结直肠癌NCCNV3更新(廖旺军教授)课件

1、2011结直肠癌NCCN指南(zhnn)更新南方医院肿瘤(zhngli)内科廖旺军第一页，共七十五页。第二页，共七十五页。第三页，共七十五页。讨论(toln)内容MMR检测BRAF检测病理检查的更新XELOX在辅助化疗中获推荐肝转移瘤切除(qich)后的化疗其它第四页，共七十五页。讨论(toln)内容MMR检测BRAF检测病理(bngl)检查的更新XELOX在辅助化疗中获推荐肝转移瘤切除后的化疗其它第五页，共七十五页。第六页，共七十五页。Sargent, D. et al. J Clin Oncol; 2009ACCENT汇聚分析(fnx)：II 结肠癌的辅助治疗随访(su fn)时间 (年)

2、仅手术(shush)8年OS率 (95 CI): 66.8% (63.7%70.0%)手术+FU为基础的化疗8年OS率 (95 CI): 72.2% (69.3%75.2%)总生存 (%)第七页，共七十五页。Imai and Yamamoto. Carcinogenesis 2008Umetani, Annals of Surgical Oncology 2000Rosen et al. Modern Pathology (2006) 19, 1414-1420MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-错配修复缺陷(quxin) (MMR-D)：结肠癌的生物学亚组 IHC法检测MMR 蛋白(dn

3、bi)状态PCR 检测(jin c)肿瘤 DNA MSI (微卫星不稳定性)第八页，共七十五页。Imai and Yamamoto. Carcinogenesis 2008Umetani, Annals of Surgical Oncology 2000Rosen et al. Modern Pathology (2006) 19, 1414-1420MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-错配修复缺陷(quxin) (MMR-D)：结肠癌的生物学亚组 IHC法检测(jin c)MMR 蛋白状态PCR 检测(jin c)肿瘤 DNA MSI (微卫星不稳定性)IHC法检测MMR蛋白和 PCR检

4、测MSI可发现同一种肿瘤生物类型:MMR-D = MSI-H (d = 缺失)MMR-P = MSI-L/MSS (p = 正常)第九页，共七十五页。临床和分子特征(tzhng)：MSI肿瘤在 15% 的散发性肿瘤中可以发现临床关联: 右半结肠部分, 女性, 早期肿瘤: 低分化, 印戒细胞(xbo), 淋巴细胞渗透, 近二倍体1Carethers, 1999; 2Arnold 2003第十页，共七十五页。MSI：预示(ysh)更佳生存基于人群(rnqn)的病例对照2MSI-H 风险比 0.42 (0.27-0.67)Meta-分析132 项研究，包括 (7642 病例, 1277 MSI)MS

5、I-H 风险比 0.65 (0.59-0.71)1Popat et al, JCO 20052Gryfe et al, NEJM 2000第十一页，共七十五页。MSI：5-FU化疗(hu lio)无益的预测因子IMPACT 研究者15项辅助试验(shyn)，包含570例样本II和III期患者与MSS相比，初治的MSI-H患者的生存更佳1Ribic et al. NEJM 2003第十二页，共七十五页。1Ribic et al. NEJM 2003(5-FU based)Ribic et al, NEJM, 2003无辅助(fzh)化疗辅助(fzh)化疗MSI-HMSI-HMSS或MSI-LMS

6、S或MSI-L风险(fngxin)患者数MSS或MSI-LMSI-H随机分组后 (年)总生存 (%)总生存 (%)随机分组后 (年)风险患者数MSS或MSI-LMSI-H第十三页，共七十五页。已确认MSI可作为(zuwi)经分期修正后的预测因子对III期患者/ FOLFOX的适用性尚不清楚以5-FU为基础的治疗显著降低了II期患者的生存率在II期患者中，需要考虑错配修复状态来决定哪些患者不需要接受此类治疗Sargent et al, JCO, 2010氟尿嘧啶为基础的方案辅助治疗结肠癌无效的一个预测(yc)因子：错配修复缺陷第十四页，共七十五页。G. Hutchins,et al.ASCO20

7、10 Abstract 3517Value of mismatch repair, KRAS, and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits from chemotherapy in colorectal cancer研究背景II期结直肠癌术后辅助(fzh)化疗获益相对较小，目前无有效方法确定可从辅助(fzh)化疗中获益的人群研究方法 样本来源于QUASAR-1研究，91%为II期病人，用免疫组化方法研究dMMR，焦磷酸法检测 KRAS的BRAF突变状态第十五页，共七十五页。研究(ynji)结果right-sidedcolon

8、left-sided colonrectal tumoursdMMR(%)2631B-raf mutant(%)1722K-ras mutant(%)402837dMMR: defective mismatch repairdMMRMMRK-ras wtK-ras mutRecurrence(%)11262128p0.00010.003G. Hutchins,et al.ASCO2010 Abstract 3517发生率与复发(f f)的关系第十六页，共七十五页。MMR检测可预测(yc)右半结肠癌中的低复发风险人群KRAS检测可预测所有部位结直肠癌患者中复发风险研究(ynji)结论G. Hut

9、chins,et al.ASCO2010 Abstract 3517第十七页，共七十五页。dMMR者预后较好，复发率低，不能从辅助化疗(hu lio)中获益pMMR者术后四年内复发率高，且可从以FU为基础的辅助化疗获益。研究(ynji)结论Analysis of time-dependent patterns of treatment effect and failure to explain the predictive role of deficient mismatch repair (dMMR) in stage II and III colon cancer(CC)G. P. Kim

10、,et al. ASCO2010 Abstract 3518第十八页，共七十五页。第十九页，共七十五页。讨论(toln)内容MMR检测BRAF检测病理检查的更新(gngxn)XELOX在辅助化疗中获推荐肝转移瘤切除后的化疗其它第二十页，共七十五页。第二十一页，共七十五页。西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌：KRAS和BRAF生物标记物对于(duy)结果的影响：CRYSTAL试验的最新数据Eric Van Cutsem*, I. Lang, G. Folprecht, M. Nowacki, S. Cascinu, I. Shchepotin, J. Maurel,D. Cunn

11、ingham, P. Rougier, I. Celik, C.H. Khne*University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium第二十二页，共七十五页。CRYSTAL试验(shyn)ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; 5-FU, 5 fluorouracil; LV, leucovorin 终点: 主要(zhyo)- PFS 次要- OS,最佳总有效 (OR) 率和安全性回顾性亚组分析: 根据KRAS突变情况，评价OS, PFS和OR治疗至疾病进展、症状

12、恶化或者不可(bk)接受的毒性西妥昔单抗既往未治疗的mCRCEGFR表达分层因素伊立替康推注，然后输注西妥昔单抗初始剂量，然后每周第二十三页，共七十五页。KRAS/BRAF 评估(pn )人群666 (63%) KRAS 野生型540/1198 受试者 (45% of ITT)1: KRAS 评估(pn )人群1063 (89%) 受试者: 更新的KRAS评估(pn )人群625 (59%) KRAS野生型/BRAF 可评估人群KRAS 野生型/BRAF野生型566/625 (91%)KRAS 野生型/BRAF 突变 59/625 (9%)从石蜡块或者福尔马林处理的石蜡包埋切片样本中，利用DN

13、A提取技术检测出更多的KRAS和BRAF突变样本数量，评估肿瘤的EGFR表达利用PCR钳和溶解曲线技术检测KRAS（12/13密码子 ）和BRAF (V600E) 突变在可评估的样本中，发现了6%（60/1000）具有BRAF突变；其中1例患者同时也有KRAS突变1Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408-17第二十四页，共七十五页。KRAS野生型肿瘤中不同BRAF突变(tbin)状态的临床疗效KRAS 野生型/BRAF 野生型 (n=566)KRAS 野生型/BRAF 突变型 (n=59)FOLFIRI(n= 289)西妥昔单抗 +FOL

14、FIRI (n= 277)FOLFIRI(n=33)西妥昔单抗 +FOLFIRI(n=26)中位OS（月）95% CI21.620.024.925.122.528.710.38.414.914.18.518.5HR 95% CIP值a0.830 0.6871.0040.05490.908 0.5071.6240.7440 中位 PFS （月）95% CI8.87.69.410.99.411.85.63.58.18.03.69.1HR 95% CIP值a0.679 0.5330.8640.00160.934 0.4252.0560.8656OR率 (%)95% CI42.636.848.561.

15、055.066.815.25.131.919.26.639.4P值b0.00010.9136CI, 可信区间(q jin); OR, 最佳总有效; OS, 总生存l; PFS, 无进展生存; mo, 月; mt, 突变型; wt, 野生型A分层log-rank检验(jinyn)t; bCochran-Mantel-Haenszel检验第二十五页，共七十五页。结论(jiln)：CRYSTAL试验中的BRAF该分析显示 BRAF 突变是一线治疗(zhlio)转移性结直肠癌的不良预后因子在转移性结直肠癌一线治疗中，BRAF 突变状态不是FOLFIRI方案联合西妥昔单抗治疗的有意义的预后标记物第二十六

16、页，共七十五页。西妥昔单抗+化疗作为转移性结直肠癌一线(yxin)治疗：根据KRAS和BRAF突变状态对CRYSTAL和OPUS试验进行的荟萃分析*C.H. Khne, P. Rougier, C. Stroh, M. Schlichting, C. Bokemeyer, E. Van Cutsem*Klinikum Oldenburg, Oldenburg, Germany第二十七页，共七十五页。KRAS/BRAF 突变(tbin)状态的临床疗效 KRAS 野生型(n=845)KRAS 野生型/BRAF 野生型 (n=730)KRAS 野生型t/BRAF 突变型 (n=70)FOLFIRI(

17、n= 447)西妥昔单抗+ FOLFIRI (n= 398)FOLFIRI(n= 381)西妥昔单抗 +FOLFIRI (n= 349)FOLFIRI(n=38)西妥昔单抗+FOLFIRI(n=32)中位 OS 月95% CI19.517.821.123.520.725.721.119.523.624.822.127.09.95.713.614.18.818.5风险比a95% CIP值b(异质性p值)c0.810.690.940.0062(0.6996)0.840.711.000.0479(0.6980)0.620.361.060.0764(0.0478)中位PFS 月95% CI7.67.4

18、8.49.68.911.37.77.49.010.99.211.93.72.17.97.13.79.1风险比a95% CIP值b(异质性p值)c0.660.550.800.0001(0.3332)0.640.520.790.0001(0.3362)0.670.341.290.2301(0.3778)OR比 (%)38.557.340.960.713.221.9比值比a95% CIP值b(异质性P值)c2.161.642.860.0001(0.5568)2.271.683.070.0001(0.5891)1.600.455.670.4606(0.1727)CI, confidence inter

19、val; OR, best overall response; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; mt, mutant; wt, wild-typea OS和PFS的风险比1表明与单纯化疗相比，联合西妥昔单抗有进一步获益；b在分层Cox比例风险模型中治疗效果的似然比检验； c 在分层Cox比例风险模型中治疗交互作用的汇聚（分层）似然比检验。 第二十八页，共七十五页。讨论(toln)内容MMR检测BRAF检测病理检查的更新(gngxn)XELOX在辅助化疗中获推荐肝转移瘤切除后的化疗其它第二十九页，共七十五页。第三十页，共

20、七十五页。病理(bngl)报告要求增加内容：CRM、脉管/神经浸润、结外种植、新辅助治疗疗效反应第三十一页，共七十五页。结肠癌的CRM：外科(wik)切除的最大层面第三十二页，共七十五页。2011病理(bngl)更新：环周切缘CRM第三十三页，共七十五页。52 例患者, 19831985年经腹切除全标本包埋病理评估环周切缘 前瞻性随访结果(ji gu):27%的患者环周切缘阳性14 例切缘阳性患者中有12例出现局部盆腔复发 (85%)38例切缘阴性患者中有1例出现局部复发 (3%)环周切缘的重要性Quirke P et al. Lancet 2:996, 1986前列腺囊泡神经(shnjng)

21、血管丛Denonvilliers筋膜(jn m) 神圣界面 第三十四页，共七十五页。2011病理(bngl)更新：PNI和ENTD第三十五页，共七十五页。直肠癌不良(bling)预后因素肿瘤深度: T1 T2 T3淋巴结受累: N0 N1 5.0 ng/ml年龄大于 70岁经肛门(gngmn)切除 AP 切除 Liersch JCO 24:4062, 2006 Nissan JCO 24:4072, 2006 Rodel JCO 34:8688, 2005 Nash Dis Colon & Rectum 52:577, 2009第三十六页，共七十五页。直肠癌的全直肠系膜切除术肿瘤(zhngli

22、)直肠系膜TME标本(biobn)第三十七页，共七十五页。- RT/CT+ RT/CT+ RT+ RT/CT传统(chuntng)手术全直肠系膜切除术直肠癌的全直肠系膜切除术1. Surg Gynaecol Obstet 174 :2732 (1992) 2. J Natl Cancer Inst 80(1):21-9 (1988)3. Lancet (1986), pp. 1497824. J Am Coll Surg. 181(4):335-46 (1995)Heald3Enker4NCCTG1NSABP R-012盆腔(pnqing)复发 (%)第三十八页，共七十五页。TME的治疗评价(

23、pngji)：NCCN推荐第三十九页，共七十五页。讨论(toln)内容MMR检测BRAF检测病理检查的更新XELOX在辅助化疗(hu lio)中获推荐肝转移瘤切除后的化疗其它第四十页，共七十五页。第四十一页，共七十五页。辅助(fzh)化疗：XELOX？第四十二页，共七十五页。未曾(wicng)接受放化疗III期 结肠癌 术后8 周 N=1886主要研究终点(zhngdin): DFS的优效性次要终点: RFS, OS, 耐受性n=944 n=942RANDO MISATION推注 5-FU/LV (6 月) Mayo Clinic n=664或Roswell Park n=278XELOX (

24、6 月) Xeloda 1000mg/m2 bid d114 oxaliplatin130mg/m2 d1 q3w8 周期(zhuq)XELOX辅助化疗: NO16968 (XELOXA)Schmoll et al. JCO 2007Haller et al. ESMO/ECCO 2009第四十三页，共七十五页。XELOX带来的生存获益得到维持(wich)并随时间推移而增加1.00.00.20.40.60.80123456年 3年DFS改善(gishn): 4.5%XELOX 5-FU/LV 3-年DFSITT 人群(rnqn)Haller et al. ESMO/ECCO 200970.9%

25、 68.4%66.5% 62.3%4-年DFS4DFS改善:6.1%5-年DFS59.8%66.1%5年DFS改善:6.3%第四十四页，共七十五页。FOLFOX（首选(shu xun)）FLOX（ 1类）XELOX（2A类）XELOX: 2011版指南结肠癌辅助(fzh)化疗的新标准第四十五页，共七十五页。第四十六页，共七十五页。靶向治疗：近期完成的辅助化疗(hu lio)试验 抗VEGF抗EGFRC-08:mFOLFOX6mFOLFOX6+BevacizumabN0147:mFOLFOX6mFOLFOX6+CetuximabAVANT:FOLFOX4FOLFOX4+BevacizumabXE

26、LOX+BevacizumabPETACC-8:FOLFOX4FOLFOX4+Cetuximab第四十七页，共七十五页。XELOX + 贝伐珠单抗FOLFOX4+ 贝伐珠单抗贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗单药观察随访随访随访FOLFOX4高风险II期或III期结肠癌患者接受手术(N=3451)Bev 5 mg/kg q2wBev 7.5 mg/kg q3wBev 7.5 mg/kg q3wAVANT 研究(ynji)设计Bev 7.5 mg/kg q3w24 周24 周DeGramont et al, ASCO GI, 2011第四十八页，共七十五页。研究(ynji)的实施和终点330个中心, 34

27、 个国家, 8 个地区 (分层)2004.12.202007.06.08，3451例患者被随机分组，其中2867例为III期主要(zhyo)终点 (仅针对III期患者):DFS: FOLFOX4 + 贝伐珠单抗 vs. FOLFOX4DFS: XELOX + 贝伐珠单抗 vs. FOLFOX4 次要终点:FOLFOX4 + 贝伐珠单抗 vs. XELOX + 贝伐珠单抗(如果达到了两个主要终点)的DFS或者OS的非优劣性FOLFOX4 + 贝伐珠单抗 vs. XELOX + 贝伐珠单抗 (如果达到了两个主要终点) 的DFS或者(huzh)OS的非优劣性第四十九页，共七十五页。无病生存 (意向治

28、疗人群 III 期) 数据截止(jizh)日期：2010.06.30 (最少随访3年)FOLFOX(N=955)FOLFOX4 + Bev(N=960)XELOX + Bev(N=952)HR(95% CI)1.17(0.98, 1.39)1.07(0.90, 1.28)955960952890921900823868865779791784740728722708695688451436415FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + Bev风险(fngxin)患者数609586580282280268FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + Bev无事件(shji

29、n)率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224时间 (月)54606672121123110010323328000DeGramont et al, ASCO GI, 2011第五十页，共七十五页。中期总生存 (意向治疗(zhlio)人群III期)955960952914942920899925908884900894863869861844835840573573546FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + Bev风险(fngxin)患者数776763765461449445288269290010637064000D

30、eGramont et al, ASCO GI, 2011FOLFOX(N=955)FOLFOX4 + Bev(N=960)XELOX + Bev(N=952)HR(95% CI)1.31(1.03, 1.67)1.27(0.99, 1.62)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224时间 (月)54606672无事件(shjin)率FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + Bev第五十一页，共七十五页。应用FOLFOX方案加或不加西妥昔单抗治疗K-ras野生型III期结肠癌患者的III期临床(ln chun)研究N0147

31、 (NCCTG*, CALGB, ECOG, NCIC, NSABP, SWOG)Steven Alberts, DanielSargent, Thomas Smyrk, Anthony Shields, Emily Chan, Richard Goldberg, Sharlene Gill, Morton Kahlenberg, Stephen Thibodeau, Suresh Nair第五十二页，共七十五页。N0147最终试验(shyn)设计 2008.06III期结肠癌(N = 3768)预先登记随机分组中心(zhngxn)实验室K-ras 检测K-ras 野生型K-ras 突变型登记

32、G组 初级肿瘤医师(ysh)实施辅助 治疗 汇报治疗方案 每年汇报，共8年A组mFOLFOX6D组mFOLFOX6 + 西妥昔单抗第五十三页，共七十五页。无病生存(shngcn) (N=1847)Arm3 Year Rates (95% CI)HR (95% CI)P-valueFOLFOXN=90275.8%(72.1%-79.6%)1.2(0.96-1.5)0.22FOLFOX + CmabN=94572.3%(68.5%-76.4%)时间(shjin) (月)组别3年DFS率无病生存(shngcn)%第五十四页，共七十五页。无病生存(shngcn)年龄70 (N=258)Arm3 Yea

33、r Rates (95% CI)HR (95% CI)P-valueFOLFOXN=11280.9%(73.0%-89.8%)1.79(1.01-3.18)0.03FOLFOX + CmabN=14666.1%(56.8%-77.0%)时间(shjin) (月)组别无病生存(shngcn)%3年DFS率第五十六页，共七十五页。总生存(shngcn) (N=1847)Arm3 Year Rates (95% CI)HR (95% CI)P-valueFOLFOXN=90287.8%(84.7%-90.9%)1.3(0.96-1.8)0.13FOLFOX + CmabN=94583.9%(80.3

34、%-87.6%)3年DFS率时间(shjin) (月)组别生存(shngcn)%3年DFS率第五十七页，共七十五页。毒性(d xn) 34级A组D组中性粒细胞减少10%13%发热性中性粒细胞减少1%3%过敏2%6%皮疹/痤疮0%19%恶心、呕吐3%4%腹泻9%15%外周神经病4%5%总数51%71%第五十八页，共七十五页。终止试验(shyn)原因原因A组70(N=108)D组70(N=143)完成77.9%78.9%77.8%70.2%67.0%51.1%拒绝6.7%6.7%4.6%11.7%8.7%13.3%AE9.3%7.4%13.0%9.1%18.1%21.0%其他6.1%7.0%4.6

35、%9.0%6.2%14.6%第五十九页，共七十五页。讨论(toln)内容MMR检测BRAF检测病理(bngl)检查的更新XELOX在辅助化疗中获推荐肝转移瘤切除后的化疗其它第六十页，共七十五页。第六十一页，共七十五页。第六十二页，共七十五页。A randomized phase III study comparing 5-fluorouracil/folinic acid with FOLFIRI in patients following complete resection of liver metastates from colorectal cancerN=306FOLFIRIN=15

36、3Fu/LVN=153M.ychou,et al annals of oncology 2009RR第六十三页，共七十五页。终止(zhngzh)治疗的原因完成治疗计划AE死亡病人意愿复发FOLFIRI11580127FU/LV12531315第六十四页，共七十五页。PFS第六十五页，共七十五页。OS第六十六页，共七十五页。讨论(toln)内容MMR检测(jin c)BRAF检测病理检查的更新XELOX在辅助化疗中获推荐肝转移瘤切除后的化疗其它第六十七页，共七十五页。美国(mi u)甲酰四氢叶酸短缺!COL-C 6-4，COL-C 6-5，COL-E 2-2 增加注释，引导指南使用者获取有关甲酰四氢叶酸短缺的更多信息。 “尽管(jn gun)在欧洲已经使用，但在美国左旋LV尚未批准用于结直肠癌的治疗。左旋LV 200 mg/m2等效于LV 400 mg/m2。”该说明中的第一句话被删除。 NCCN结肠癌指南(zhnn)2011年第3版中的变化： 第六十八页，共七十五页。KRAS状态与西妥昔单抗疗效(lioxio)：13密码子突变KRAS基因突变类型密码子突变类型12GGTGTTGGTAGTGGTGATGGTTGT13GGCGAC61CAACAT肿瘤(zhngli