多发性骨髓瘤治疗进展-宋永平课件

1、 多发性骨髓瘤治疗进展宋永平河南省肿瘤医院河南省血液病研究所2008-7-25 发病情况Phekoo, et al. BJH, 2004, 127: 299-304. 诊 断(2008年NCCN) 孤立性浆细胞瘤H&PCBC，分类，血小板计数LDH血钙、血白蛋白b2微球蛋白C反应蛋白免疫球蛋白定量24小时尿总蛋白SPEP和免疫固定电泳24小时UPEP和免疫固定电泳骨扫描骨髓活检细胞遗传学检测FISHMRI：可疑的脊柱压迫MRI：骨孤立性浆细胞瘤CT：骨骼外浆细胞瘤的评估PET/CT：骨浆细胞瘤组织活检：诊断孤立的骨骼内/外浆细胞瘤骨髓免疫组化骨流式细胞计量浆细胞标记骨髓染色和淀粉蛋白的荧光抗体

2、试验血清游离轻链检测血粘度检测HLA分类辅助检查常规检查 冒烟型（非症状型）或 I 期骨髓瘤 活动性（症状型） II期 / III 期骨髓瘤国际分期系统(ISS)分期M白蛋白N总生存期(mos)I3.53.5240162II3.53.5 -5.53.5 或327844III5.5277029Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.1ISS与预后的关系三期间有显著的生存差异 (P0.0001)与Durie-Salmon分期相比，有更好的预测结果。但仍未包括细胞遗传学指标。Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 2

3、3:3412, 2005. 2微球蛋白 CRP 中位生存 mg/L mg/L m 6 6 54 6 6 27 6 6 6 6 2微球蛋白、CRP与预后染色体与预后 单纯13号长臂缺失预后好。 t (4;14)、17号染色体短臂缺失， 预后差。Chromosome 14 paint in orange4p16.3 cosmid in green肾功能与预后的关系 无肾功能障碍 有肾功能障碍 N 144 38CR 69(48%) 20(53%)PR 52(36%) 15(39%)死亡 11(8%) 2(5%)中位OS(年) 5.8(4.47.6) 4.5(2.56.3)中位EFS 2.5(4.47

4、.6) 2.4(1.43.2)196919831986199619992000+双膦酸盐Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et a

5、l. Cancer Res. 1999;59:1041; McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822MPVAD大剂量地塞米松干细胞移植支持下的大剂量化疗硼替佐米治疗重大事件回顾大剂量马法兰 1984沙利度胺ABMT治疗现状 复发疗效短暂生存期 1-3年诊断生存期 3-5 年生存期 12个月 不治疗复发及难治对所有治疗抵抗通常为致死性 生存 6-9个月 一线 ： VAD MP 移植5年死亡率: 75%; 10年死亡率: 95-98%二线 ：难治: 支持或姑息治疗 试验性治疗. 缓解率50 - 75%全部会复发临床需要有效的治疗方法各种新药可能满足此需要复发

6、后的治疗取决于缓解时间和既往治疗。缓解率和持续时间随方案的序贯应用而递减维持治疗方案糖皮质激素（2B类）干扰素（2B类） 挽救治疗方案重复上次的常规方案（如果复发发生在停药6个月后）硼替佐米（1类）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/脂质体阿霉素（1类）雷利度胺/地塞米松雷利度胺环磷酰胺-VAD大剂量环磷酰胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）地塞米松地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂（DCEP）MM诱导方案新增加新增加美国2008年NCCN指南 MPT方案作为1类推荐用于MM的一线治疗 MPMPT ORR(CR+PR)60%76% CR2.

7、4%15.5% nCR+VGPR9.6%20.9% OS64%80%美国2008年NCCNPalumbo A,Lancet,2006,367(9513):8252-8311.DVD方案作为2B类推荐用于MM的治疗美国2008年NCCN VAD DVD OR41%44.3% CR0%3.1% MR15.8%15.5% PR25.3%25.8% 未评估10.5%14.4%Rifkin RM, et al. Cancer 2006;106:845-848.TD方案被批准作为MM的一线治疗方案 D TD ORR(CR+PR)41%63% CR0%4%美国FDA雷利度胺联合地塞米松治疗复发难治性MM北美

8、研究* MM-099欧洲研究# MM-010DexP-value ORR 59% 59%22%0.001 CR 13% 17%&2% TTP 11.1m 11.3m50.001 OS 29.6m -20m0.03*Wber DM,et al.J Clin Ocol.2006;24:427. Dimopolos MA,et al.Blood.2005;106:6a.&:CR+nCR万珂治疗骨髓瘤的临床试验VISTA 研究 针对初始患者的III期试验SUMMIT试验针对难治复发患者的II期试验CREST试验针对首次复发患者的II期试验两组剂量： 1.3 mg/M2 和 1.0mg/M2 APEX试

9、验针对1-3种治疗后复发患者的III期试验随机分组VMP第1-4疗程硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: 第1,4,8,11,22,25,29,32天马法兰 9 mg/m2 和强的松60 mg/m2 第1-4天第5-9疗程硼替佐米 1.3 mg/m2 IV:第1,8,22,29天马法兰 9 mg/m2 和强的松60 mg/m2 第1-4天两组均为9 x 6周一个疗程 (54 周，约1年)MP第1-9疗程马法兰 9 mg/m2 和强的松60 mg/m2第 1-4天 VISTA 研究报告万珂联合MP方案在MM诱导治疗中的研究 VMP;N=336 MP; N=331p-valueORR(CR+PR)

10、82%50%0.001CR (IF-)35%5%1 prior linen = 200 TTP (m)7.04.9 CR (%) 10%*7% CR + PR (%) 51%37% DOR (m)8.17.8 1-yr OS89%73%DOR: duration of response1009080706050403020100Patients (%)036912151821242730333639MonthsVELCADE 1 prior therapy, n=132, 32% events occurredVELCADE 1 prior therapy, n=200, 48% events

11、 occurredMedian survival not reached at 35 monthsVelcade 1 prior therapyMedian survival = 23 monthsVelcade 1 prior therapyAPEX试验数据更新Paul G. Richardson et al.Blood.2007;110:10.同三线治疗相比较，万珂二线治疗具有更长的生存万珂联合楷莱治疗复发难治性MM 硼替佐米 硼替佐米+楷莱 TTP (m)6.59.3 ORR (%) 4452 CR + nCR (%) 1317 DOR (m)7.010.2Harousseau JL,e

12、t al.J Clin Oncol.2007;25:441s.万珂联合楷莱治疗复发MM已于2007年5月获FDA批准。万珂带来的临床价值更多的机会获到缓解万珂起效迅速，中位显效时间2个疗程有效患者中，86的患者在4个疗程内显效22%的CR在第8个疗程时或之后获得缓解质量更高随着疗程延长，获得最佳疗效（最大M蛋白下降）患者的比例不断上升, 这可最大限度地减小肿瘤负荷，争取获得CR/nCR。缓解持续时间更长缓解质量高（CR/nCR）的患者，缓解持续时间显著长于PR患者。造血干细胞移植治疗MM多中心研究表明自体造血干细胞移植(ASCT)能够明显提高MM的CR、中位生存和OS，ASCT已成为6065岁

13、以下初治MM整体治疗的一部分；异基因造血干细胞移植(allo-SCT)具有治愈MM的可能性，但高移植相关死亡率(TRM)限制其作为常规治疗，年轻高危MM有合适HLA供者时应该考虑；ASCT后非清髓异基因移植优于两次自体序贯移植，但不推荐单次非清髓异基因移植。 (美国2008年NCCN)IFM 2005-01 III临床试验CRnCRPRMRSD第二次ASCTNSCTA1 组：VAD 28天一个疗 程，4个疗程A2 组：VAD 28天一个疗 程，4个疗程； DCEP两个28天的疗程B1 组：VEL+DEX 21天一 个疗程，4个疗程B2 组：VEL/DEX 21天一 个疗程，4个疗程； DCEP

14、两个28天的疗程 ASCTHarousseau et al. ASCO 2008, abstract # 8505. 新药在ASCT中的应用对2 微球蛋白和13号染色体异常进行分层分析 VAD Vel/DexP.Value CR 3% 10%0.004 CR/nCR 8% 19%0.0004 VGPR 19% 47%0.0001 PR 66% 83%0.0001IFM 2005-01 III临床试验(诱导)Harousseau et al. ASCO 2008, abstract # 8505. 新药在ASCT中的应用VAD Vel/Dex P.Value Del 13 (by FISH) 缺

15、 失20%(n=103)55%(n=101)0.0001 正常核型/NE18%(n=139)41%(n=139)3.0mg/L / Del 13 22%(n=65)52%(n=63)0.0003Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505.2-M and Del 13 对诱导治疗的影响 (VGPR)IFM 2005-01 III临床试验(诱导) 新药在ASCT中的应用VAD Vel/Dex P.Value ISS 1(n=97)(n=102)CR/nCR12%24% 0.029VGPR25%50% 0.0002ISS 2(n=82)(n=81

16、)CR/nCR7%20%0.028VGPR17%47%0.0001ISS 3(n=54)(n=52)CR/nCR2%12%0.047VGPR11%40%0.0005ISS分期对诱导治疗的影响IFM 2005-01 III临床试验(诱导) 新药在ASCT中的应用Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505.VAD n=185 (84%)Vel/Dexn=197 (88%)P.Value CR11%21%0.0051 CR/nCR28%40%0.01 VGPR52%72%0.0001 PR94%95%NSVADn=87 (47%)Vel/Dexn

17、=55 (28%) CR/nCR9%7% VGPR24%36%第一次 ASCT效果第二次 ASCT效果IFM 2005-01 III临床试验(移植) 新药在ASCT中的应用Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505.Harousseau JL, et al. ASCO 2008, abstract # 8505与VAD相比, Vel/Dex能够显著提高诱导反应率, Vel-Dex在所有预后因素组中疗效均优于VAD方案. Vel/Dex 诱导治疗后反应比较好的病例在接受ASCT后显示出显著高的缓解率. 总 结IFM 2005-01 III临床

18、试验 新药在ASCT中的应用硼替佐米, 环磷酰胺和干细胞动员病例: 24例经(TD, VAD, RD+Biaxin)治疗后最佳疗效为PR; 中位年龄61 (45-68)岁.剂量: 21天/疗程, 6疗程: 硼替佐米 1.3mg/m2 d1, 4, 8,1 1; Dex 40mg d1-4, 8-11, 15-18; PLD 30mg/m2 d4 (2疗程后 PR, 4疗程后1.5x109/L)的中位时间为11天, 血小板 (20 x109/L)的中位时间为18天安全性: 动员期间常见的3-4级不良反应包括: 所有患者均有中性粒细胞减少和血小板减少, 贫血50%, 发热所致的中性粒细胞减少和腹泻

19、各为13%, 低钾血症和胸痛各为6%Niesvizky et al. ASCO 2008, abstract # 8587一项开放性研究: 使移植前达到最大程度缓解, 动员和采集干细胞马法兰 200mg/m2 万珂+马法兰用于ASCT预处理的研究缓解率(n=35)CR=31% ，VGPR=46% CR+VGPR=77%(历史对照:常规HDM预处理， ASCT后的CR+VGPR=4050%)Rousselet al. Hematology 2006;91(suppl .1). 新药在ASCT中的应用-6+7+4+10-2-3+万珂 1.0mg/m2干细胞免疫治疗树突状细胞（DC） Reichar

20、dt等用M蛋白+DC治疗12例PBSCT后患者，2例获得CR，9例获得PR。随访16月，9例存活。Dabadghao等用M蛋白的F(ab)2、Fab、重链、轻链负载DC，活化T细胞，发现： F(ab)2或Fab比重链、轻链能更好地诱导T细胞反应。干扰素白细胞介素2（IL-2）CD20单克隆抗体抗IL-6受体和抗gp130(IL-6受体链)抗体多发性骨髓瘤骨病7168636010%20%30%40%50%60%70%80%溶骨性破坏骨痛骨质疏松病理性骨折双膦酸盐在MM骨病中的作用骨髓瘤细胞肿瘤坏死因子IL-1， IL-6趋化因子等过度增加破骨细胞活性溶 骨死 亡生活质量下降高钙血症 骨 折 骨

21、痛 双膦酸盐固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究降低高钙血症降低50的高钙血症发生率，固令组发生12例，安慰剂组发生23例高钙血症P = 0.064536例初治的MM患者随机接受固令或安慰剂治疗McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325明显降低锥体和非锥体骨折降低32锥体骨折的发生率，降低48非锥体骨折的发生率，固令组发生锥体骨折和非锥体骨折分别为41例和15例；安慰剂组为60例和29例p = 0.036 p = 0.012固令治疗多发性骨髓瘤的随机对照研究McCloskey EV. et al. Br J Haematol 1998; 100: 317 - 325口服固令 减少背痛；2年内降低45的背痛发生，固令组发生14例，安慰剂组为28例。p 0.05p 0