调节性T细胞在肿瘤免疫逃逸中的分子机制及中医药干预进展#

1、中国科技论文在线中国科技论文在线- FORMTEXT Molecular mechanisms of regulatory T cells in the tumor immune escape and intervention advancement of traditional Chinese medicine FORMTEXT CAI Qingchao, FORMTEXT LI Weidong(Department of Pharmacology, School of Basic Medical Science, Peking University, Beijing 100191)Abst

2、ract: FORMTEXT Tumor immune escape is closely related to immunosuppressional regulatory T cells in tumor microenvironment. Learning and understanding the molecular mechanisms of immunosuppression, infiltration and producing of Tregs in the tumor microenvironment are significantly crucial for more ef

3、ficacious tumor immunotherapy. Increasing researches suggest that traditional Chinese medicine can improve the bodys immune function so as to achieve inhibiting tumor immune escape and tumor progression by interventions to Tregs. Key words: FORMTEXT regulatory T cell(Treg); tumor immune escape; trad

4、itional Chinese medicine肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病，据WHO统计，2012年全世界因癌症死亡的人数达820万人之多 ADDIN NE.Ref.4B0489BF-8E41-47F9-B4D3-814111F815361。由于肿瘤治疗时常采用的放疗、化疗手段存在很多弊端，使患者预后不良，因此，找到更有效的肿瘤治疗新举措是值得期待的。而肿瘤的发生、发展与机体的免疫状态密切相关，因此，肿瘤的免疫治疗逐渐受到重视。调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）是指通过影响其他细胞以达到功能性地抑制机体免疫反应的一类T细胞亚群 ADDIN NE.Ref.A770

5、D7C0-B5EC-41A7-B889-867A95F2D34B2。Treg在肿瘤的免疫逃逸中发挥着重要作用，去除Treg或阻断其抑制功能可使肿瘤免疫恢复。而越来越多的研究发现，中国传统的中医药在调控Treg功能以改善机体的抗肿瘤免疫抑制状态方面发挥了重要作用。本文就Treg的概念，其在免疫抑制的分子机制，在肿瘤微环境中浸润和产生的机制以及中医药干预进展进行综述，以期为研究者提供更多的研究思路和新的视角。1 有关Treg 1970年代起，Gershon等 ADDIN NE.Ref.99565901-7148-4489-BBEB-9EF0925E21853最先提出并描述了抑制性T细胞的概念。19

6、95年Sakaguchi等 ADDIN NE.Ref.11C5682C-98CE-4F6C-8309-A1AD3B28529D4研究表明，IL-2受体的链即CD25分子可作为抑制性T细胞的表型，从而首次明确了调节性T细胞的概念。自此，对于Treg的产生、成熟、迁移及其在自身免疫、肿瘤免疫方面的机制有了越来越多的认识。一般而言，Treg可根据其来源不同分为天然性Treg（natural regulatory T cell，nTreg）和诱导性Treg（inducible regulatory T cell，iTreg）两类。nTreg来源于胸腺，进入血液和外周组织，占小鼠和人类外周CD4+T细胞

7、的510 ADDIN NE.Ref.FBEDAE1B-13EF-416C-B95E-A1C954B59D5F5。iTreg细胞是外周幼稚的CD4+T细胞在受到特异性抗原刺激并在白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）、转化生长因子-（Transforming Growth Factor-，TGF-）等细胞因子的诱导下转化为具有Treg功能特征的细胞亚群 ADDIN NE.Ref.6C92C6B2-20A6-4538-A57E-85AD4C33BD4C6。此外，还有CD8+Treg、CD4+CD25-Treg、NK Treg、CD4-CD8-Treg、Treg等 ADDIN NE.

8、Ref.3516BC63-B681-405F-9523-394366ED737F7不同Treg细胞亚群。 2001年，Woo等 ADDIN NE.Ref.F3294944-DDCC-4077-9679-206DC59D158B8观察到与正常的志愿者相比，非小细胞肺癌患者其Treg的数量明显增加。随后的研究者报道了Treg与其他癌症如卵巢癌、乳腺癌的关系，提示肿瘤微环境中Treg的增多往往与患者预后不良相关 ADDIN NE.Ref.497E0629-CCF7-4CCC-B702-6906D46D5AF29, 10。当然也有研究者认为Treg与CD8+效应T细胞比例相对于单纯的Treg数量而言，

9、对预测肿瘤患者的预后更有意义 ADDIN NE.Ref.B33212B7-3889-45F7-BC22-58E67020A84C11。之后的研究者又发现叉头翼状螺旋核转录因子（Forkhead box P3，Foxp3）对于Treg的分化、发育及功能起到关键性的作用 ADDIN NE.Ref.1B553DD9-5C63-4E5F-8ED0-C54D7C047C8C12。当Foxp3缺失或者基因发生突变时，人和动物都会产生严重的自身免疫病 ADDIN NE.Ref.38CAB661-4225-4955-A564-700EBF8E847513, 14。Treg的产生依赖Foxp3的表达，同时CD4

10、+T细胞通过抑制效应细胞的增生和IL-2产生介导机体免疫抑制也依赖于Treg中Foxp3的表达 ADDIN NE.Ref.A5A7403E-7B1E-4F53-B302-48AC54E6709115。因此，现在大多数对于Treg的研究都是针对CD4+CD25+Foxp3+Treg这一主要分群。Treg在肿瘤微环境中浸润和增多的机制Treg在肿瘤微环境的浸润和增多主要通过以下三个机制。 Treg通过趋化作用向肿瘤微环境募集Treg表达CCR4，而肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤巨噬细胞表达趋化因子CCL22，使胸腺、骨髓、淋巴结和外周血中的Treg向肿瘤微环境内募集，造成肿瘤微环境内的Treg增多得

11、以发挥免疫抑制的作用 ADDIN NE.Ref.EF07F4D0-F023-4420-BF5F-C3A6C197179E9。当运用CCR4阻断剂后可以阻断Treg在肿瘤微环境的聚集 ADDIN NE.Ref.69042678-D715-4559-85B8-AA107370A8B55。另外Tan等 ADDIN NE.Ref.8EBF69F6-F47C-4CE2-81AB-0E744ADEFC8B16发现胰腺癌肿瘤细胞可以产生CCR5的趋化因子CCL5，从而趋化Treg，且这种趋化作用同样可以被CCR5的阻断剂所阻断。肿瘤微环境中的缺氧条件不仅是促进肿瘤血管生成的关键因素，而且可促进肿瘤细胞上调C

12、CL28的表达，从而募集表达CCR10的Treg向肿瘤微环境浸润 ADDIN NE.Ref.C01618B4-8B1D-4766-B1E3-CAB3B042538217。且有研究表明暴露于缺氧环境下的Treg抑制效应性T细胞的效力更强 ADDIN NE.Ref.3CC14695-B56A-47B0-B64E-C3C16B0BC85E18。 天然CD4+CD25+Treg在肿瘤局部增殖在肿瘤微环境中，抑制性细胞因子（如VEGF、IL-10、TGF-）抑制了DC细胞的分化和功能，导致了未成熟的和部分分化的DC细胞 ADDIN NE.Ref.F8ED43C7-EAF4-42FC-A347-BB359

13、EF2C08B19，一方面使这些DC细胞不能将肿瘤相关抗原呈递给效应性T细胞，另一方面这些分化异常的DC细胞促进了nTreg的增殖 ADDIN NE.Ref.55DA031D-4EB3-4A2A-B3CB-5570B4B0789520。另外肿瘤组织中效应T细胞产生的IL-2也同样能够促进Treg增生 ADDIN NE.Ref.5BDEE850-EDEB-4C99-B0E2-6021DE9B665A21。 CD4+CD25-T细胞向CD4+CD25+Foxp3+Treg的转化肿瘤微环境中高水平的TGF-通过诱导Foxp3表达和下调抑制性Smad7诱导CD4+CD25-T细胞转化为CD4+CD25

14、+Foxp3+Treg ADDIN NE.Ref.54E9CBD3-310D-4F1B-8152-51B275E05BE522。肿瘤微环境中的肿瘤细胞和抗原递呈细胞高表达IDO，造成肿瘤微环境中色氨酸的耗竭，其代谢产物如犬尿氨酸、喹啉酸等可以抑制效应T细胞的功能并诱导其凋亡，且可进一步诱导肿瘤微环境中的CD4+CD25-T细胞向CD4+CD25+Foxp3+Treg转化 ADDIN NE.Ref.7509E7C4-716B-435D-8CD0-CEFF229E704B23。另外在B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，B细胞可也以诱导CD4+CD25-T细胞表达Foxp3，并且参与Treg细胞的再生

15、ADDIN NE.Ref.4E1A5937-411F-4933-ACC7-764737AF7E6024。通过以上三个机制使Treg在肿瘤微环境中增多，从而发挥更强的免疫抑制功能，促进肿瘤的进行性生长。Treg发挥免疫抑制作用的分子机制肿瘤微环境中的Treg可通过多种机制抑制免疫效应细胞的功能，从而造成肿瘤细胞的免疫逃逸，促进肿瘤的进展。 细胞接触抑制T细胞的激活需要CD28与树突状细胞（Dendritic cells，DC）表达的CD80CD86（B7-1/B7-2）结合提供共刺激信号，而Treg细胞表面表达的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T Lymphocyte Anti

16、gen-4，CTLA-4）的跨膜分子胞内段携带免疫受体酪氨酸抑制基序，与CD28竞争性结合CD80CD86，且亲和力较效应性T细胞的CD28高20-100倍，且Treg表达的LAG3（Lymphocyte-Activation Gene 3）分子也可抑制DC细胞MHC-II类分子的表达 ADDIN NE.Ref.99E85C96-BD52-4F71-85B1-EB7CC59940DE25，从而阻断了DC将抗原向T细胞提呈的过程，抑制了T细胞的活化和增殖，导致其发生免疫无能或凋亡 ADDIN NE.Ref.9B7E2C46-30ED-40B4-B16A-296F60A8D7B826。这些功能被抑

17、制的DC激活胞内相关信号通路，促进了吲哚胺-2，3双加氧酶（Indoleamine-2，3-dioxygenase，IDO）的表达，加速了局部组织中色氨酸分解代谢，从而抑制效应T细胞的活化和增殖 ADDIN NE.Ref.644EE687-3047-4178-9688-FF69D2B5AF9E27。 分泌抑制性细胞因子Treg可分泌多种免疫抑制性细胞因子，主要包括TGF-、IL-10、IL-35等。TGF-在肿瘤微环境中的过表达与肿瘤发生、发展、转移和恶化程度等密切相关。TGF-在维持Treg功能并诱导Treg细胞生成中发挥重要作用，在头颈部肿瘤及淋巴瘤等均发现肿瘤Treg分泌的TGF-具有明

18、显的抗肿瘤免疫功能 ADDIN NE.Ref.2FE11130-45E8-46B1-A36E-83C183620FFE28。Frimpong-Boateng等 ADDIN NE.Ref.2679D7DC-81E0-4209-9C70-0E075AFF8B2229证实，Treg可以通过分泌TGF-抑制NK细胞激活性受体介导的NK细胞毒性作用，削弱对肿瘤细胞的杀伤功能。 IL-10是一种抑制性细胞因子，可由Foxp3+Treg、Thl、Th2、Thl7、B细胞和DC产生。其主要生物学功能是抑制NK细胞、单核细胞的活化，抑制巨噬细胞MHC-II类分子的表达及降低抗原提呈作用等，且肿瘤微环境中Treg

19、产生的IL-10可显著抑制机体的抗肿瘤免疫反应 ADDIN NE.Ref.C89BDAB3-4470-4AF6-9290-DA814B2BC37C30。IL-35是近几年发现的一种介导Treg抑制功能的细胞因子，可直接抑制效应T细胞的增殖 ADDIN NE.Ref.7E165A5B-E74B-48CF-B70B-7987168402C831。人类或鼠类的T细胞经IL-35处理后可诱导成iTR35调节亚群，此亚群细胞介导的抑制作用需要IL-35的参与而不需要IL-10、TGF-或Foxp3，这些iTR35在多种小鼠体内具有很强的抑制功能 ADDIN NE.Ref.6D2A88D4-DFCA-45

20、81-9AAB-47E7A0DE335932。 通过细胞毒作用杀伤效应细胞颗粒酶和穿孔素是CTL和NK等细胞发挥杀伤感染细胞和肿瘤细胞的主要分子，近年来也发现nTreg能通过分泌颗粒酶A和穿孔素产生直接的细胞毒作用，杀伤靶细胞如CD4+T细胞、CTL、CD4+单核细胞、DC、NK等 ADDIN NE.Ref.CFC823B5-2576-4AE5-91BA-AF0F1D1B047433。研究发现，与野生型小鼠相比，颗粒酶B缺陷小鼠可更有效地清除体内肿瘤细胞，过继回输野生型Treg至颗粒酶B缺陷小鼠则能部分抑制清除肿瘤细胞的能力，而过继回输颗粒酶B或穿孔素缺陷小鼠的Treg则无此作用，表明肿瘤微环

21、境中的Treg通过颗粒酶B和穿孔素发挥免疫抑制的作用 ADDIN NE.Ref.C415E49B-230F-45B4-B662-5E8D0B7686FB34。也有研究报道Treg还可通过TNF相关凋亡诱导配体（TNF Related Apoptosis Inducing Ligand，TRAIL）通路 ADDIN NE.Ref.D6CEF856-5309-42DE-B44C-7E896D63DE6535和半乳糖凝集素1（Galectin-1） ADDIN NE.Ref.CD6638EC-B779-4503-97EB-164E5CABCC9636发挥细胞毒的作用。 竞争性地消耗IL-2IL-2的

22、作用是诱导活化T细胞增殖分化和产生细胞因子，增强NK细胞杀伤活性，以及活化巨噬细胞产生杀瘤作用等，是抗肿瘤免疫的重要细胞因子。Treg的增殖和存活高度依赖于IL-2。由于Treg表达三种IL-2受体的组成成分CD25、CDl22和CDl32，其对IL-2的亲和力远大于效应T细胞受体对IL-2的亲和力，可以竞争性结合IL-2，导致微环境内IL-2的缺乏，进而使效应T细胞的生长受抑乃至凋亡 ADDIN NE.Ref.454B7AF5-7017-4259-A469-88BEBD2C982237。Zou等 ADDIN NE.Ref.5F1D3768-02FD-4D5B-8EC0-1FCA5AFFF64

23、338的研究表明，IL-2的刺激有利于Treg表达CXCR4和CCR4，促进了Treg向肿瘤微环境募集。另外IL-2对于Treg的分化、增殖、持续地发挥免疫抑制作用起到了非常重要的作用 ADDIN NE.Ref.FFC8D094-0E0D-4226-9C86-ACE0FC35964739。 影响细胞代谢Treg可以通过抑制效应细胞的代谢来实现其抑制功能。CD39和CD73为表达于人Foxp3+Treg和小鼠CD4+CD25+T细胞的核酸酶，可将胞外ATP或ADP水解为AMP，并产生腺苷。Treg通过产生胞外酶CD39和CD73，促进微环境内腺苷的产生，与效应细胞表面的腺苷受体A2A结合而发挥抑

24、制和抗增殖效应 ADDIN NE.Ref.A549EAE2-CC08-45BB-A625-BB02B446A00B40。另外Treg还可通过缝隙连接（Gap Junction）将大量cAMP转移至效应T细胞中，干扰效应T细胞的代谢 ADDIN NE.Ref.49E9D8B3-86D8-4E7E-9ED1-D147260E9A3041。 促进血管生成血管的生成为肿瘤新陈代谢和生长转移提供了物质运输的基础。在肿瘤微环境中，Treg的增多往往与肿瘤血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）的高表达、微血管的增多有关 ADDIN NE.Ref.6

25、01703AA-BBDA-4816-AD7B-A4F7A18F8DC042。Treg的促血管生成作用一方面通过抑制Th1效应T细胞活性，减少效应T细胞释放抑制血管生成的细胞因子（如TNF-和IFN-）以及干扰素诱导趋化因子（如CXCL9、CXCL10和CXCL11）等来促进肿瘤的血管生成；另一方面肿瘤微环境缺氧条件下造成CCL28的增多，诱导表达CCR4的Treg募集到肿瘤微环境，增加了VEGF的表达，并促进了毛细管的形成，且缺氧条件下的Treg细胞上清可显著地促进肿瘤血管生成 ADDIN NE.Ref.FCC3703E-4400-4993-B1EB-D68CC8FEE74543。中医药策略在

26、Treg方面研究进展在肿瘤的免疫治疗中如何控制、清除Treg细胞数量以及抑制Treg的功能，以最大限度地抑制Treg细胞的影响，降低其抑制免疫反应的效应，是目前肿瘤免疫治疗面临的首要问题。目前研究中往往使用特异性单克隆抗体如抗CD25抗体、抗CD4抗体等以减少CD4+CD25+Treg的数量；使用抗CTLA-4抗体、GITR抗体等阻断CTLA-4、IL-l0、TGF-等免疫抑制分子的信号传导或阻断Foxp3信号通路 ADDIN NE.Ref.9B776529-3B56-44B7-8E0D-21C63B67E83444，以上策略可减少或阻断Treg细胞的免疫抑制作用；使用Foxp3疫苗，可激活F

27、oxp3特异性的CTL，减少Treg细胞数量，增强机体抗肿瘤免疫作用 ADDIN NE.Ref.8BBE02DC-AF8C-4AE8-B96C-083F9E62982A45；使用某些化疗药物（如低剂量环磷酰胺）也能非特异性清除体内的Treg ADDIN NE.Ref.23E38C5E-2689-474D-9E59-C7C25ECC096746。但这些清除Treg的疗法，在清除Treg的同时，正常的免疫效应细胞也会受累，导致疗效不佳。大量的历史文献NE.Cms_Insert记载了中国传统的中医药对肿瘤（称瘿瘤）有治疗作用，其作用可能是通过提高机体免疫力，亦或是通过直接杀伤肿瘤细胞的方式，在防治肿

28、瘤进展转移、延长肿瘤患者生存期方面都起到了一定的作用NE.Cms_Insert。近期发现，中医药抑制肿瘤的作用与其调控、干预肿瘤微环境中的免疫抑制因素密切相关，其良好的应用前景可为研究者和临床工作者提供新的思路和视角。 中医药提取物及单体的抗肿瘤效果张敏等47通过建立Lewis肺癌移植瘤模型，观察红景天提取物（Sachalin Rhodiola Rhizome extract，SRR）对Treg的抑制作用，探讨其抑制肿瘤生长的机制。结果显示，相对模型组，SRR治疗组可显著抑制肿瘤的生长，延长荷瘤小鼠的生存期，但与阳性对照紫杉醇（PTX）组无显著差异。且SRR治疗组肿瘤组织中CD4+CD25+F

29、oxp3+Treg占CD4+T细胞的比例，Foxp3 mRNA、TGF-mRNA的表达均明显低于模型组。表明SRR可通过下调肿瘤组织中CD4+CD25+Treg比例、Foxp3和TGF-mRNA的表达来增强机体的抗肿瘤免疫应答。Liu等48将B16-F10荷瘤小鼠分别给予荷瘤小鼠高剂量（0.3mg/(kgd)）、低剂量（0.15mg/(kgd)）的雷公藤甲素以及小剂量（10mg/(kgd)）的环磷酰胺。结果显示雷公藤甲素可显著性地降低荷瘤小鼠脾脏和腋下淋巴结的Treg水平及Foxp3水平，同时也降低了外周血中的IL-10、TGF-水平和脾脏中IL-10、TGF-的mRNA水平，且雷公藤甲素还抑

30、制了VEGF在荷瘤小鼠的表达水平。以上结果提示了雷公藤甲素通过抑制肿瘤微环境中的Treg及抑制性细胞因子的表达来达到抑制肿瘤生长的作用。Zhang等49将U14荷瘤小鼠分别给予青蒿酯（Artesunate，ART）10mg/kg、 50mg/kg和100mg/kg，结果显示，与模型组相比，中、高剂量的ART可显著降低肿瘤的大小，这与肿瘤中Treg和前列腺素2（Prostaglandin E2，PGE2）的表达水平下降相一致。另外在细胞实验中，ART作用于CaSki和细胞Hela也降低了细胞上清COX-2和PGE2的表达水平。He50等将H22肝癌荷瘤小鼠分别给予小鼠甘草多糖（Radix Gly

31、cyrrhizae Polysaccharide，GP）（250mg/(kgd)）、CTX（10mg/(kgd)）以及GP+CTX（250mg/(kgd) GP+10 mg/(kgd)CTX），结果显示GP组、CTX组和GP+CTX组对肿瘤的抑制率分别为31.04%、54.8%和55.67%。在荷瘤小鼠脾脏和肿瘤浸润性淋巴结中，与模型组相比，给药组显著降低了Treg的比例，而在浸润性淋巴结中，给药组的Foxp3和IL-10的mRNA水平显著降低。另外，与模型组相比，GP组显著地增加了IL-2的表达水平，GP+CTX组则显著增加了IL-2和IL-12的水平。说明了甘草多糖可通过下调肿瘤微环境中的

32、Treg及抑制性细胞因子IL-10的水平，上调IL-2的水平以达到抑制肿瘤生长的作用。阮志燕等51给予CT26结肠癌荷瘤小鼠100mg/kg的大黄素，结果显示大黄素抑制了小鼠肿瘤的生长，抑瘤率为74%。且大黄素可显著升高CD3CD8T细胞在肿瘤局部的比例，并提高了外周血和淋巴结中T细胞分泌IFN-的水平，降低了TGF-1、IL-10在血清中的水平，并具有抑制CD4CD25Treg分泌IL-10的作用。 中医药复方的抗肿瘤效果冯正权等52研究中药三叶青及其与人参、莪术配伍对荷MFC615小鼠的调节性T细胞和相关细胞因子表达的影响。结果显示三叶青+人参组的抑瘤率要好于三叶青组、三叶青+莪术组，且三

33、叶青+人参组Treg比例、COX-2、PGE2含量要明显低于荷瘤未用药组。以上结果说明三叶青与人参配伍可以显著降低荷瘤鼠脾脏及外周血Treg比例及血清中COX-2、PGE2含量，延缓肿瘤进展，抑制肿瘤免疫逃逸。唐东昕等53利用CT26细胞建立结直肠癌肝转移模型以探讨葛根散对结直肠癌小鼠肝脏微环境中Treg细胞的影响，治疗组按0.2g生药/10g葛根散药液灌胃，结果显示治疗组肝转移瘤组织CD4+CD25+Foxp3+Treg数量较模型组明显减少。于明薇等54建立Lewis肺癌荷瘤模型，研究活血代表中药苏木及益气活血代表中药苏木+黄芪两种不同治法对其影响，结果显示，苏木组6d、苏木+黄芪组10d瘤

34、重低于荷瘤对照组，苏木+黄芪组20d肺转移抑制率为77.75%。苏木+黄芪组荷瘤小鼠瘤组织CTLA-4、Foxp3 mRNA表达显著低于荷瘤组。提示益气活血组方较单纯活血药在抗肿瘤转移、抑制肿瘤生长、减少机体CD4+CD25+Treg细胞比例及下调相关调控分子表达进而降低机体免疫抑制方面有较好的作用。在此实验基础上于明薇等55又进一步研究益气活血药较单纯的活血药及单纯的益气药对荷瘤机体的影响，结果发现，益气活血药之黄芪+苏木组方较其单味活血药苏木组和益气药黄芪组有较好的抗肿瘤转移、抑制肿瘤生长作用，且降低了脾脏CD4+CD25+Foxp3+Treg的比例，下调了TGF-、IL-10的水平，亦明

35、显提高生存优势。张燕等56通过对直肠癌患者在化疗基础上静脉滴注参芪扶正注射液，降低了外周血Treg的含量，相对单纯的化疗而言，化疗+参芪扶正注射液提高了外周血TNF-及IL-12的表达，且化疗毒副作用反应明显减轻。提示参芪扶正注射液辅助化疗，可调节机体免疫系统，提高化疗效果，还可减轻化疗药物的毒副反应。展望 肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统的识别、监视、攻击，进而得以继续分裂、增殖，即肿瘤免疫逃逸。越来越多的动物实验和临床研究均证实，在肿瘤微环境中Treg在调节肿瘤特异性免疫方面发挥了重要的作用，得以使肿瘤细胞逃避CTL、NK、效应T细胞等的攻击，从而促进了肿瘤的生长。对Treg的研究为以

36、往多种肿瘤免疫治疗方案效果不佳提供了新的解释，也为肿瘤的免疫治疗提供了更多新的思路。近年来，众多研究表明中国传统的中医药能够改善肿瘤患者的免疫功能，干预肿瘤微环境，延长患者的生存期，提高生存质量。越来越多的研究也表明中医药在控制Treg的数量和抑制Treg的功能上发挥了作用，这为更好地改善机体抗肿瘤免疫抑制状态提供了新的思路和视角。参考文献 (References) FORMTEXT 1 Lyon,France.International Agency for Research on CancerOL.2013.http:/globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_

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