阿尔茨海默病

1、阿尔茨海默病诊疗与治疗第1页定义阿尔茨海默病是一个进行性发展致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功效不停恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。患病率研究显示，美国在阿尔茨海默病例数为450万例1。年纪每增加5岁，阿尔茨海默病病人百分数将上升2倍，假如治疗方法没有取得进展，则美国在2050年时，有症状病例数预期将上升至1320万例1。阿尔茨海默病病人治疗费用非常惊人；每年支出共计839亿美元(按1996年美元计算) 。 第2页背景阿尔茨海默病Alzheimers Disease1907 Alois Alzheimer老年人痴呆最常见形式 -US：450万（） -65

2、岁：15% 85岁：30%进展性、致命性神经病变疾病-A、 沉积 第3页病理是一组病因未明原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，潜隐起病，病程迟缓且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量降低，并可见老年斑（SP），神经原纤维结（NFT）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著降低。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。 第4页病理：淀粉样蛋白反应链第5页病理1、AD神经病理脑重减轻，可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。SP和NET（神经原纤维结）大量出现于大脑皮层中

3、，是诊疗AD两个主要依据。（1）大脑皮质、海马、一些皮层下核团如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑中有大量老年斑（SP）形成。SP中心是淀粉样蛋白前体一个片断。正常老人脑内也可出现SP，但数量比AD质患者显著为少。（2）大脑皮质、海马及皮质下神经元存在大量NFT。NFT由双股螺旋丝组成。主要成份是高度磷酸化tau蛋白。第6页病理2、神经化学 AD患者脑部乙酰胆碱显著缺乏，乙酰胆碱酯酶和胆碱一酰转移酶活性降低，尤其是海马和颞叶皮质部位。另外，AD患者脑中亦有其它神经递质降低，包含去家甲肾上腺素、5羟色胺、谷氨酸等。第7页病理3、AD分子遗传学 已发觉AD发病与遗传原因相关。有痴呆家族史者，其患病率为普

4、通人群3倍。近年发觉，三种早发型家族性常染色体显著性遗传（FAD）AD致病基因，分别位于21号染色体、14号染色体和1号染色体，包含21号染色体上APP基因，14号染色体上早老素1恩基因及1号染色体上早老素2基因。但需注意，这类FAD痴呆病人，只占全部AD患者2左右。另外，载脂蛋白E（apoE）基因是老年型AD主要危险基因。APOE基因位于19号染色体，在人群中有3种常见亚型，即2、3和4、5最普遍，4次之，而2则最少。有apoE4等位基因者，患AD风险增加，并可时发病年纪提前。但并非所谓带apoE4等位基因人都会患上AD，亦有许多AD患者是没有4等位基因，国内亦有多个报道证实apoE4是晚发

5、型AD危险原因之一。第8页临床经典临床表现遗忘型记忆损害语言能力缺失日常生活能力损害-书写障碍、公交工具使用障碍进食、梳头、如厕不能自理神经精神症状、行为异常-情绪改变、冷淡精神病症状、激越第9页诊疗痴呆记忆损害和以下一项认知障碍（失语症、失认、失用或执行功效障碍）认知缺损是必须 单纯记忆损害不足以诊疗痴呆 谵妄、抑郁过程中发生认知缺损不能诊疗痴呆第10页诊疗阿尔茨海默病确诊-临床+病理证实 很可能-经典临床综合征但无病理证实 可能-非经典临床综合征但似无其它可符诊疗，亦无病理第11页诊疗试验室检验血常规电解质血糖血尿素氮肝功效甲状腺功效VitB12第12页诊疗CSF检验-指征：RPR阳性要考

6、虑CNS梅毒；任何慢性脑膜炎体征阿尔茨海默病-CSF正常；Phospho-tau;A、 第13页诊疗影像学：最少进行一次结构影像学检验（CT/MRI）第14页诊疗智力量表MMSE（简易智力状态量表）第15页判别血管性痴呆：既往有脑卒中发病史。病程波动，呈阶梯性进展为其特征。迟缓出现逐步进展认知功效障碍，如记忆力减退、熟练技巧退化、抽象思维和了解力减退等。主要依据为智力减退且影响生活和社交能力。第16页判别神经梅毒（麻痹性痴呆）：神经系统在梅毒感染2-35年发病，早期表现为性格行为异常，随即记忆力显著障碍，失去计算力、判断力、最终进入痴呆。检验可见阿-罗氏瞳孔、视神经原发性萎缩，面肌、舌肌和唇部

7、肌肉出现震颤，腱反射亢进等。第17页判别Wernike脑病：是硫胺素缺乏所引发中枢神经系统疾病。主要特征为眼肌麻痹、躯干性共济失调和遗忘性精神症状。第18页判别恶性贫血、正常压力脑积水、脑肿瘤以及其它脑原发性病变如匹克病和帕金森病所引发痴呆相判别。另外，亦要注意与抑郁症造成假性痴呆及谵妄相判别。 第19页判别痴呆 痴呆综合症判别诊疗试验室检验 甲状腺功效减退局灶体征 血管性痴呆帕金森综合征 Lewy体痴呆/帕金森病/痴呆慢性起病/渐进展 阿尔茨海默病/额颞叶痴呆不经典 罕见痴呆病因第20页治疗目标改进或稳定认知功效维持功效降低行为障碍降低照料者负担少利用公共卫生资源预防医疗性并发症第21页治疗

8、方案 治疗包含药品治疗与非药品治疗 认知功效障碍药品治疗较多，但临床疗效均不确切。 临床上惯用治疗策略有：（1）增加脑内乙酰胆碱（Ach）浓度药品；（2）促进脑内胆碱能神经元存活或提升其神经传导功效药品；（3）降低产生或促进其降解药品。 第22页治疗方案胆碱能药品 基于“胆碱脑功效低下”假说，当前认为，老年性痴呆患者大脑内神经递质Ach缺失，是造成AD关键原因，乙酰胆碱酯酶（AchE）过多，会催化Ach裂解反应，造成Ach缺失，神经信号传递失效。临床治疗AD药品，主要经过抑制AchE来提升患者体内Ach含量，改进AD临床症状。普通采取方法有：（1）增加Ach合成和释放；（2）抑制Ach降解；（3）Ach受体激动剂。当前临床使用治疗药品多为乙酰胆碱酯酶抑制剂(如他克林、 多奈哌齐、 利斯明、 加兰他敏、石杉碱甲、美金刚、安里申）第23页治疗方案抗氧化剂 司来吉兰、维生素E 、褪黑素 、银杏提取物 免疫治疗 分为主动免疫治疗和被动免疫治疗，经过延缓解去除脑组织中集聚，改进AD临床症状。雌激素替换治疗 脑细胞代谢激活剂 第24页治疗方案其它可能路径预防tau蛋白过分磷酸化 神经纤维缠结含量与AD患者痴呆严重程度亲密相关，而tau蛋白异常磷酸化是神经纤维缠结产生主要原因，抑制tau蛋白过分磷酸化可预防AD深入恶化