抑郁症研究新进展

1、广州市惠爱医院 情感障碍科 第3病区主任1994年毕业于湖南医科大学临床医疗系，副主任医师专 长：精神分裂症、情感性精神障碍一直从事精神科临床工作，对常见精神障碍诊治及预防复发有丰富临床经验，尤其擅长双相障碍、抑郁症和女性生育周期相关精神障碍诊治。病区收治患各类精神疾病患者，对躁狂/抑郁等各种情感障碍、强迫症、各类焦虑障碍有丰富治疗经验，尤其是对上述疾病疑难病例有独到治疗方案。 当前还开展上诉疾病家庭心理评定，评定家庭原因在疾病发生发展过程中影响度，并给予适当心理治疗。 强调疾病全病程治疗，尤其关注患者功效恢复，治疗目标不满足于消除症状，而是期望到达回归家庭，回归社会。李 婷第1页抑郁症研究新

2、进展 广州市脑科医院 李婷第2页内容导航精神疾病及抑郁症流行病全球现实状况抑郁症病因及遗传学研究抑郁症临床诊疗伎俩最新研究抑郁症疾病管理新指导第3页精神疾病及抑郁症流行病全球现实状况年抑郁症领域最新国际研究进展第4页精神疾病全球现实状况世卫组织公布-精神卫生行动计划中指出2：患有精神疾病人残疾率和死亡率偏高严重抑郁症和精神分裂症患者比普通人猝死几率多40%-60%自杀是世界范围内年轻人第二大死亡原因。全球目标：在前针对严重精神疾病医疗服务覆盖增加20%。1.世界经济论坛，哈佛公共卫生学院。全球非传染性疾病经济负担。日内瓦，世界经济论坛，.到2030年全世界因精神疾病造成经济 损失总计会到达16

3、.3万亿美元12.2013-年精神卫生综合行动计划， 世界卫生大会第5页抑郁症成为全球关注主要精神疾病1. Depression and Other Common Mental Disorders, Global Health Estimates,WHO202月，WHO官方网站公布数据1： 全球抑郁症患者已达3.22亿人，至年间患者数量增加了18.4% 204月7日世界卫生日主题是抑郁症中国抑郁症患者超出4000万，2030年抑郁症将高居中国疾病负担第一位22. 王刚等.中国抑郁障碍研究现实状况与展望. 中华精神科杂志.;48(3):136-140.第6页抑郁症病因及遗传学研究年抑郁症领域最新

4、国际研究进展第7页ANK3水平在中年抑郁患者自杀高表示伴随年纪改变ANK3表示曲线可能不是线性水平，而是钟形，在老年患者ANK3表示较低水平。精神疾病及自杀中年患者ANK3水平高于年轻患者。老年患者60+（n=86）中年患者41-59（n=537）年轻患者20-40（n=114）老年患者60+（n=5）中年患者41-59（n=15）年轻患者20-40（n=25）自杀患者群体精神疾病患者群体依据性别和诊疗ANK3 Z评分依据性别 ANK3 Z评分Rangaraju S, Levey DF, Nho K, et al. Mood, stress and longevity: convergence

5、 on ANK3. Mol Psychiatry. Aug;21(8):1037-49.1e-05：1x10-5=0.00001第8页ANK3基因显著影响抑郁症患者寿命动物存活率 (%)时间(天) 米安色林治疗野生型动物增加寿命+40%，而ANK3/unc-44(e362)突变动物寿命-9%(*P0.01，*P25%)，生物 型3、生物亚型2和生物亚型4中分别有61.0%(25/41)、25.0%(4/16)和29.6%( 8/27)症状改进。第11页长达30年抑郁症家族史研究公布任何情绪障碍MDD任何破坏性行为障碍药品滥用或依赖药品依赖 任何障碍 任何自杀意念或表示HR (95% CI)2.

6、05 (1.11-3.79)2.02 (1.08-3.79)1.70 (1.05-2.75)2.67 (1.10-6.47)2.96 (1.24-7.08)1.56 (1.15-2.12)2.44 (1.28-4.66)P值0.020.030.030.030.010.0040.007相比无抑郁父母儿女，父母中有些人罹患抑郁症者抑郁症风险显著升高(HR, 2.02; 95%CI, 1.08-3.79;父母中患抑郁症个体，抑郁症风险显著升高 纵向、家庭回顾性、队列研究，共纳入251名第三代个体（平均年纪18岁）进行2.0次随访；针对其父母（第二代）进行4.6次随访，针对其祖父母(第一代)随访30年

7、。父母(第2代)患抑郁症，孙子(第3代)累积精神障碍发病率P=0.03)Weissman MM, Berry OO, Warner V, et al. A 30-Year Study of 3 Generations at High Risk and LowRisk for Depression. JAMA Psychiatry. Sep 1;73(9):970-7.第12页(外)祖父母及父母均患抑郁症第3代患抑郁症风险显著升高任何情绪障碍MDD任何焦虑障碍药品滥用或依赖药品依赖 任何障碍 任何自杀意念或表示HR (95% CI)2.98(1.61-5.51)2.70(1.30-5.63)1.

8、61(1.01-2.56)2.90(1.05-8.02)3.14(1.19-8.27)1.71(1.15-2.53)2.60(1.41-4.79)P值0.0010.0080.040.040.020.0080.002(外)祖父母和父母患抑郁症，孙子累积精神障碍发病率（外）祖父母有些人患抑郁症，父母中有些人患抑郁症，第3代患抑郁症风险较父母未患抑郁症者显著升高（外）祖父母无人患抑郁症，父母中有些人患抑郁症，第3代总体功效水平较父母未患抑郁症者更差，但患精神障碍风险并无显著升高。Weissman MM, Berry OO, Warner V, et al. A 30-Year Study of 3

9、Generations at High Risk and LowRisk for Depression. JAMA Psychiatry. Sep 1;73(9):970-7.第13页情绪偏倚改进是抗抑郁药品 治疗有效早期生物标志物 在抗抑郁药品治疗2周内出现面 部识别改进，预示在第6周疗效 显著 情绪偏倚可预测后期症状改进表观遗传学在抗抑郁疗效中作用 基因多态性可预测抗抑郁药品疗效 艾司西酞普兰治疗6周疗效显示， DNA低甲基化患者HAMD评分改变 显著低于DNA高甲基化患者抑郁症病因及遗传学研究-会议快讯第29届欧洲神经精神药理学会（ECNP）年会https:/www.ecnp.eu/ab

10、out-ecnp/history/past-ecnp-meetings/past-congresses/Vienna.aspx第14页抑郁症临床诊疗伎俩最新研究抑郁症领域最新国际研究进展第15页智能手机App时时监测追踪抑郁症患者症状 美国精神医学学会（APA）年会公布一项先导研究，探讨使用智能手机管理心境障碍对于抑郁患者 是否含有应用价值，本项研究尚属首次。 为期8周纳入25名抑郁患者，平均年纪51岁。 受试者使用智能手机及一款名为“基于使用在线抑郁症状评定（SOLVD）”App自行汇报天天情绪。 研究人员将App数据与标准化评定结果进行了对比，比如PHQ-9问卷；后者由医生针对每位病人实施

11、，频 率为每两周一次。其它测评工具包含HAM-D和HAM-A。HAM-D：汉密尔顿抑郁量表； HAM-A：汉密尔顿焦虑量表Smartphone App May Help in Treating Depression. APA. 第16页智能手机App全新监测抑郁症状体验感优于他评量表依从性好： 大多数患者能够坚持使用App输入情绪评级，“依 从性”达82%； 中重度患者效果更佳：App评分等级与医生实施量表得分显著 相关；相比轻度抑郁患者，中至重度抑郁患者App评分结果更 靠近标准化结果； 其它相关原因：结果还与App内置运动传感器相关，如步数、 短信频率及发短信时间等。该研究仅为初步结果，且

12、样本量小，仍需更大规模研究加以复制考量。智能手机App，如SOLVD，有望成为监测抑郁症患者症状利器。Smartphone App May Help in Treating Depression. APA. 第17页公布新自杀预防方案对医疗机构员工进行从业培训、电子病历、自杀 风险筛查及随访，建立标准化自杀风险筛查，3 个月内自杀率降为0，州自杀率显著降低患者个性与医患关系 从3个问题出发，展开医患关系探 讨。良好人际沟通是医患交流关键。特定人格及关系原型对医生影 响成为与会者关注焦点第169届美国精神病学会（APA）年会1抑郁症临床诊疗伎俩最新研究-会议热点第29届欧洲神经精神药理学会（EC

13、NP）年会2环境严重影响SSRI治疗效果 SSRI疗效取决于良好环境，环境能够改变药品应答改变方向 SSRI可塑性可作为抗抑郁治疗策略新起点美国临床精神药理学会年会（ASCP）3探讨难治性抑郁药品及非药品治疗: 关注难治性抑郁机制选择抗抑郁药品 简单、有效非药品疗法可显著增强难治性抑郁患者药品治疗效果，如 运动、光照及三联时相疗法、按摩/https:/www.ecnp.eu/about-ecnp/history/past-ecnp-meetings/past-congresses/Vienna.aspx3. /about/past-meetings/第18页一个预测抑郁症复发简单方法:SCL-

14、90量表Judd LL, Schettler PJ, Rush AJ. A Brief Clinical Tool to Estimate Individual Patients Risk of Depressive Relapse Following Remission:Proof of Concept. Am J Psychiatry. Nov 1;173(11):1140-1146. SCL-90量表中有12个条目(第28、86、57、68、41、14、69、1、20、34、31、55项)可判别是否复发。 符合1项以上对于识别复发敏感度为80.8%，特异度为51.2%，阳性预测值为21.

15、5%，阴性预测值为94.2%。症状(SCL-90条目编号)6个月内复发百分比(%)6个月内未复发百分比(%)POR95%CI感到难以完成任务（28）35.612.90.0014.642.22, 9.70感到要赶快把事情做完？（86）31.512.00.0014.362.06, 9.24感到担心或轻易担心（57）43.820.00.0013.561.79, 7.05有他人没有想法或念头（68）016.182.32,16.47感到不如他人（41）014.702.01,10.99感到精力下降，活动减慢（14）37.017.70.0013.271.64, 6.5

16、2感到对他人神经过敏（69）013.791.69, 8.48头痛（1）023.581.63, 7.86轻易哭泣（20）024.331.70,11.08感情轻易受到伤害（34）30.613.20.0043.031.42, 6.45过分担忧（31）052.631.34, 5.13难以集中注意力（55）26.011.30.0072.961.35, 6.51 探讨完全缓解8周以上抑郁症患者中，可预测未来6个月内复发风险抑郁症状。 来自美国国立精神卫生研究所协作抑郁症研究(NIMH CDS)188名抑郁症患者，纳入者在抑

17、郁发作缓解至 少8周后，接收过最少1次症状自评量表（SCL-90）评定。第19页SCL-90简明症状量表症状越多，复发率越高16.4%Judd LL, Schettler PJ, Rush AJ. A Brief Clinical Tool to Estimate Individual Patients Risk of Depressive Relapse Following Remission:Proof of Concept. Am J Psychiatry. Nov 1;173(11):1140-1146.34.1%72.7%5.8%020406080无症状10个以上症状1-5个症状6-

18、9个症状SCL-90简明量表症状数目复发率(%) 与复发风险高度相关12个条目单独组成简明症状量表，以计数方式对复发风险进行评定。 SCL-90简明症状量表含有良好敏感度及特异度，可为随访中个性化管理提供依据，有利于及时发觉及干预高复发风险个体。SCL-90量表中12个条目单独组成简明症状量表100第20页Nature:关于5-羟色胺转运蛋白主要研究结果 5-羟色胺是大脑中一个至关主要神经递质，广泛影响着人类生理机能和行为活动，包含睡眠、情绪、 认知、疼痛、饥饿和攻击性。 SSRI开发于上世纪八十年代，那时并不清楚它们作用目标。上世纪九十年代科学家们才发觉，SSRI有 共同靶标5-羟色胺转运蛋

19、白。SSRI能够与转运蛋白结合，阻止5-羟色胺重新进入细胞。不过，迄今为 止还不完全了解SSRI阻断转运蛋白分子机制。 俄勒冈健康与科学大学研究人员揭示了5-羟色胺转运蛋白详细三维结构，研究结果于4月6 日在线发表在Nature期刊上。 这项研究对艾司西酞普兰和帕罗西汀与5-羟色胺转运蛋白相互作用和抑制提供新认识。Coleman JA, Green EM, Gouaux E. X-ray structures and mechanism of the human serotonin transporter. Nature. Apr 21;532(7599):334-9.第21页Nature:经

20、X线解析5-羟色胺转运蛋白三维结构 研究团体经过X射线晶体学技术捕捉了5-羟色胺转运蛋白准确结构。SERT：5羟色胺转运蛋白；TM：跨膜螺旋区；EL：细胞外袢；IL：细胞内袢；CHS：胆固醇琥珀酸单酯；NAG：N-乙酰氨基葡萄糖 SERT包含位于TM1、3、6、8 、10之间中心结合位点，位于细胞外围细胞外袢(EL)4、6及跨膜螺旋区1、6、10和11之间变构位点。中心结合位点中心结合位点变构位点变构位点Coleman JA, Green EM, Gouaux E. X-ray structures and mechanism of the human serotonin transporte

21、r. Nature. Apr 21;532(7599):334-9.第22页艾司西酞普兰作用于SERT双位点 更强抑制SERT 艾司西酞普兰及帕罗西汀可与SERT中心结合位点结合，直接阻断SERT与5-羟色胺结合 艾司西酞普兰也可与变构位点结合妨碍中心结合位点与配体脱离，使SERT保持向胞外开放构象，最终 阻止5-羟色胺重新进入细胞 这项研究深入解释了SSRI如艾司西酞普兰和帕罗西汀与SERT作用机制，有利于更有效治疗抑郁症 和焦虑症，并为未来药品治疗提供了蓝图。艾司西酞普兰变构位点帕罗西汀中心结合位点艾司西酞普兰中心结合位点变构位点Coleman JA, Green EM, Gouaux E

22、. X-ray structures and mechanism of the human serotonin transporter. Nature. Apr 21;532(7599):334-9.第23页Vortioxetine改进抑郁症状及功效优于文拉法辛2项活性比较研究：SOLUTION (NCT01571453)和REVIVE(NCT01488071)，评定Vortioxetine在职业人 群功效和/或症状缓解率。SOLUTION研究是8周双盲、随机、固定剂量研究，在亚洲MDD患者比较Vortioxetine(10mg，n=154)和 文拉法辛(150mg，n=141) 功效 。 治

23、疗第8周，症状和功效合并缓解率Vortioxetine高于文拉法辛，分别为29.9%和26.2%。29.9% ASCP Annual Meeting. Symptomatic and Functional Remission as a Therapeutic Objective in Major Depressive Disorder:Vortioxetine Comparative Data in Working Population.26.2%201003040Vortioxetine文拉法辛治疗第8周合并缓解率（%）第24页每晚睡足8小时，抗抑郁药缓解率显著提升 对比治疗最初两周每晚睡眠

24、时间(TIB)在6小时或8小时，抗抑郁药品缓解率和症状缓解时间。 68名成年MDD患者(34名女性)入组，接收非盲氟西汀20-40mg治疗8周，被随机分配到治疗前2周：TIB 8个小时组(n=19)；TIB 6小时组，延迟2个小时睡觉 (n=24)；TIB 6小时组，提前2小时睡觉 (n=25)。 混合效应模型表明：治疗第8周， TIB 8个小时组和TIB 6个小时组缓解率分别为63.2%和32.6% (P0.05)。TIB 8小时组症状缓解时间比TIB 6小时组更早(HR 0.43；95%CI 0.20-0.91；P0.03) 。32.6%Arnedt JT, Swanson LM, Dop

25、p RR, et al. Effects ofRestricted Time in Bed on Antidepressant Treatment Response:A RandomizedControlled TrialJ. The Journal of clinical psychiatry, , 77(10): e1218.2004063.2%6080100TIB 6小时TIB 8小时治疗8周缓解率%P0.05第25页死亡率危险比Krivoy A, Balicer RD, Feldman B, et al. Adherence to antidepressants is associat

26、ed with lower mortality: a 4-year population-basedcohort study. J Clin Psychiatry. May;77(5):e566-72. 探寻抗抑郁药依从性与全因死亡率之间关系 研究数据来自以色列最大健康供给商电子病历数据库，纳入-年间最少处方并使用一次抗抑 郁药251,745名患者（40岁），平均随访为26.816个月。随访四年死亡率危险比与依从性之间关系( n=251745 )用药依从性依从性低于20%定义为不依从，20%-50%定义为依从性较差、50%-80%定义为依从性良好，超出80%定义为依从性理想。 二次回归模型分析

27、(调整人群特征原因)，与不依从人群相比，用药依从性为60%四年随访死亡率危险比HR 0.66 (95%CI 0.64-0.69)；依从性为100%时，HR 0.77(95%CI 0.70-0.84)。抗抑郁药用药依从性与4年生存率显著相关。提升抗抑郁依从性，显著降低患者死亡率第26页第一项艾司西酞普兰在中国人群长久研究公布 一项首次在中国人群中开展艾司西酞普兰治疗抑郁伴焦虑患者多中心、长久研究 由中国著名精神科教授江开达教授引领撰写，于2月全文发表在Neuropsychiatric Disease and Treatment杂志上 该最新观察研究，纳入了318例抑郁伴焦虑患者（MADRS22和

28、HAMA14），接收艾司西酞普兰 治疗（10-20mg）24周治疗，基线时患者MADRS平均分为33.4（7.13） 研究、探讨艾司西酞普兰10-20mg长久治疗临床疗效、安全性、患者生活质量等Jiang KD, Li LJ, Wang XY, et al. Efficacy and tolerability of escitalopram in treatment of major depressive disorder with anxietysymptoms: a 24-week, open-label, prospective study in Chinese population.

29、Neuropsychiatr Dis Treat. Feb 17;13:515-526.第27页艾司西酞普兰长久治疗抑郁伴焦虑患者疗效确切治愈率（%）治愈率（%）1周8周16周24周1周8周16周24周一项在中国人群中开展最新观察研究，纳入318例抑郁伴焦虑患者接收艾司西酞普兰治疗(10-20mg) 24周，观察临床疗效。艾司西酞普兰能同时显著改进抑郁和焦虑症状 患者基线抑郁和焦虑水平不影响疗效焦虑症状改进抑郁症状改进Jiang KD, Li LJ, Wang XY, et al. Efficacy and tolerability of escitalopram in treatment o

30、f major depressive disorder with anxietysymptoms: a 24-week, open-label, prospective study in Chinese population. Neuropsychiatr Dis Treat. Feb 17;13:515-526.治疗8周时临床治愈率为40%，24周时临床治愈率（MADRS10和HAM-A7）为73.3%（P0.001）。第28页艾司西酞普兰治疗后显著改进患者生活质量SF-12评分-19.96-36.3-14.15-17.5-40-23.7-30-200-10-10.6身体评分精神评分基线治疗

31、8周分治疗24周Jiang KD, Li LJ, Wang XY, et al. Efficacy and tolerability of escitalopram in treatment of major depressive disorder with anxietysymptoms: a 24-week, open-label, prospective study in Chinese population. Neuropsychiatr Dis Treat. Feb 17;13:515-526.P0.001-50SF-12:生活质量评定量表艾司西酞普兰治疗8周及24周后，相对于基线显

32、著改进患者生活质量（P0.001）第29页抑郁症疾病管理新指导抑郁症领域最新国际研究进展第30页抑郁症共病各种躯体疾病管理1 抑郁症序贯治疗研究（STAR*D）显示，超过50%抑郁症患者存在躯体合并症2。反过来，抑郁症在许多 躯体疾病患者中也很常见，例如中枢神经系统疾病（如帕金森综合症）、慢性疾病（如HIV、心脏病）2。 躯体合并症对抑郁障碍成功治疗造成极大障碍。一方面，症状重叠使临床医生不易识别及治疗抑郁症；其次，合并躯体疾病相对于单一精神症状抑郁症患者恢复率较低、功能状态较差、复发率较高1。疾病管理甲状腺功效不全慢性疼痛疗效欠佳原因亚临床甲减与抗抑郁治疗无应答相关，这一特征使其 成为主要治

33、疗靶点。一项关于SSRIs随机对照研究(ARTIST)随访数据 分析显示，超出2/3抑郁症患者在基线上存在疼痛症 状。基线时疼痛增加了3个月治疗应答不佳风险， 且严重程度与不良反应程度相关。管理方法 抗抑郁治疗无应答，有甲状腺疾病史、有甲状腺功能不全症状患者，必需测试甲状腺功效 T3增效治疗是简便、有效选择 推荐剂量范围为25-50g/d抑郁和疼痛有着相同生物路径及神经递质，必须同时治疗管理评定一项STAR*D研究发觉，对于难治性抑郁症患者，T3 增效与锂盐增效疗效相当（缓解率分别为24.7%及 15.9%），但副作用较少、耐受愈加好。Thase ME. Managing medical co

34、morbidities in patients with depression to improve prognosis. J Clin Psychiatry. Feb;77 Suppl 1:22-7.Yates WR, Mitchell J, Rush AJ, et alClinical features of depressed outpatients with and without co-occurring general medical conditions in STAR*D. Gen Hosp Psychiatry. Nov-Dec;26(6):421-9.第31页抑郁症共病躯体

35、疾病管理叶酸水平过低 一项随机双盲试验，针对难治性抑郁症患者，MTHF增效治疗应答率显著高于SSRIs治疗，且耐受良好。SSRIs单药治疗 vs SSRIs+MTHF增效剂治疗（n=75） 已证实抑郁症与叶酸水平过低相关，L-甲基叶酸盐(MTHF)参加调整情绪调整相关单胺神经递质合成（如 去甲肾上腺素等）。约有70%抑郁症患者为C677T甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因型，表现出MTHF 合成不足，造成单胺水平低下。对于C677T基因型患者，MTHF是一安全辅助治疗伎俩。SSRIsSSRIs+MTHFThase ME. Managing medical comorbidities in p

36、atients with depression to improve prognosis. J Clin Psychiatry. Feb;77 Suppl 1:22-7.第32页美国预防服务尤其工作组(USPSTF)抑郁症筛查指南筛查对象： 新版指南与年及本大致相同，除了一个较大变动新增了对孕妇以及产后妇女抑郁症筛查。筛查工具： 成人：各种版本患者健康问卷(PHQ)以及医院焦虑和抑郁量表 老年人：老年抑郁量表 孕妇和产后妇女：爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)治疗： 成年人抑郁症有效治疗普通包含抗抑郁药品或特定心理治疗(如认知行为治疗或短暂心理咨询)，可单独或联 合治疗。USPSTF强调：筛查应该由完善医疗团体来实施， 以确保准确诊疗、有效治疗以及适当随访。Siu AL, US Preventive Services Task Force (USPSTF), Bibbins-Domingo K, et al. Screening for Depression in Adults US PreventiveServices Task Force Recommendation Statement. JAMA. Jan 26;315(4):380-7.第33页CANMAT成人抑郁症临床指南-药品治疗推荐抗抑郁药一览the Management of Adults with Major