房颤合并冠心病的抗凝选择课件

1、房颤合并(hbng)冠心病患者的抗凝选择 第一页，共四十九页。目录(ml)房颤与冠心病的关系房颤合并(hbng)冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究NOAC在冠脉领域的探索第二页，共四十九页。既往多项研究证实：房颤患者(hunzh)并发冠心病比例高Stefan Kralev. et al. PLoS ONE 6(9): e24964.Zhang H. et al. Intern Med J. 2014 Aug;44(8):742-8冠心病发生率(%)既往研究(ynji)报道的房颤并发冠心病的发生率12第三页，共四十九页。中国老年冠心病患者并发(bngf)房颤的比例达20

2、.9%一项中国队列(duli)研究共纳入来自中国人民解放军总医院的1050例年龄60岁的冠心病患者，平均随访417天，评估随访期间全因死亡率Shihui Fu, et al. Am J Med. Clinical Interventions in Aging 2014:9 301308中国老年(lonin)冠心病患者并发房颤的比例N=831N=219阵发性房颤(12.2%，N=128)持续性房颤(4.2%，N=44)永久性房颤(4.5%，N=47)第四页，共四十九页。房颤与冠心病互为风险(fngxin)因素房颤冠心病风险(fngxin)因素最常见(chn jin)的心律失常常并发冠心病最常见的

3、血栓性疾病房颤潜在风险因素David D. McManus, et al. Am J Med. 2012 November ; 125(11): 10761084Naess IA, et al. J Thromb Haemost . 2007;5(4):692-699.风险因素RISK第五页，共四十九页。抗凝治疗与抗血小板治疗该如何(rh)选择？ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet. 2006 Jun 10;367(9526):1903-12. Bertrand ME, et al. Circulation. 2000

4、 Aug 8;102(6):624-9.冠心病房颤动脉(dngmi)血栓静脉(jngmi)血栓双联抗血小板治疗降低不良事件风险抗凝治疗疗效优于抗血小板治疗房颤合并冠心病患者抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择？第六页，共四十九页。目录(ml)房颤与冠心病的关系房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房颤患者(hunzh)行PCI术的前瞻性研究NOAC在冠脉领域的探索第七页，共四十九页。2014 EHRA AF合并ACS/PCI抗栓治疗管理(gunl)指南推荐房颤合并冠心病抗栓治疗“4步走”Gregory Y.H. Lip. et al. EurHeartJ.2014 Aug 25. pii: ehu

5、298.第一步：评估卒中风险第二步：评估出血风险第三步：评估临床情况4周6个月12个月第四步：抗栓治疗终生PCI/ACS后时间非瓣膜性房颤CHA2DS2-VASc=1CHA2DS2-VASc2低中危(HAS-BLED 0-2)低中危(HAS-BLED 0-2)高危(HAS-BLED3)高危(HAS-BLED3)0稳定(wndng)CADACS稳定(wndng)CADACS稳定CADACS稳定CADACS如果行PCI如果行PCI如果行PCI如果行PCIOAC三联或双联治疗*AC或DAPTOA或C双联治疗*AC或DAPTOAC三联治疗OA或C双联治疗*OC双联治疗AC或DAPTOA或C双联治疗*O

6、AC三联或双联治疗*OA或C双联治疗*OAC三联或双联治疗*OAC三联治疗OAC三联或双联治疗*OAC三联或双联治疗*OAC三联或双联治疗*OA或C双联治疗*OA或C双联治疗*O单药治疗*O单药治疗*OAC口服抗凝药物阿司匹林75-100mg/d氯吡格雷75mg/d第八页，共四十九页。2016ESC房颤指南(zhnn)推荐推荐类别等级稳定性冠心病合并有卒中风险的AF患者，择期支架植入术后推荐使用阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝药物三联治疗1个月，以预防复发冠脉和脑缺血事件IIaB植入支架的ACS合并有卒中风险的AF患者，推荐使用阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝药物三联治疗1-6个月，以预防复发冠脉和脑

7、缺血事件IIaC未植入支架的ACS合并有卒中风险的AF患者，推荐使用阿司匹林或氯吡格雷和口服抗凝药物双联治疗12个月，以预防复发冠脉和脑缺血事件IIaC双联治疗，尤其是三联治疗，应权衡冠脉缺血事件和出血风险，尽量缩短治疗时间IIaB部分病人使用氯吡格雷(75mg/天)加口服抗凝药物的双联治疗可代替三联治疗IIbC第九页，共四十九页。房颤合并冠心病的抗凝选择AF并发(bngf)ACS后需OAC的患者出血风险低相较于ACS或支架(zhji)内血栓形成的风险出血风险(fngxin)高相较于ACS或支架内血栓形成的风险ACS后的时间01个月3个月6个月12个月终生三联治疗a(IIaB)三联治疗a(II

8、aB)双联治疗b(IIaC)双联治疗b(IIaC)OAC单药治疗c(IB)OAC单药治疗c(IB)OAC阿司匹林75-100mg/天氯吡格雷75mg/天a:选定的患者，尤其是未植入支架或距指标事件时间较长，可考虑使用OAC与阿司匹林或氯吡格雷双联治疗b:OAC加单一抗血小板药物。c:冠脉事件风险高的患者，可考虑OAC和抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)双联治疗ACS：急性冠脉综合征2016ESC房颤指南推荐第十页，共四十九页。房颤合并冠心病的抗凝选择择期支架(zhji)PCI术后需OAC的AF患者出血风险(fngxin)低相较于ACS或支架内血栓形成的风险出血(ch xi)风险高相较于ACS或

9、支架内血栓形成的风险PCI术后时间01个月3个月6个月12个月终生三联治疗a(IIaB)双联治疗b(IIaC)双联治疗b(IIaC)OAC单药治疗c(IB)OAC单药治疗c(IB)OAC阿司匹林75-100mg/天氯吡格雷75mg/天a:选定的患者，尤其是未植入支架或距指标事件时间较长，可考虑使用OAC与阿司匹林或氯吡格雷双联治疗b:OAC加单一抗血小板药物。c:冠脉事件风险高的患者，可考虑OAC和抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)双联治疗PCI：经皮冠状动脉介入治疗2016ESC房颤指南推荐第十一页，共四十九页。房颤合并冠心病的抗凝选择2017 ESC 双抗指南：PCI术后需服OAC的患者须

10、根据血栓与出血风险(fngxin)选择双联或三联抗栓治疗方法European Heart Journal 2017;0:1-48行PCI术患者具有口服抗凝药指征主要考虑血栓风险主要考虑出血风险三联治疗1个月证据级别IIa B三联治疗1个月证据级别IIa B双联治疗12个月证据级别 IIa A三联治疗至6个月证据级别IIa B双联治疗至12个月证据级别IIa A双联治疗至12个月证据级别IIa A或单用口服抗凝药物 证据级别 IIa B1个月3个月6个月12个月“6+6” “1+11” “12”治疗起始时间口服抗凝药物阿司匹林氯吡格雷第十二页，共四十九页。 服用NOAC的AF患者择期PCI术AC

11、S停用NOAC：介入前末次服用24h考虑替代方案：心脏搭桥手术(单纯球囊血管成形术)围手术期抗凝治疗：UFH(每ACT/aPTT)比伐卢定(优先)避免使用b/a抑制剂支架类型：优选新一代DES(避免使用BMS和第一代DES)入院：停用NOAC；负荷ASA(150-300mg)+/-P2Y12抑制剂 STEMINon-STEMIPCI（优先考虑）-桡动脉入路；-优选新一代DES；-另加UFH，LMWH，比伐卢定(不管末次NOAC)；-避免使用b/a抑制剂(除非急救)-避免璜达肝素溶栓只有当没有残留NOAC (基于末次服用和/或凝血试验)；没有残留NOAC才能使用UFH或依诺肝素；非紧急延迟PCI

12、；末次服用NOAC12h开始使用磺达肝素(优先)或LMWH；避免比伐卢定、UFH或b/a抑制剂；紧急首选进行PCI停用肠外抗凝后，根据说明书重新使用同种NOAC联合单或双联抗血小板药物。考虑使用质子泵抑制剂出院按预先设定方案012018EHRA：NOAC的AF患者(hunzh)ACS急性期或血运重建管理Steffel J. European Heart Journal 2018;00:1-64第十三页，共四十九页。(无法纠正的)高出血风险(fngxin)低血栓风险(若择期REACH或SYNTAX评分；若ACS则GRACE140)A：阿司匹林( s p ln)75-100mg 一日一次；C：氯吡

13、格雷75mg一日一次022018EHRA：PCI或ACS后长期(chngq)抗栓治疗策略Steffel J,et al.Eur Heart J. 2018 Mar 17. doi: 10.1093/eurheartj/ehy136. 择期PCI，使用新一代DESPCI/ACS 三联疗法NOAC+A+C NOAC单一疗法 NOAC单一疗法 双联疗法NOAC+C/(A) 三联疗法NOAC+A+C1-7天/出院1个月3个月6个月1年第一代DES高血栓风险(评分同上；左主支、左前降支、近端分叉植入支架；复发性心梗等)和低出血风险PCI 双联疗法NOAC+/C/(Tica)/A NOAC单一疗法 NOA

14、C+A+Tica缩短联合疗法的因素延长联合疗法的因素替代：仅，DAPT，若CHA2DS2-VASc=1(男)或2(女)&高出血风险双联疗法NOAC+C/(A)第十四页，共四十九页。目录(ml)房颤与冠心病的关系(gun x)房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究NOAC在冠脉领域的探索第十五页，共四十九页。有效性终点(zhngdin)安全性终点(zhngdin)是否需要(xyo)双联或三联治疗？WOEST试验*VKA + 氯吡格雷（双联治疗）（n=279） VKA + 氯吡格雷+ ASA（三联治疗）（n=284）中等规模、开放性WOEST研究（N=573）对三联治

15、疗（VKA+氯吡格雷+ASA）与双联治疗（VKA+氯吡格雷）的安全性终点进行了比较 在WOEST研究中， 69%的患者有房颤，包括置入人工瓣膜的患者23% CV死亡13.7%30.6%Dewilde WJ et al. Lancet 2013；381：11071115双联治疗组中的出血发生率显著降低，而血栓事件发生率与三联治疗组相似*p0.05 * 全因死亡（CV & 非CV死亡，p = 0.207 & 0.069） 第十六页，共四十九页。房颤合并冠心病的抗凝选择PIONEER AF-PCI研究(ynji)利伐沙班是第一个为PCI术后房颤患者提供与VKA比较(bjio)的前瞻性独立的RCT证据

16、的NOACsGibson MC. Prevention of bleeding inNEJM.2016;375(25):2423-2434第十七页，共四十九页。1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. /ct2/show/NCT01830543 accessed 10 Oct 2016;2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472478e5; 3. Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594利伐沙班是首个完成的针对AF-PCI

17、患者提供(tgng)RCT数据的NOAC研究设计：一项开放标签、随机(su j)、对照的IIIb期安全性研究利伐沙班 15 mg OD*# +一种(y zhn)抗血小板药物治疗结束(12 个月)利伐沙班 2.5 mg BID#+ DAPTVKA (INR 2.03.0)+ DAPT利伐沙班 15 mg OD*+低剂量 ASAVKA +低剂量 ASAN=2,1241:1:1入组人群：接受PCI支架植入术的阵发性、持续性或永久性NVAF患者RDAPT疗程：1, 6或12个月DAPT 时间(1 或 6 个月)DAPT：双联抗血小板治疗 ASA：阿司匹林由医生在随机前确定计划DAPT时间(1, 6 或

18、 12 个月)WOEST组ATLAS组传统治疗组*CrCl 3049 ml/min: 10 mg OD； #鞘管撤出7296小时后首次服药； 氯吡格雷 (75 mg /天)(允许替代使用普拉格雷或替格瑞洛 ，但不超过15%)； ASA (75100 mg/天) +氯吡格雷 (75 mg/天)(允许替代使用普拉格雷或替格瑞洛 ，但不超过15%)； 鞘管撤出12-72小时后首次服药第十八页，共四十九页。PIONEER AF-PCI 主要(zhyo)和次要终点终点分析期分析设置主要安全性终点临床显著出血(大出血，小出血或需临床干预的出血*)治疗期间#(主要)随机分组后(支持)安全性分析次要终点主要安

19、全性终点中的单个终点治疗期间#安全性分析主要CV不良事件(MI，卒中或CV死亡)复合终点治疗期间#安全性分析主要CV不良事件或支架内血栓治疗期间#安全性分析*根据TIMI量表对出血事件(shjin)进行分类； #治疗期间指从首次服药至停药后2天的时间； 安全性分析包括至少接受一次研究药物剂量的随机患者Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472478e5第十九页，共四十九页。时间(shjin) (天)利伐沙班 15 mg OD + 单抗血小板 vs VKA + DAPT: HR=0.59; (95% CI 0.470.76); p0.001利伐沙班2.5 m

20、g BID + DAPT vs VKA +DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.500.80); p0.001302520151050030609018027036026.7%18.0%16.8%组 2 (利伐沙班2.5 mg BID + DAPT)组 1 (利伐沙班15 mg +单抗血小板)组 3 (VKA + DAPT)ARR8.7%ARR9.9%NNT=12NNT=11结果(ji gu)：两组利伐沙班均显著减少出血事件TIMI大出血、小出血和需要(xyo)临床关注的出血（%）Gibson MC. Prevention of bleeding inNEJM.2016;375(25

21、):2423-2434第二十页，共四十九页。结果：两组利伐沙班均显著减少出血(ch xi)事件Gibson MC. Prevention of bleeding inNEJM.2016;375(25):2423-2434第二十一页，共四十九页。Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594与VKA相比，利伐沙班治疗(zhlio)方案显著减少ISTH大出血两种利伐沙班治疗方案显著(xinzh)减少ISTH 大出血和临床相关非大出血 vs. VKA+DAPT方案*致死(zh s)性出血发生率：组1为0.3% ，组2为

22、0.3% ，组3为0.9%*p0.05 vs 组 3第二十二页，共四十九页。事后分析(fnx)：利伐沙班治疗方案减少全因再住院全因再住院(zh yun)(%)组 2 (利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT)组 1 (利伐沙班 15 mg OD + 一种抗血小板药物 组 3 (VKA + DAPT)利伐沙班 15 mg OD + 一种(y zhn)抗血小板药物 vs VKA + DAPT: HR=0.77; (95% CI 0.650.92); p=0.005利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT vs VKA + DAPT: HR=0.74 (95% CI 0.610.88);

23、p=0.001ARR7.4%ARR10.3%NNT=14NNT=10时间(天)41.5%31.2%34.1%Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594504030200030609018027036010NNT：需要治疗个体数 ARR：绝对下降风险使用利伐沙班每治疗10-14例患者，可减少1例住院事件的发生第二十三页，共四十九页。28.4%20.3%20.3%10.5%5.4%6.5%CV出血30201000再住院的患者比例(%)306090180270360时间(天)由盲态的终点委员会对潜在出血相关、CV或

24、其他原因等不良事件导致的住院(zh yun)进行分类再住院不包括指征事件，包括指征事件后首次再住院Gibson CM et al, Circulation 2016; doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025783事后分析：利伐沙班治疗方案均减少因CV事件和出血导致(dozh)的再住院组 2 (利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT)组 1 (利伐沙班 15 mg OD + 一种抗血小板药物)组 3 (VKA + DAPT)组 1 vs 组 3: HR=0.68; (95% CI 0.540.85); p=80岁；日本(r bn)=70岁)随机分配到110mg

25、 bid和VKA+DAPT组NVAF：非瓣膜性房颤；ASA：阿司匹林；PCI：经皮冠状动脉介入治疗Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.行PCI的NVAF患者80岁(日本=80岁最小疗程6个月，在随机化后1,3,6,9,12,15,18,24及30个月后试验结束时随访PCI后120小时*随机化分组R达比加群150mg bidP2Y12抑制剂*(763)达比加群110mg bidP2Y12抑制剂*(769)华法林(INR 2-3)P2Y12抑制剂ASA# (766)1:1:1主要终点：ISTH大

26、出血或临床相关非大出血随访1个月行PCI的NVAF患者 除美国外=80岁(日本=70岁)R华法林(INR 2-3)P2Y12抑制剂ASA# (215)达比加群110mg bidP2Y12抑制剂*(212)1:1第二十七页，共四十九页。安全性结果：两种达比加群方案均降低(jingd)ISTH大出血和临床相关非大出血发生风险ISTH大出血和临床相关非大出血发生率(%)ISTH大出血和临床相关非大出血发生率(%)HR 0.72(95%CI：0.58-0.88)非劣性比较， P=0.002HR 0.52(95%CI：0.42-0.63)非劣性比较，P0.001华法林三联疗法相比，达比加群110mg b

27、id联合疗法大出血和临床相关的非大出血事件相对风险(fngxin)降低48%华法林三联疗法相比，达比加群150mg bid联合疗法大出血和临床相关的非大出血事件相对风险降低28%Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.第二十八页，共四十九页。有效性结果(ji gu)：达比加群合并方案有效性终点较华法林三联治疗组为非劣效请注意：非课题主要终点为两个达比加群组联合后的数据终点事件为：死亡(swng)、血栓事件（MI、卒中或体循环栓塞）、非计划内的血运重建的复合终点（与其他研究不同）Cannon CP

28、,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.达比加群150mg+P2Y12抑制剂华法林三联治疗组09018027036054063072045035302520105015HR，1.04(95%CI,0.84-1.29)P=0.005第二十九页，共四十九页。心梗风险(fngxin)：不利于达比加群110mg bid心肌梗死(%)HR 1.51(95%CI：0.94-2.41)P=0.09Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708

29、454.HR 1.16(95%CI：0.66-2.04)P=0.61第三十页，共四十九页。RE DUAL研究(ynji)结论达比加群P2Y12抑制剂联合治疗用于接受PCI治疗的房颤患者出血风险显著(xinzh)低于华法林P2Y12抑制剂阿司匹林三联治疗达比加群P2Y12抑制剂联合治疗合并方案血栓栓塞事件风险不劣于华法林 P2Y12抑制剂阿司匹林三联治疗Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.第三十一页，共四十九页。思考(sko) 房颤行PCI人群(rnqn)的抗凝药物的选择是否有优选药物？第三十

30、二页，共四十九页。目录(ml)房颤与冠心病的关系(gun x)房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究NOAC在冠脉领域的探索第三十三页，共四十九页。20年来抗凝药物(yow)在ACS二级预防领域的探索历程利伐沙班阿哌沙班达比加群希美加群达肝素钠华法林获益和风险同样明显，但使用(shyng)太不方便只能短期降低死亡(swng)及心梗风险，长期随访获益不显著显著降低缺血风险，但因肝脏毒性退市II期试验未能筛选出合适的剂量用于III期研究 因出血风险大于获益而提前终止显著降低缺血事件，不增加致命性出血风险1996 FRISC研究2003 ESTEEM研究2011.5RE

31、-DEEM研究2011.8APPRAISE 2研究2011.11ATLAS ACS 2-TIMI 511. Eur Heart J. 2006 Mar;27(5):519-26. 2. Lancet 1996;347:561-8. 3. Lancet 2003;362:789-97. 4. Eur Heart J. 2011 Nov;32(22):2781-9. 5. N Engl J Med 2011;365:699-708. 6. N Engl J Med 2012;366:9-19.ACS二级预防抗栓治疗第三十四页，共四十九页。利伐沙班动脉血栓(xushun)研究 vs 达比加群动脉血栓

32、研究人群利伐沙班研究名称研究状态利伐沙班研究方案对照药物达比加群研究名称研究状态达比加群研究方案AF/PCIPIONEER成功Riv15mg od +P2Y12VKA+DAPTREDUAL成功Dabi 110mg bid/150mg bid + P2Y12Riv2.5mg bid +DAPTACSATLAS TIMI 51Riv2.5mg bid +DAPTDAPTREDEEM失败Dabi 50/75/110/150mg bid +DAPTACSGEMINI ACS 1Riv2.5mg bid +CloASA+Clo无研究Riv2.5mg bid +TigASA+TigCAD/PADCOMPA

33、SSRiv2.5mg bid + ASAASA无研究Riv 5mg bid第三十五页，共四十九页。发表于新英格兰医学(yxu)期刊杂志两项国际多中心III期研究：达比加群的冠脉风险值得关注RE-LY研究：达比加群 vs. 华法林针对AF患者，150mg增加(zngji)MI风险38%RE-MEDY研究(ynji)：达比加群 vs. 华法林针对VTE患者，增加ACS风险3.5倍P = 0.02P = 0.0481. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:187562. N Engl J Med 2013 Feb 21;368(8):709-718第三十

34、六页，共四十九页。房颤合并冠心病的抗凝选择新型口服抗凝药的冠脉风险(fngxin)存在差异：荟萃分析阿哌沙班、利伐沙班和达比加群在房颤领域的III期随机对照研究，分析三种新型口服抗凝药物(yow)的冠脉不良事件发生情况，并行meta分析，间接比较三种新型口服抗凝药物的冠脉风险阿哌沙班华法林利伐沙班华法林达比加群华法林Br J Clin Pharmacol. 2014 Oct;78(4):707-17. 阿哌沙班组冠脉事件发生率呈降低(jingd)趋势Subtotal(95% CI) 0.870.68，1.12利伐沙班组冠脉事件发生率呈降低趋势Subtotal(95% CI) 0.800.61，

35、1.04达比加群组冠脉事件发生率显著升高Subtotal(95% CI) 1.391.04，1.86第三十七页，共四十九页。ACS导致动脉血栓形成的机制(jzh)斑块破裂激活凝血链及血小板，共同促进动脉血栓形成Mackman N. Nature 2008;451:914918纤维蛋白原纤维蛋白血凝块形成血小板Xa因子GPIIb/IIIa血栓烷ADP炎症细胞增殖胶原+其他介质激活血小板凝血链激活血小板聚集凝血酶凝血酶血管壁损伤(如AS斑块破裂)，血液暴露于组织因子血管壁损伤(如AS斑块破裂)，血液暴露于组织因子冠脉风险(fngxin)差异的可能机制第三十八页，共四十九页。Dunn CJ, et

36、al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237 内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白蛋白C/蛋白S口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班(Rivaroxaban)阿哌沙班(Apixaban)口服IIa因子抑制剂 达比加群(Dabigatran)华法林 作用靶点常用NOACs抗凝作用机制(jzh)不同冠脉风险差异(chy)的可能机制第三十九页，共四十九页。a和a因子(ynz)抑制剂对破裂斑块作用不同“One possible mechanism could be that, upon rupture of plaques, high

37、levels of thrombin are generated locally and therapeutic doses of direct thrombin inhibitors might be insufficient to block the high procoagulant activity of these thrombin molecules and prevent rapid clot formation. Conversely, direct factor Xa inhibitors suppress thrombin generation, resulting in

38、a lower level of local thrombin at the rupture site.”斑块破裂时，局部会产生大量的凝血酶：直接Xa因子抑制剂直接抑制凝血酶生成，保证斑块破裂处的低浓度凝血酶水平治疗剂量直接IIa抑制剂不足以抑制斑块破裂处的高浓度凝血酶，无法阻止血栓形成Thromb Haemost 2014; 111: 625633冠脉风险差异的可能(knng)机制第四十页，共四十九页。IIa因子(ynz)抑制剂与Xa因子抑制剂对凝血酶的影响有差异达比加群利伐沙班1: Thromb Haemost 2007;98:155-162; 2. J Thromb Haemost 20

39、07;5:886888IIa因子抑制剂在低浓度时反而增加凝血酶生成(shn chn)Xa因子抑制剂对凝血酶的抑制呈剂量依赖性增强冠脉风险(fngxin)差异的可能机制第四十一页，共四十九页。抑制(yzh)TF诱导的血小板聚集：IIa因子抑制剂弱于Xa因子抑制剂箭头示：临床(ln chun)给药后的常规浓度量级Thromb Haemost 2010;104:302-310IIa因子(ynz)抑制剂Xa因子抑制剂冠脉风险差异的可能机制1009080706050403020100012345血小板聚集(%)时间(min)vehicle101001000达比加群(nM)100908070605040302010001234510001001010.1vehicle阿哌沙班(nM)血小板聚集(%)利伐沙班(nM)10001001010.1vehicle9080706050403020100100血小板聚集(%)第四十二页，共四十九页。达比加群低浓度时增高人内皮细胞表达(biod)大部分炎症因子Thrombosis Research