雅美罗关节肿胀和压痛腱鞘炎/滑囊炎骨及软骨破坏关节畸形运动范围受限等关节炎症系统性表现乏力贫血骨质疏松心血管疾病风险增加恶性肿瘤风险增加1.史群等. 中华内科杂志. ;52(4):323-329. 2.Genovese MC,et al. Arthritis

25、Rheum. ;58(10):2968-2980. 3.Smolen JS,et al. Lancet. ;371:987-997. 4. Fleischmann RM et. al, J Rheumatol ;40:113265. Yusuf Y et al, Ann Rheum Dis ;71:1982056. Kremer JM et al Arthritis Rheum ;63:609-21第30页狼疮治疗药品现实状况：标准治疗(standard of care, SOC)：基于小样本观察和开放研究FDA同意治疗药品：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮质激素(1955)大多数药品适

26、应症外使用：NSAIDs、静脉MP、CTX、MMF、MTX、AZA等FDA唯一基于RCT研究同意治疗药品：Belimumab()第31页MMF vs CTX 疗效相当死亡率终末肾肾性复发完全肾性缓解第32页MMF 安全性更高卵巢衰竭脱发白细胞降低腹泻MMF与CTX诱导LN缓解疗效一样，但对性腺安全性更加好；MMF较AZA维持治疗、预防复发疗效更加好，且有更少白细胞降低。第33页难治性LNCD20单抗（Rituximab）钙调磷酸酶抑制剂（Anticalcineurin）环孢素他克莫司第34页他克莫司作用机制他克莫司环孢素亲环素蛋白钙调蛋白磷酸酶活化T细胞核因子蛋白去磷酸化他克莫司作为钙调磷酸酶

27、抑制剂，选择性抑制T细胞内钙依赖性信号传递系统，阻断参加免疫反应效应细胞。 第35页靶向治疗狼疮肾炎药品新选择药品治疗机制Abetimus(LJP394)Reduces anti-dsDNA antibodies by cross-linking anti-dsDNA surface immunoglobulin on B cells and binds to circulating antibodiesRituximabBinds to the CD20 antigen, and kills B cells bycomplement-mediated lysis, FcR-dependent

28、 antibodydependentcell-mediated cytotoxicity and apoptosisEpratuzumabTargets the CD22 antigen on B cells and has depleting effectRiplizumab and IDEC-31Targets CD 40 L and prevents costimulationLeflunomideSelective inhibitor of de novo pyrimidine synthesis and of T-cell proliferation. It inhibits nuc

29、lear factor (NF) kB, required for the activation of genes for variousinflammatory cytokinesInfliximab and etanerceptSelective cytokine antagonists, acts against TNF-BelimumabDirected against B-lymphocyte natural immune stimulator or BlyS and depletes B cellsAbatacept and belatacept(CTLA4-Ig)Antagoni

30、zes CD28-dependent costimulation第36页肾上腺皮质激素分类 按合成激素结构分类人工合成类似天然肾上腺糖皮质激素 氢化可松（皮质醇、可索）人工合成并改变结构肾上腺糖皮质激素 醋酸可松(cortisone acetate) 可松(cortisone, 考松,皮质素) 醋酸泼尼松(prednisone acetate,强松) 泼尼松龙(prednisolone, 强松龙, 氢化泼尼松) 甲基泼尼松龙(methylprednisolone,甲基强松龙,甲强龙) 曲安西龙(triamcinolone,去炎松) 曲安奈德(triamcinolone acetonide, 曲

31、安缩松) 地塞米松(dexamethasone, 氟美松) 倍他米松(betamethasone) 帕拉米松(paramethasone) 氟西奈德(fluocinolone acetonide, 氟轻松, 肤轻松)等 与糖皮质激素受体结合能力强于天然氢化可松，如曲安西龙、 倍他米松、地塞米松分别较氢化可松强2、5、7倍第37页糖皮质激素药代动力学吸收：口服强松50-90%被吸收, 食物延缓其达峰代谢与排泄：糖皮质激素 肝 羟基化 肝 结合反应 尿中排出半衰期及生物效应： 半衰期生物效应连续可松90分钟8-12小时强松3-4小时12-36小时强松龙2-3小时12-36小时甲基强松2-3小时12

32、-36小时地塞米松2-5小时36-72小时肾第38页内源性糖皮质激素可松C11位羟化糖皮质激素活性第39页外源性糖皮质激素糖皮质激素活性4盐皮质激素活性 0.8C1=C2双键结构无需肝脏代谢活化亲脂性增加糖皮质活性 20盐皮质活性 0糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加糖皮质活性5盐皮质活性0.5第40页糖皮质激素受体在机体内广泛分布，经过各种活化原因对机体各种器官系统产生影响6增加感染风险,动脉粥样硬化,糖尿病,高血压,体重增加,机体脂肪重新分布,肌病,骨质疏松症, 骨折风险增加, 白内障,抑郁,皮肤变薄/瘀斑糖皮质激素(GCs) 经过各种机制发挥免疫调整作用 示意图引自： 1. Baschant

33、 U, et al. Nat Rev Rheumatol ; 8:645655;2. Da Silva JA, et al. Ann Rheum Dis ; 65:285293; 3. van der Goes MC, et al. Clin Exp Rheumatol ; 29:S116S120;4. den Uyl D, et al. Clin Exp Rheumatol ; 29:S93S98; 5. Da Silva JA. Clin Exp Rheumatol ; 29:S99S103;6. Strehl C, et al. Clin Exp Rheumatol ; 29:S13S1

34、8; 7. OShea JJ, et al. Nat Rev Rheumatol ; 9:173182.糖皮质激素分化,迁移,表示抗原 产生IgG产生细胞因子形成骨组织活化,产生细胞因子T细胞B 细胞树突状细胞成骨细胞破骨细胞巨噬细胞= 抑制作用第41页 赛能原研硫酸羟氯喹LevyR,VilelaV,CataldoM,etal.Hydroxychloroquine(HCQ)inlupus pregnancy:double-blindandplacebo-controlledstudy.Lupus. ; 10: 401-4 第42页43疼痛侵犯多器官、多系统Sinatra R. J Pain S

35、ymptom Manage ;24:S18S27.骨科常见疼痛处理教授提议; 中华骨科杂志 ;28(1): 78-80影响神经系统（失眠、焦虑）影响呼吸功效（高碳酸血症、缺氧、肺不张）增加心脏负担（心动过速、心肌缺血）外周血管收缩疼痛和炎症是上述疾病共有特征炎症是产生疼痛主要原因花生四烯酸组织损伤2-4促炎细胞因子(IL-6、IL-1、TNF-等)PGsPGE2激活催化组织损伤后局部组织产生炎症介质(PGs和细胞因子) PGs和细胞因子造成中枢和外周疼痛敏化第43页NSAIDs有效控制疼痛和炎症14-19CO2HCOX-1“结构型”COX-2“诱导型”前列腺素前列腺素NSAIDs保护胃粘膜疼痛

36、和发烧肾脏花生四烯酸血小板炎症14.Wallace JL. Am J Med. 1999;107(suppl 6A):11S17S; 15.Hinz B, et al. J Pharmacol Exp Ther. ;300:367375; 16.Vanegas H, et al. Prog Neurobiol. ;64:327363; 17.Furst DE. Am J Med. 1999;107:18S26S; 18.Vane JR, et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38:97120; 19.Fung HB, et al. Clin Ther.

37、 1999;21:11311157.第44页怎样选择NSAIDs第45页血药浓度达峰时间和半衰期达峰时间半衰期依靠考昔1 22塞来昔布23812双氯芬酸钠 (缓释)2412.3 双氯芬酸钠(控释) 5.3; 6.052.3; 6.75双氯芬酸钾(速释) 1/3112布洛芬 121.82美洛昔康 4.961520萘普生24 1217萘普生(缓释) 461217萘普生钠121217萘普生钠(控释) 515吲哚美辛0.52311吲哚美辛(缓释) 6.2311尼美舒利2325Tmax = 达峰时间第46页47患者用药情况药品全部患者（n=1187）IPR（n=639）non-IPR（n=548）P值N

38、SAID773 (65.1)389 (60.9)384 (70.1)0.001对乙酰氨基酚470 (39.6)282 (44.1)188 (34.3)0.001替换疗法*211 (17.8)104 (16.3)107 (19.5)0.149阿片类药品254 (21.4)169 (26.5)85 (15.5)4分（中度或重度疼痛）；non-IPR=充分疼痛治疗（定义为简明疼痛量表中问题5平均疼痛评分为0-4分）第47页镇痛疗效不佳患者怎么办？POWER研究研究设计与临床实际用药情况相同，来自真实世界观察性研究 LIN HY, CHENG TT, WANG JH, et al. Etoricoxi

39、b improves pain, function and quality of life: results of a real-world effectiveness trial. International Journal of Rheumatic Diseases ; 13: 144150.研究目标：评价依靠考昔在非甾体类抗炎药、环氧化酶-2抑制剂、对乙酰氨基酚等治疗后，疼痛缓解不佳骨关节炎患者中疗效研究方法：多中心、前瞻性、开放标签、单组研究16个中心500例患者.12-.11第48页POWER研究：来自真实世界研究循证骨关节炎患者基线特征第49页安康信60mg是治疗骨关节炎最大日推荐

40、剂量。NSAIDs包含萘普生1000mg/天；布洛芬2400mg/天或双氯芬酸150mg/天主要研究终点结果：布洛芬组胃和/或十二指肠溃疡发生率为17.02%，显著高于依靠考昔组（8.12%，P=0.007）和抚慰剂组（1.86%，P8000例治疗RA研究表明IIP并未增加治疗纤维化证据不足IL-6单抗个案报道IL-6加重CTD-ILDThe role of biologics in treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease.Q J Med.第106页 美国FDA同意IPF治疗药品:

41、吡非尼酮、尼达尼布 第107页吡非尼酮作用机制吡非尼酮从多路径（抗纤维化、抗炎和抗氧化）有效抑制肺纤维化进程第108页吡非尼酮作用机制 抗纤维化 抗炎 抗氧化 抑制致纤维化因子TGF-b、血小板衍化生长因子（PDGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）表示降低成纤维细胞增殖和分化降低胶原纤维合成降低细胞外基质（ECM）沉积抑制TNF-a、IL-1b、IL-6等促炎性细胞因子产生降低炎症细胞聚集和活化减轻炎症反应去除羟基自由基(OH)抑制脂质过氧化反应降低脂质过氧化物（LPO）、髓过氧化物酶MPO),以及丙二醛（MDA）水平第109页研究；标识制剂条件阶段、情况SEDUCE; NCT01295

42、736 西地那非（磷酸二酯酶5抑制剂）SSc 伴指端溃疡期、招募SCOT自体 干细胞移植dcSSc期进行中NCT00622895 同种造血干细胞移植严重dcSSc/期中Ambrisentan+抗纤维化制剂NCT01093885 Ambrisentan (ERA)dcSSc期大剂量NAC比较伊洛前列素N-乙酰半胱氨酸早期、快速进展dcSSc/期招募Pomalidomidean安全、耐受、药动 、药效Pomalidomide沙利度胺衍生物SSc进展性肺纤维化期招募IL1-TRAP rilonaceptRilonacept (融合蛋白, IL1 拮抗剂)dcSSc/期招募tadalafilTadal

43、afil （磷酸二酯酶5抑制剂）SSc ILD 期、招募FresolimumabFresolimumab dcSSc期招募正在进行临床研究新药第110页研究；标识制剂条件阶段、情况Rituximab 治疗 SScPAH Rituximab (CD20 Ab)SSc-PAH期 招募MacitentanMacitentan (选择型ERA)SSc DNs期 招募SLSII MMF; cyclophosphamideSSc和肺纤维化/期中tocilizumab Tocilizumab (IL6R Ab)dcSSc期 招募RituximabRituximab早期严重dcSSc期进行中AIMSPRO A

44、IMSPRO(超免疫山羊血清)已确定dcSSc期进行中*According to ClinicalT, as of Feb . Abbreviations: dcSSc, diffuse cutaneous SSc; DUs, digital ulcers; ERA, endothelin receptor antagonists; FVC, forced vital capacity; HAQ, health assessment questionnaire; ILD, interstitial lung disease; MMF, mycophenolate mofetil; mRSS,

45、modified Rodnan skin score; NAC, Nacetylcysteine; PAH, pulmonary arterial hypertension; PDE5, phosphodiesterase type 5; PVR, pulmonary vascular resistance; RCT, randomized controlled trial; SCOT, scleroderma: cyclophosphamide or transplantation; SCT, stem cell transplantation; SEDUCE, sildenafil eff

46、ect on digital ulcer healing in scleroderma; SLSII, scleroderma lung study II.第111页银屑病治疗性抗体商品名通用名靶抗原研发企业Remicade(英夫利西、类克)Inflaximab TNF强生Raptiva(依法珠)健若呋Efalizumab CD11aGenentech Inc上海张江Humira(阿达木)Adalimumab TNF雅培企业Stelara (T23)UstekinumabIL-12/23强生第112页UstekinumabStelara (T23)Schmidt C. Nat Biotechnology, , 26: 1317-1318第113页UstekinumabStelara (T23) 同意上市 抗IL-12/IL-23 P40亚单位，完全人源性单抗 关节病型银屑病及中重度斑块型银屑病 使用方法：45-90mg第0、4周，以后每12周一次，皮下注射 预期起效时间：2周；最大疗效出现在20-24周 疗效：初步观察优于TNF 拮抗剂；PASI 75：76% 副作用：感染、心血管问题，等第114页EfalizumabRaptiva (依法珠) 抗CD11a (LFA-1