d第十六章解热镇痛抗炎药与抗痛风药

1、 第十六章 解热镇痛抗炎药及抗痛风药1第一页，共九十页。 第一节 解热镇痛抗炎药的根本作用2第二页，共九十页。概念历史回忆作用机制药理作用不良反响药物分类3第三页，共九十页。一、概念 解热镇痛抗炎药antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。 非甾体抗炎药non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs 阿司匹林类药物4第四页，共九十页。解热镇痛抗炎药的各种剂型5第五页，共九十页。二、历史回忆1763年：Stone描述柳皮浸出液治疗发热和间日疟

2、1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类、苯乙酸类、昔康类，不同剂型的开发也相继进行 6第六页，共九十页。1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络2004年9月：因患者服用选择性COX-2抑制剂-万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全

3、球范围内撤回万络。 7第七页，共九十页。三、作用机制抑制环氧酶(cyclooxygenase, COX)，从而抑制前列腺素prostaglandins, PGs的生物合成。8第八页，共九十页。前列腺素prostaglandin， PG 前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。 PGE2PGF2a9第九页，共九十页。PGs具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。PGs参与炎症反响，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。PGs合成和释放的增多，导致体温调定点的提

4、高，体温升高。10第十页，共九十页。 COX环氧酶COX位于细胞微粒体内，是花生四烯酸生成前列腺素的关键酶。有COX-1和COX-2两种同工酶。11第十一页，共九十页。COX-1： 固有型，存在于体内大多组织和细胞，如血管、胃肠粘膜、血小板、肾脏等，参与保护消化道粘膜、调节血小板聚集、调节血管阻力和肾血流量分布等。COX-2： 诱导型，各种炎性刺激均可诱导组织表达COX-2，增加PGs的合成。 12第十二页，共九十页。13第十三页，共九十页。多数NSAIDs与AA竞争环氧酶的活性部位，阿司匹林使环氧酶发生不可逆变化而抑制酶活性。14第十四页，共九十页。结构性COX-1炎性刺激诱导性COX-2P

5、Gs炎症、疼痛、红肿TXA2血小板PGE2肾脏PGI2(胃粘膜、血管内皮)NSAIDs抑制地塞米松抑制NSAIDs对环氧酶COX的作用机制15第十五页，共九十页。NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如以下图所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2诱导酶，致炎作用解热、镇痛、抗炎等作用不良反响用结构酶生理作用生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少16第十六页，共九十页。四 、 药理作用解热作用镇痛作用抗炎作用17第十七页，共九十页。1. 解热作用: 18第十八页，共九十页。感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体 内热原 中枢PGs的合成增加 解热镇痛抗炎药 体温调节中枢 体温

6、调定点上移 体温升高发热 19第十九页，共九十页。 发烧者脑脊液中PGE2含量增高数倍. 静脉滴注 不发烧 PGE2 脑室给药 发烧 解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PGs 引起的发烧无效.实验依据20第二十页，共九十页。解热镇痛抗炎药抑制PGs的合成，通过增强散热过程将体温回到正常水平，能降低发热者的体温，而对体温正常者影响不大。注意:应在明确诊断后再予以合理用药,着重对因治疗。21第二十一页，共九十页。 发热是机体的一种防御反响，热型还是诊断疾病的重要依据之一，故不宜见热就解。 但是体温过高或持久发热能消耗体力，可引起头痛、失眠、谵妄及昏迷，小儿高热易导致惊厥，严重者可危及生命。NSAIDs

7、的及时应用可以缓解这些病症。然而也不要过量，尤其对幼儿、老年及体弱患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱。 22第二十二页，共九十页。思考：本类药物的解热作用与氯丙嗪的降温作用有什么异同？ 异丙嗪 冬眠合剂1号 氯丙嗪 哌替啶23第二十三页，共九十页。 NSAIDs 氯丙嗪机制： 抑制COX， 抑制下丘脑 减少PGs产生 体温调节中枢作用特点： 降低高热体温 使体温随环境 对正常体温影 变化而变化 响不大 应用： 炎性发热 人工冬眠24第二十四页，共九十页。2镇痛作用25第二十五页，共九十页。解热镇痛抗炎药仅有中等程度镇痛作用，对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛效果一般；对临床常见的慢性钝痛如头

8、痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等那么有良好镇痛效果；不产生欣快感与成瘾性，故临床广泛应用。26第二十六页，共九十页。镇痛机制一般认为，本类药物镇痛作用部位主要在外周，另外可能还有中枢机制参与。27第二十七页，共九十页。组织损伤或炎症PGs致痛化学物质如缓激肽+神经末梢致痛其他致痛因子NSAIDs28第二十八页，共九十页。思考：本类药物的镇痛作用与镇痛药的镇痛作用有什么不同？29第二十九页，共九十页。NSAIDs与吗啡镇痛作用的区别： NSAIDs 吗啡机制： 抑制COX， 冲动中枢阿片受体 减少PGs产生 减少P物质释放 应用程度：中等， 急性钝痛 炎性疼痛 晚期癌痛 成瘾性： 无 有3

9、0第三十页，共九十页。3.抗炎、抗风湿作用 炎症的病理表现：红、肿、热、痛和功能障碍； 致炎物质： 组织胺、缓激肽、PGs等。31第三十一页，共九十页。大多数解热镇痛抗炎药都有抗炎作用，对控制风湿性及类风湿性关节炎的病症有肯定疗效，但不是对因治疗，不能根治，也不能防止疾病开展及合并症的发生。32第三十二页，共九十页。 解热镇痛抗炎药协同作用组胺、缓激肽、5-HT等释放PGs合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加，致痛扩张血管、毛细血管通透性增加，痛觉增敏 炎症 红斑、水肿、疼痛等 33第三十三页，共九十页。五、不良反响： NSAIDs引发的药物不良反响占所有药物不良反响的1

10、/3 。34第三十四页，共九十页。消化道不良反响：所有NSAIDs在治疗时均有可能发生程度不同的胃肠道反响。 肾不良反响：如低钠血症、高钾血症、水肿、氮质血症等。心血管不良反响：个别敏感患者出现轻度升高血压等。另外，还有凝血障碍、过敏反响等，在后面将会讲到。 35第三十五页，共九十页。六、药物分类水杨酸类 阿司匹林苯胺类 ： 对乙酰氨基酚吡唑酮类：保泰松其他有机酸：吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔 康、美洛昔康、双氯芬酸36第三十六页，共九十页。 第二节 非选择性环氧酶抑制药37第三十七页，共九十页。一、水杨酸类 水杨酸类salicylates包括阿司匹林和水杨酸钠。 本类最常见的药物是阿司匹林。38

11、第三十八页，共九十页。 阿司匹林, aspirin 乙酰水杨酸 acetylsalicylic acid39第三十九页，共九十页。体内过程药理作用及机制不良反响用药护理要点40第四十页，共九十页。体内过程：吸收、分布、代谢、排泄41第四十一页，共九十页。吸收: 口服后迅速被胃肠粘膜吸收，胃内酸性环境促进吸收。42第四十二页，共九十页。分布：血浆蛋白结合率8090组织关节腔脑脊液胎盘43第四十三页，共九十页。代谢：水杨酸主要在肝脏代谢, Aspirin 1g t1/2=2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患

12、者的反响及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间。 44第四十四页，共九十页。病 例 某病人口服上海信谊制药厂生产的阿司匹林肠溶片治疗风湿病，每次0.6g，每日3次未获满意疗效，遂增加剂量每日4次，每次0.6g，病症控制良好。但后来改用改用南京第二制药厂出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，却出现了耳鸣、腹痛等中毒病症，降低用量为每日1.8g，毒性病症消失，疾病控制。 45第四十五页，共九十页。 两药厂生产的阿司匹林肠溶片的生物利用度不一，在用药量为每日1.8g时，病人的血药浓度有差异： 南京第二制药厂的阿司匹林为200-230g/ml， 上海信谊制药厂的阿司匹林为125-165g/ml。46第四十

13、六页，共九十页。 排泄: 从肾脏排泄，尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。 如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。47第四十七页，共九十页。药理作用及应用1解热、镇痛 有较强的解热、镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。2. 抗炎抗风湿 作用较强, 用于急性风湿热，有诊断和治疗作用；亦是治疗类风湿性关节炎的首选药物。抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日35g，分4次于饭后。阿司匹林对COX-1 和COX-2的抑制作用根本相当48第四十八页，共九十页。3抑制血

14、小板的聚集阿司匹林不可逆抑制COX。血小板无细胞核，不能合成新的COX。血小板的寿命7-14天。49第四十九页，共九十页。阿司匹林膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸PGG2PGH2COXPGI2合成酶PGI2TXA2TXA2合成酶抗血小板聚集、血管扩张血小板血管内皮血小板聚集、血管收缩50第五十页，共九十页。实验证明，阿司匹林对血小板中COX的敏感性远较血管中COX为高： 低浓度时到达抗凝作用； 高浓度时也能一过性抑制血管壁中COX ，减少PGI2合成，可能促进血栓形成，但作用短暂。临床上,小剂量每日口服50100mg阿司匹林用于防止血栓形成，治疗缺血性心脑血病病。51第五十一页，共九十页。不良反响胃

15、肠道不良反响延长出血时间和凝血时间水杨酸反响过敏反响瑞夷综合征Reyes syndrome)对肾脏的影响52第五十二页，共九十页。1胃肠道不良反响 发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适，较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。53第五十三页，共九十页。可能的机制对胃粘膜的直接刺激作用；浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区(CTZ)引起呕吐 ； 抑制了PGs(如PGE2)对胃粘膜的保护作用。54第五十四页，共九十页。 血管内皮可合成COX2凝血障碍一般剂量引起抑制血小板聚集，延长出血时间。大剂量5g/日以上或长期服用，还能抑制凝血酶原形成，延长凝血酶原时间，造成出血倾向。 55第五十五页，共九十

16、页。 严重肝损害， 低凝血酶原血症 维生素K缺乏及血友病患者禁用。 临产前不宜应用；术前一周应停用。56第五十六页，共九十页。3水杨酸反响当剂量过大5g/天) 时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力和视力减退，总称水杨酸反响。是中毒表现，严重者出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，精神错乱。57第五十七页，共九十页。治疗：促进排泄:静滴碳酸氢钠，碱化尿液可加速其排泄。对症支持治疗。58第五十八页，共九十页。4过敏反响 少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。 某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘。 59第五十九页，共九十页。发生机理：抑制

17、环氧酶 PGs合成受阻LT以及其他脂氧酶代谢产物相对增多 诱发哮喘哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用。AD糖皮质激素60第六十页，共九十页。5瑞夷综合征Reyes syndrome)儿童患病毒感染性疾病时，服用阿司匹林偶尔引起急性肝脂肪变性-脑病综合征，表现为惊厥、谵妄及昏迷等反响。死亡率较高，预后凶险。61第六十一页，共九十页。病毒性感染患儿(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)不宜用阿司匹林,可用对乙酰氨基酚代替。62第六十二页，共九十页。6对肾脏的影响对正常人群影响较小。对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现。发生机制：抑制PGs合成，取消PGs的代偿机制，

18、而病人原本体内存在隐性肾脏损害和肾小球灌注缺乏。63第六十三页，共九十页。药物相互作用水杨酸与血浆蛋白结合率高，当与其它血浆蛋白结合率较高的药物双香豆素、甲苯磺丁脲、肾上腺皮质激素合用时，可竞争血浆蛋白结合部位。阻碍甲氨蝶呤自肾小管的分泌。与速尿竞争肾小管分泌系统。氨茶碱及碳酸氢钠等碱性药物可降低本药疗效。64第六十四页，共九十页。平安性简评消化性溃疡患者应尽量防止使用，需服时饭后服用，同服抗酸药。长期用药需定期作大便隐血试验，防止引发溃疡出血。肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用。维生素K缺乏者和血友病患者禁用。65第六十五页，共九十页。急性中毒时，洗胃或催吐以排除未被吸收的水杨酸，静脉滴注

19、碳酸氢盐以碱化尿液，加快水杨酸盐的排泄。另外，需注意纠正低血容量、脱水以及酸碱平衡，必要时可作血液透析。66第六十六页，共九十页。给药方案解热镇痛：每次0.30.6g，每日3次， 饭后口服。抗风湿：35g/d，分4次，饭后口服，病症控制后逐渐减量。预防血栓形成：每次50mg，每日3次，可酌情调整剂量。67第六十七页，共九十页。鉴于胃肠道不良反响，肠溶水杨酸制剂、非乙酸化水杨酸盐以及口服有活性的PGE1同类物米索前列醇可作为平安的替代药。拜阿司匹灵德国拜耳公司生产。阿司匹林肠溶片68第六十八页，共九十页。 阿司匹林最常见的副作用为胃肠道刺激，主要是对胃粘膜直接刺激产生。拜阿司匹灵在酸性介质模拟胃

20、液中小时溶出度为零，特有的包衣生产技术确保其在胃内完全不溶解，直达小肠，防止对胃粘膜的直接刺激，提高患者的耐受性，从而扩大了受益人群、提高疗效。69第六十九页，共九十页。 另外，阿司匹林过快释放也增加其胃肠道刺激病症，拜阿司匹灵在模拟肠道溶液中缓慢释放，这也是确保其低胃肠道副作用的物质根底。70第七十页，共九十页。二、 苯胺类对乙酰基氨基酚 acetaminophen扑热息痛, paracetamol非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。 对乙酰氨基酚是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。71第七十一页，共九十页。72第七十二页，共九十页。对乙酰基

21、氨基酚解热镇痛作用缓和持久；无抗风湿及抗血栓作用。临床用于感冒发烧、头痛、神经肌肉痛等。现常用感冒药康必得等的主要成分。73第七十三页，共九十页。三、 吡唑酮类保泰松 phenylbutazone【体内过程】【药理作用及应用】【不良反响和本卷须知】吸收快而完全，与血浆蛋白结合率98%；停药后三周内，仍可在关节腔中保持较高的浓度。保泰松经肝脏代谢，生成羟基保泰松和-羟基保泰松，后者无活性，但可促尿酸排泄。抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用较弱。主要用于风湿及类风湿性关节炎，因不良反响多，现已少用。胃肠道反响；水钠潴留；过敏反响；肝、肾功能损伤等。74第七十四页，共九十页。四、其他有机酸类吲哚美辛

22、indomethacin消炎痛双氯芬酸 diclofenac (双氯灭痛 75第七十五页，共九十页。吲哚美辛【体内过程】【药理作用及应用】【不良反响和本卷须知】口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。最强的PG合成酶抑制剂之一，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。但不良反响限制了其临床应用。胃肠道反响中枢神经系统反响抑制造血系统过敏反响76第七十六页，共九十页。双氯芬酸 具有解热、镇痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林强，主要用于风湿性关节炎和类风湿性关节炎、骨关节炎、头痛、牙痛、神经痛等。77第七十七页，共九十页。布洛芬芬必得作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用

23、较强，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。不良反响：胃肠道反响轻，病人较易耐受，但长期应用仍可引起胃出血及溃疡。78第七十八页，共九十页。感康金刚烷胺、对乙酰氨基酚、人工牛黄、咖啡因等白加黑片白：对乙酰氨基酚盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙芬黑：再加上盐酸苯海拉明79第七十九页，共九十页。康必得对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪、板蓝根浸膏粉。 速效伤风胶囊对乙酰氨基酚、人工牛黄、马来酸氯苯那敏、咖啡因80第八十页，共九十页。第三节选择性环氧酶-2抑制药包括：塞来昔布 、尼美舒利等。对COX-2有高度选择性抑制作用，胃肠道反响少，用于风湿、类风湿及骨关节炎的治疗。 选择性COX-2抑制剂具抗肿瘤作用，但可能存在增加心血管疾病发生的危险以及肾脏损