质子泵抑制剂

1、质子泵抑制剂（PPI）第1页PPI时代PPI已成为治疗胃酸异常分泌及相关疾病一线药品。1988年奥美拉唑诞生相继问世兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑等全球最惯用处方药之一年，全美PPI销售额达139亿美元，高居药品销售额第三位第2页PPI发展史上市时间开发商化学名商品名1988瑞典阿斯利康奥美拉唑洛赛克1991日本武田兰索拉唑达克普隆1994德国BYK潘妥拉唑泰美尼克1999日本卫材雷贝拉唑波利特瑞典阿斯利康埃索美拉唑耐信第3页胃壁细胞上质子泵类型P-type：载体蛋白利用ATP使本身磷酸化，发生构想改变来转移质子或其它离子，如植物细胞膜上H+泵，动物细胞膜上H+-K+-ATP酶等。第

2、4页质子泵（H+-K+-ATP酶）结构包含和两个蛋白质亚基。亚基是由1033或1034个氨基酸组成单链蛋白质，它折叠往返经过小管膜78次，分别伸入胞浆和小管腔，实现H+和K+交换。亚基是由290或291个氨基酸组成单链肽，相关它在泌酸过程中作用尚不清楚。第5页质子泵模型第6页PPI作用机理血液中PPI进入胃壁细胞，聚集在强酸性分泌小管中，转化为活性次磺酰胺类化合物，与质子泵半胱氨酸残基上巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导胃酸分泌第7页不一样PPI对质子泵作用位点比较与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵效应相一致，但cys822 是抑制质子泵不可逆位

3、点可逆不可逆第8页质子泵抑制剂传统PPI为弱碱性苯并咪唑化合物。第9页第10页PPI作用模式图第11页PPI为何对胞浆内“静止泵”无作用第12页pH 7pH 1HCl壁细胞PPIpH7.4次磺酰胺（活化）小管泡系分泌膜PPI作用与质子泵循环再生第13页PPI作用过程酸积聚和酸活化 这两个过程都需在酸性环境（H+）中完成 这两个过程都与PPI内在特征- pKa亲密相关Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther ; 23 (Suppl. 2), 28.第14页 PPIpKa包含pKa1和pKa2，pKa1决定第一次质子化（嘧啶环）, 造成PPI在壁细胞积聚; pK

4、a2则决定第二次质子化（苯并咪唑）, 造成壁细胞中PPI酸活化速率。当前PPI最大活化速率总体依赖第二次质子化，即pKa2。 Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther ; 23 (Suppl. 2), 28.第15页不一样PPI间pKaSachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther ; 23 (Suppl. 2), 28.第16页PPI 酸活化过快（pKa2值大），会快速与位于质子泵内腔前庭cys813 结合发挥作用，而阻止了PPI深入与位于ATPase深部cys822位进行结合。还原性物质如：谷胱甘肽能够逆转cys813结合，

5、而难以对发挥cys822作用。Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther ; 23 (Suppl. 2), 28.第17页PPI作用消退三种机制机制1：胞浆内“静止泵”补充进入分泌膜机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离机制3 ：重新合成新质子泵半寿期54hCys 822难以解离 3天达最大效应第18页PPI作用靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵 (H+-K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822)第19页各种PPI在最大抑酸强度上没有差异但抑酸效应维持时间有差异从药理学角度第20页不一样

6、治疗目标，对胃内最适pH值所需维持时间也不一样 酸相关性消化不良 pH3 12h以上/天十二指溃疡 pH3 18h以上/天反流性食管炎 pH4 18h以上/天根除幽门螺杆菌 pH5 18h以上/天上消化道出血 pH6 20h以上/天第21页小时胃内 pH 4连续时间2468101214161820220204060801008周后患者治愈率%Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.反流性食管炎愈合和胃内pH 4连续时间关系第22页常见PPI药动学参数第23页惯用PPIs临床评价年美国俄勒冈州卫生与科学大学循证医学中心对5种（奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑

7、）7个规格PPIs进行头对头系统比较与再评价显示，上述5种PPIs抑酸效果与不良反应并无显著区分。第24页影响PPI作用原因第25页影响PPI临床疗效决定原因抑酸连续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用主要路径延长单次给药抑酸连续时间第26页药剂学过程(稳定性/崩解/释放)造成药品之间疗效差异原因药动学过程(ADME）治疗学过程(修复/愈合)药效学过程(结合/抑酸)同一PPI间差异不一样PPI间差异PPI与H2RA间差异抑酸药与其它药品类型间差异第27页PPIs总体理化性质不稳定对光、热、湿敏感使用期稳定性受环境pH影响在碱性环境中相对稳定在酸性环境中活化并快速降解药剂学原因 第28页口服制剂

8、胃不溶性是关键只有吸收后抵达分泌小管腔药品分子才能发挥抑酸作用全部口服PPI均为肠溶包衣制剂第29页Kromer W, et al. Pharmacology 1998; 56:57-70.雷贝拉唑奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑pH 1.2pH 5.11.32.824.67.22829084050100150200250300起效时间 (分钟)质子泵抑制剂:不一样pH值活化时间第30页CYP2C19遗传多态性影响第31页质子泵抑制剂(PPI)代谢CYP3A4CYP2C19PPI无活性代谢物第32页不一样PPI代谢对CYP2C19依赖程度Omp80%Eso70%Lan50%Pan虽主要经CYP2C19

9、代谢，但对其亲和力较小Rab主要经NADP代谢其次为CYP2C19与CYP3A4第33页 Li等使用了人类肝脏微粒体制备物（HIM）和重组CYP2C19（rCYP2C19 ）来研究奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑对CYP2C19抑制效力和特异性。第34页5种PPI对CYP2C19Ki（M）数值a第35页通常认为Ki越小，表示对该同工酶抑制效力越强。兰索拉唑为0.4到1.5 M。奥美拉唑为26 M，埃索美拉唑约为8 M，雷贝拉唑为1721 M，泮托拉唑为1469 M。第36页CYP2C19酶活性基因量效关系CYP2C19酶活性受一对等位基因调控突变纯合子(mut /mut)杂合

10、子(wt /mut)野生型纯合子(wt /wt) 40 mg qd静滴静推第44页药效学角度分次用药增加了PPI “捕捉”活性质子泵机率第45页药动学角度:分次用药延长维持时间012310 5 2.5 1.25 0.62545620 10 5 2.5 1.25 0.62510 mg20 mgMEC = 1.0剂量越大，消除越多过筛原理第46页假如一个单次剂量PPI已能到达所期望胃内pH,则再增加剂量对胃内pH升高更显著，而对维持时间延长不及增加给药次数。提醒慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比第47页优化给药时机PPIs均为短半衰期药品，消除快；食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若

11、与PPIs吸收达峰相平行，则抑酸效果最有效； 服药过早PP激活时已大部消除； 服药过晚PP激活时还未充分吸收；最正确时间：餐前 15-30 min第48页进早餐服药优于不进早餐服药020406080100早餐后15min不进早餐pH4时间% OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd 1wk相差25%P=0.01Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther ;14:1267. 第49页PPI应用风险研究显示，在澳大利亚、爱尔兰和英国接收PPI治疗患者中，分别有63%、33%和67%不符合其所在国家用药标准 美国旧金山公共卫生部研究认为，美国2

12、/3 PPI处方不合理第50页PPI应用适应证PPIs口服制剂适应症：十二指肠溃疡、胃溃疡，反流性食管炎，Zollinger-Ellison综合征，预防非甾体抗炎药引发胃黏膜损伤，与抗菌药品联适用于杀灭幽门螺门杆菌，消化不良（关于治疗消化不良指南则提议，对这类患者应进行为期1个月经验性试验）。PPIs注射剂适应症：消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血；应激状态时并发急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引发急性胃黏膜损伤；预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）应激状态及胃手术后引发上消化道出血等；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者预防胃酸反流合并吸入性肺炎；作为当口服疗法不适用时以下病症替换疗法：十二指肠溃

13、疡、胃溃疡、反流性食管炎及卓-艾氏综合征治疗 第51页PPI应用安全性药品本身不良反应PPI与噻吩吡啶类药品降低矿物质和维生素吸收机体感染风险PPI与骨折 PPI与低镁血症第52页药品本身不良反应胃肠道症状：恶心、呕吐、胀气、腹痛、腹泻、便秘等。另外因为长久应用质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，可引发胃内细菌过分生长、胃内亚硝酸盐水平以及血浆胃泌素水平升高。神经系统症状：头痛、头晕、乏力、耳鸣、嗜睡、失眠、焦虑、足麻木等，严重可造成共济失调、意识障碍和神经精神异常等。皮肤及过敏反应：红斑、全身瘙痒、荨麻疹、疱疹等。 内分泌系统：男性阴茎异常勃起，男性乳房增大其它：如罕见急性间质性肾炎第53页PPI与噻

14、吩吡啶类药品FDA对在服用氯吡格雷患者中应用奥美拉唑（及埃索美拉唑）提出了警告。美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国胃肠病学会（ACG）/美国心脏协会（AHA）年推出关于PPI与噻吩吡啶类药品（包含噻氯吡啶、氯吡格雷）并用问题教授共识中重申两药可经过CYP2C19代谢而抑制氯吡格雷活化，从而抵消其抗血小板作用。提议对不一样患者依据胃肠道和心血管危险风险/获益平衡决定用药方法。第54页机体感染风险应用PPI后，患者胃内pH值升高，一些细菌得以增殖，正常菌群百分比被改变PPI还可抑制中性粒细胞吞噬作用消化道感染风险：如艰难梭菌相关性腹泻 2月8日，美国食品与药品管理局（FDA）公布申明称，质子泵

15、抑制剂（PPI）使用可能与难辨梭菌相关腹泻（CDAD）风险增加相关。CDAD表现为水样便、腹痛和发烧，极易引发医院内传输。FDA提议，对于有腹泻表现且接收PPI治疗患者，临床医师应考虑CDAD诊疗。 肺部感染风险等第55页PPI与骨折美国食品与药品管理局（FDA）对质子泵抑制剂 （PPI）处方和非处方（OTC）产品标签进行了修改，添加了新安全信息：PPI可能增加髋、腕和脊椎骨折危险。FDA对一些流行病学研究进行了回顾，发觉髋、腕和脊椎骨折危险最大人群曾使用大剂量PPI或使用PPI时间达1年以上。这些研究针对50岁以上人群进行评定，骨折危险增加也主要见于该年纪段人群。第56页PPI与低镁血症FD

16、A于年3月2日公布了对于长久服用处方PPI类药品可能造成血清镁浓度降低通告PPI引发低镁血症机制当前还不清楚，不过与尿液内镁排泄增加无关。处方医师需要了解长久应用PPI治疗这种不良反应，而且在无法解释低镁血症患者中应将PPI治疗视为一项可能原因。处方医师需要清楚FDA对于这一问题推荐意见并可能需要考虑在特定患者中检测血清镁浓度。第57页PPI与其它药品相互作用 抑制胃酸分泌使胃内PH值发生改变，影响其它药品吸收酮康唑：酮康唑只有在上消化道酸性环境中才能吸收，pH升高，酮康唑吸收降低。 铁剂：铁剂以亚铁离子形式在十二指肠及空肠近端吸收，胃酸有利于铁吸收，pH升高，铁吸收降低。 地高辛：降低胃液酸度, 可能降低地高辛水解，增加其吸收，加重地高辛中毒危险第58页PPI与其它药品相互作用 经过肝药酶CYP450 ，影响经其代谢其它药品-奥美拉唑