XXXX0406第一季度CDE电子刊物汇总

1、XXXX0406第一季度20120114CDE电子刊物汇总栏目化药药物评判 综合评判标题中国与日本关于新药注册专门审批治理的比较作者鲁爽王涛杨进波部门化药临床二部正文内容摘要：我国和日本药品主管当局关于新药注册中专门审批的治理均有有关的法律、局令及规定等予以支持。本文简要介绍了两国的有关治理体制，旨在通过比较达到相互借鉴，持续优化治理方式，最终利于患者用药的目的。关键词：新药专门审批优先审查治理一、日本有关治理关于新药注册专门审批在日本称之为“优先审查 ”，大致有两大类药物能够进入该程序，一类是罕见病用药，一类是出罕见病用药之外的新药。（一）针对罕见病用药品的审查治理方式在日本药事法中有明确要

2、求，一旦被厚生劳动省认定为罕见病用药品，将实施优先审查。罕见病用药品如果打算申请优先审查，在相应的新药等注册申请书的备注栏注明“x年 x 月 x 日被认定为罕见病用药品”，并向综合机构提出申请。日本关于罕见病用药品的定义是，关于该药的对象适应患者人数在日本不到5 万人；没有能够替代的适宜的药品等或者治疗方法；与现存的药品等比较，显示出能够期待的、明显的有效性或者安全性，从而在医疗上有优越的使用价值。（二）针对罕见病用药之外的优先审查事宜，独立行政法人药品医疗器械综合机构（以下简称 “综合机构 ”）于 2011 年 9 月 1 日公布药食审查发0901 第 1号文，该文是在以往各有关通知的基础上

3、进一步明确除了罕见病用药以外的药品等的优先审查和优先咨询等事宜，并于2011 年 10 月 1 日开始实施，同时废止了于 2004 年 2 月 27 日公布的同名规定。第一，关于优先审查、除了罕见病用药品，关于该新药是否适用于优先审查的考虑应综合评判下文中的（ 1）对象疾病的严峻性和（ 2 ）临床上的获益风险评估来决定是否适用。（ 1 ）如下分类评判对象疾病的严峻性：A 、关于生命有重大阻碍的疾患（致死性的疾患）。 B、疾病的进展是不可逆的，对日常生活有明显阻碍的疾患。C、其他。2 ）如下分类进行临床上的获益风险评估： A、以往没有治疗、预防或者诊断方法。 B、基于有效性、安全性、患者生活质量

4、，从医疗角度来看是否优于以往的治疗、预防或者诊断方法。、有关注册申请（ 1）如果打算申请罕见病用药品以外的优先审查，在相应的新药等注册申请书的备注栏注明“鉴于其他理由申请优先审查”，并附相应的罕见病以外优先审查的判定理由。（除（2）中提到的内容）（ 2）关于打算申请罕见病用药品以外的优先审查者，如果差不多进行了综合机构实施的针对药品优先审查品种对应性咨询的，在备注栏中还应注明“差不多进行了关于药品优先审查品种对应性咨询”，并在申请书后附综合机构出具的评判报告书。关于尽管差不多进行了对应性咨询，然而在注册申请之后才形成评判报告的情形下，不必附加报告。、判定是否适用于优先审查和注册审查时的操作步骤

5、1）关于罕见病以外优先审查品种，在收到申请之后，综合机构会赶忙在听取来自专家意见的基础上，整理关因此否适宜的意见，报告厚生劳动省，由厚生劳动省医药食品局审查治理课（以下简称“审查治理课 ”）来决定是否适用。另外，关于进行了优先审查品种对应性咨询，在申请时该品种的优先审查的适用性差不多得到判定，同时没有专门变化时，会基于该评判予以判定并将整理的意见报告厚生劳动省，由审查治理课判定是否适宜优先审查。该结果由审查治理课通知申请人和综合机构。同时审查治理课告知药事？食品卫生审议会的主管部会。2）关于优先审查对象品种，综合机构在可能的范畴内，将审查的各时期顺序优先。3）相应的新药等作为优先审查对象品种在

6、获得批准时会公布有关信息。4 、关于有多个适应症时的申请当同一品种具有优先审查的对象适应症和之外的一般适应症时，应将优先审查对象适应症和之外的适应症分开，分不单独申请。这种情形下，注册申请书及申请资料应分不制成，关于共通的资料，能够只附在优先审查对象适应症的申请书之后。另外，在各自申请书的备注栏中将其他适应症的情形分不注明。第二、关于优先试验咨询、是否适合优先试验咨询的考虑关于能够进行优先试验咨询的药品，以药事法第14 条第 7 项和本通知第1中 1 的规定为基准。关于决定是否适用，应基于能够推定在医疗上受益的数据（原则上，关于药品而言，应有截至IIb 期的试验结果）。、是否适用于优先试验咨询

7、的决定和咨询步骤1）打算进行优先试验咨询品种的适用性评判的申请人，应向综合机构提出申请。关于差不多被认定为罕见病药品的品种来讲，不必提交认定申请书，可作为优先试验咨询品种。2 ）关于综合机构而言，在受理了（ 1 ）的认定申请书后，应赶忙在听取专家意见的基础之上，决定是否适宜，并将结果通知申请人的同时，向厚生劳动省报告。审查治理课应同时告知药事？食品卫生审议会的主管部会。3）关于优先试验咨询品种，综合机构在可能的范畴内，应优先咨询的顺序。（ 4 ）关于优先试验咨询的具体方式，能够参考2011 年 9 月 1 日药械发第0901001号独立行政法人药品医疗器械综合机构理事长通知关于独立行政法人药品

8、医疗器械综合机构实施得当面建议、证明确认调查等的实施要点等。综合机构建议， 不论是罕见病用药依旧之外的其他新药，如果申请人打算申请优先审查，建议利用综合机构实施的申请前咨询或者事前评判咨询程序以及药品优先审查品种对应性咨询，以便尽早整理并解决审查有关咨询题，及时作出决定。二、中国有关治理我国现行药品注册治理方法（局令第28 号）第四章第四十五条提出四种情形能够实行专门审批。国家食品药品监督治理局于2007 年公布了 药品注册专门审批程序实施方法（暂行）（征求意见稿），2009 年 1 月 9 日正式颁布并实施新药注册专门审批治理规定（国食药监注 200917号，以下简称 “规定 ”）。该规定按

9、照专门审批的新药注册申请“早期介入、优先审评、多渠道沟通交流、动态补充资料”的总体原则，详细规定了新药注册专门审批条件、程序和要求，明确了申请人在新药注册专门审批过程中所具有的权益和须承担的义务。该规定中属于专门审批的药品范畴，与局令第28 号中第四章第四十五条内容一致，有四种情形如下：（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发觉的药材及其制剂；（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。国家食品药品监督治理局按照申请人的申请，对经审查确

10、定符合以上情形的注册申请，在注册过程中予以优先办理。规定明确属于情形（一）、（二）项的，药品注册申请人能够在提交新药临床试验申请时提出专门审批的申请，药品审评中心应在5 个工作日内对其提交的申请资料予以确认。符合（三）、（四）项规定的药物，申请人在其申报生产时方可提出专门审批的申请，药品审评中心应在接到专门审批申请后20 日内组织专家会议审查，确定是否进入专门审批。规定对补充资料的要求：获准实行专门审批的注册申请，申请人除能够按照国家食品药品监督治理局药品审评中心的要求补充资料外，还能够对下列情形补充新的技术资料：1、新发觉的重大安全性信息；2 、按照审评会议要求预备的资料； 3 、沟通交流所

11、需的资料。规定中对沟通的要求：1、已获准实行专门审批的注册申请，国家食品药品监督治理局药品审评中心应建立与申请人沟通交流的工作机制，共同讨论有关技术咨询题。属于规定中（一）、（二）项情形的注册申请，且同种药物尚未获准实行专门审批的，申请人在已获得差不多的临床前药学研究、安全性和有效性数据后，能够在申报临床试验前就专门审批的申请、重要的技术咨询题向国家食品药品监督治理局药品审评中心提出沟通交流申请。2、申请人在完成某一时期临床试验及总结评估后，可就下列咨询题向国家食品药品监督治理局药品审评中心提出沟通交流申请：（1）重大安全性咨询题；（2）临床试验方案；3 ）时期性临床试验结果的总结与评判。 3

12、 、已获准实行专门审批的注册申请，若在临床试验过程中需作临床试验方案修订、适应症及规格调整等重大变更的，申请人可在完成变更对药品安全性、有效性和质量可控性阻碍的评估后，提出沟通交流申请。在该规定公布之后，药品审评中心于2009 年 3 月 2 日出台了“专门审批品种单独立卷资料撰写指导建议”、“专门审批品种沟通交流工作机制实施细则”、“专门审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式”、“专门审批品种公示信息”等文件，针对规定中有关事宜进行了详细解析并明确操作步骤和方式等，目的是为了做好规定有关的实施工作。1、专门审批品种单独立卷资料撰写指导建议：单独立卷资料所概述的任何内容和结论的得出应是基于研究数据

13、的定量化描述和评判而来的。建议基于以下差不多原则撰写资料：产品差不多情形及目标特点；适应症（或用途）的情形；已完成的研究情形；此次申请的目的及支持信息；风险操纵打算和实施方案。文中包括了资料综述、拟开展的临床试验方案或已完成的临床试验综述、结合已完成的试验（临床前和临床）对安全性和有效性进行评判、已完成的药学研究资料综述、其他要紧研究内容综述、申请是否有足够的风险操纵打算和实施方案、总结和讨论等七部分内容。1）在综述资料中需要提供申请专门审批药物的差不多情形、所治疗疾病的特点、现有治疗方法的情形，需要阐述申请药物的治疗目的，对象适应症的特点、流行病学数据、严峻程度以及是否有治疗手段，如果有，应

14、综述临床现状如何等内容。2）鉴于规定中关于能够申请专门审批的四种情形进行了明确讲明，属于（一）和（二）情形的是在申请临床试验时期即可提出专门审批，而属于（三）和（四）情形的是在完成临床申报生产时才能够提出专门审批，因此，在该文中分不关于临床试验方案和临床试验结果综述的撰写提出了要求。3）文中强调风险操纵打算确实是要申请人结合对研发产品的认识，将相应的治理措施和手段有针对性地应用于产品的研发过程。第一要有安全性咨询题摘要，常规风险操纵打算应当包括：A、研究中对可疑不良反应内部的评估和报告系统； B、预备给治理部门的报告：包括药物不良反应（ADR ）快速报告和定期安全性更新报告（PSURs ）。资

15、料中还应包括附加的风险操纵打算，以论述针对每一个重要安全性咨询题的打算并论证其合理性：前期研究已发觉（或估量可能发生、或需关注）的安全性咨询题；由申办者监测安全性咨询题和打算的措施；评判和报告的重大事件。建议在风险操纵打算中包括研究、评判、操纵以及报告重大安全性结果的事件。、专门审批品种沟通交流工作机制实施细则：1）沟通交流需由申请人主动申请，填写新药注册专门审批沟通交流申请表，提交拟讨论的咨询题及有关资料等。（ 2 ）一样药品审评中心审评收到申请表后，3 个工作日转至所在审评部门的主审人，主审人组织有关人员进行审核，15 个工作日内确定是否同意沟通交流，以及同意沟通交流的咨询题，并以沟通交流

16、申请回复单的形式告知申请人。3）经审核同意进行沟通交流的，关于已获准实行专门审批的注册申请，药品审评中心应在 1 个月内安排与申请人沟通；关于符合规定第十一条规定的，药品审评中心应在 3 个月内安排与申请人沟通。沟通交流会议由药品审评中心主审人主持。沟通交流时刻一样不宜超过90 分钟。4 ）会议纪要撰写人需在 20 个工作日内完成沟通交流会会议纪要。沟通交流会会议纪要需经双方签字，用于确认双方在沟通交流会议上各自所阐述的观点和立场。会议纪要纳入该品种的档案资料中。3、专门审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式：要紧是针对沟通交流会会后纪要的格式进行了规定。4、专门审批品种公示信息要紧是供公众和中心

17、内部人员查询以及统计使用。三、讨论日本的药品监管起步早于我国，药事法在1960 年就差不多颁布，而且在进展过程中持续修订，相对比较完善。我国药品监管尽管起步晚，然而，我们通过摸索、总结和借鉴，监治理念结合我国实际并紧跟国际步伐。国家食品药品监督治理局在2007 年出台了局令28 号之后，各项实施细则相继公布。我国和日本， 在治理方式尽管略有不同，然而针对部分药品的治理采取的不论是专门审批依旧优先审查，初衷是一致的，确实是鼓舞研制新药，并能够为受严峻疾病或者罕见疾病折磨的患者尽早提供安全有效的治疗药物。通过各项措施为这类药品申请、审评、审批等各环节打开“绿色通道 ”。中日药品主管当局均明确了进入

18、“绿色通道 ”的品种应具备的条件。从疾病本身而言，或者是罕见的，或者是严峻的，甚至因此致命的。从医疗角度而言，是针对目前尚无有效安全的治疗药物、治疗手段或者现有药物、手段等有限疾病开发的新药。从程序来讲，药品主管当局对这类药品是否符合上述条件需要认定。申请由申请人提出， 通过审核认定属于该类不的药品方可进行“绿色通道 ”。进入该通道的品种在顺序上获得优先。中日两国药品主管当局也同时对申请人提出建议，期望能够专门好地利用各种咨询机制，如，我国是为这类品种开创了单独的咨询通道，日本是采纳优先咨询顺序的方式。目的是通过早期介入，尽早发觉咨询题、解决咨询题，通过科学合理的方式进一步缩短研发专门品种公布

19、日期栏目标题所需要的时刻。在信息公布方面，两国同时选择了批准后信息对公众的开放。但我国与日本在一些监管点上存有不同，但通过差异性比较能够为我们完善治理策略提供借鉴。如，我国没有对罕见病用药品有明确的定义和认定，而在包括日本在内的许多国家和地区差不多对此类药品在多方面给予了支持和优待。又如，日本关于一个品种多个适应症的情形会区不对待，而在我国规定中没有体现，在实际操作中也可能会遇到，也许能够借鉴日本目前的实施方式。另外，我国的新药注册专门审批有关治理规定在受理、审评、审批等各治理环节的实践过程中还将持续得到完善，并需借鉴国外的治理方式，同时还应得到各方面的明白得和支持。本文仅对两国有关治理作了简

20、要的介绍和比较，还请提出宝贵意见和建议。20120131化药药物评判 非临床安全性和有效性评判药理毒理学部纳米药物安全性评判专题讨论会总结作者药理毒理学部部门药理毒理学部正文内容纳米技术是当前国际国内的热点技术方法，并差不多延伸至制药领域。采纳纳米技术制备的纳米颗粒或纳米载体药物有可能改变原化合物及其制剂的安全性和有效性特点，研发者期望通过开发纳米制剂来降低毒性、提升疗效、增加药物靶向性。目前纳米药物研发逐步成为热点，已有部分纳米药物处于临床试验之中，但上市品种并不多，这是因为纳米药物的安全有效性特点尚需深入探究，纳米药物能否为临床治疗需求提供获益尚需进一步验证。纳米药物的药理毒理研究能够求证

21、其药学制剂特点，同时也可为后续临床试验目标提供信息。纳米药物的药理毒理研究内容涉及全面的药效、毒性、药代研究，但目前国内外均没有成熟的技术规范，国际上也无有关指导原则出台。国内有申请人正在研发并开始申报纳米药物，但由于对此类品种临床前评判的认知尚不成熟，进一步推进的把握度不高。药理毒理学部整理了纳米药物评判中非临床安全性与有效性技术研究与评判有关咨询题，经与国内外同行专家广泛交流，组织召开了关于纳米药物非临床安全性评判的专题讨论会，以期深入了解国际研究与评判动态。1. 会议简介2011 年 12 月 1 日，药理毒理学部组织召开了纳米药物非临床安全性评判专题讨论会，会议邀请Abbott 、Pf

22、izer 、Merck 、Alnylam 公司在纳米药物非临床安全性评判方面富有体会的多位专家，重点就目前国际上“纳米药物 ”的分类与治理、研发概况、可能的安全性风险及评判策略等进行了深入讨论。会议也邀请了国内具有有关体会的安评单位和专家参会，如中检院安全评判中心、上海药物安全评判中心。此次会议讨论的内容包括：药物载体系统中纳米颗粒的系统毒性；siRNA 纳米脂质体及其潜在毒性评估；非临床安全性评判中纳米药物的病理学；有关纳米药物的毒理研究和临床试验的技术法规。关于纳米药物非临床评判的技术认知通过会议讨论，初步了解并把握了国际上纳米药物的开发觉状和药品监管机构的态度，把握了按分类治理的非临床研

23、究评判要点，为下一步国内大范畴讨论技术要求提供了素材。现总结如下：2.1 纳米药物的概念和分类纳米药物差不多可概括为两种情形，一是将原料药直截了当加工制成纳米粒，二是采纳纳米级高分子纳米粒（nanoparticles, NP）、纳米球、纳米囊等为载体，与药物以一定方式结合在一起后制成的药物制剂，粒径一样不超过500nm 。前者可称为纳米分子药物，后者可称为纳米载体药物，如纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米囊、纳米球、聚合物胶束、纳米中药等。讨论中认识到， 国际上目前对纳米药物尚无统一定义。就纳米药物粒径来讲，FDA认为 1-100 nm ，Abbott 专家认为 5-200 nm ，而 Pfiz

24、er 专家则认为1000nm以下都有可能是纳米药物。 关于纳米药物的英文术语也较多，如 Nanomedicine、Nanoparticle 、Nanomaterials、 Nanotechnology。因此关于纳米药物的定义尚需治理层方面的认识统一。2.2 纳米药物的安全性与有效性纳米药物的可能特点纳米药物与常规药物相比较，具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、吸附能力强等特性，因此可能具有以下特点：1 ）缓释药物，改变药物在体内的半衰期，延长作用时刻；2）减轻或排除毒副作用，在保证药效的前提下减少药用量，或由于耐受性改善而提升疗效；3）改变膜转运机制；增加药物对生物膜的透过性，

25、有利于药物透皮吸取及细胞内药效的发挥；4）增加药物表观溶解度，提升制剂的载药量；5 ）有利于药物的局部滞留，增加药物与肠壁接触的时刻和面积，提升口服药物吸取利用度；6）防止胃蛋白酶等对药物的水解，提升药物胃肠稳固性，可爱护核苷酸，防止其被核酸酶降解；可关心核苷酸转染细胞并起到定位作用；7）建立一些新的给药途径。纳米药物的安全性和有效性特点纳米药物的药学特性对其药理毒理特性有重要阻碍，如不同粒径的纳米药物会阻碍到体内特点，继而阻碍其药效和毒性。评判纳米药物的非临床安全性和有效性需结合其制备过程或药学特点来考虑。纳米分子药物：体内有些组织中的毛细血管内皮细胞间是不连续的，这些不连续内皮细胞连接存在

26、一些窗口结构，而这些窗口结构有助于纳米颗粒通过内皮细胞进入这些组织，从而实现纳米颗粒在组织中的吸取。体内具有不连续内皮细胞结构的组织要紧有肝脏、脾脏、骨髓等，这些组织被称为网状内皮系统“RES”。人体中的肿瘤组织也往往具有不连续的内皮细胞结构，这有助于提升药物在肿瘤组织的渗透和滞留，专门多抗肿瘤药物也是基于此解剖结构设计以纳米颗粒作为药物载体，达到向肿瘤组织靶向用药的目的。纳米颗粒的大小将专门大程度阻碍纳米颗粒通过这种不连续内皮结构，也将阻碍纳米颗粒在生物利用度和药物利用效率。另外，肝脏、脾脏和骨髓等组织中富含的巨噬细胞也是纳米颗粒容易在这些组织中集合的要紧缘故。纳米颗粒的粒径大小、表面电荷和

27、表面性质是阻碍纳米颗粒体内分布与PK 的要紧因素。纳米分子药物如果以口服或吸入给药时，通常可提升生物利用度，相同剂量下导致暴露量升高而显现毒性，因此有效性和安全性方面需进行必要的试验研究并重新风险评估。会议中Abbott 专家也提到了毒性发生改变的情形。纳米载体药物：纳米药物载体通常是指粒径在101000 nm的一类新型载体，通常由天然或合成高分子材料制成， 要紧特点是可提升药物的溶解性和稳固性，改善药物性质和靶向性，延长药物作用时刻，增加疗效，降低毒副反应等。该类制剂IV 注射后， 体内行为、 分布等可能发生改变，进而带来安全性特点的改变。因此在药代动力学比较研究的基础上，需要进行有关安全性

28、对比研究：生物相容性、安全药理学、重复给药毒性试验以及其他安全性试验等。其中生物相容性研究内容专门重要，除了当前制剂溶血性研究的内容外，还包括细胞分布、摄取，对细胞成分的阻碍等等。组织分布发生改变专门可能带来毒性靶器官的改变，因此，按照组织分布研究的结果， 除了常规重复给药毒性试验外，可能需要其他有针对性的研究内容，如生殖毒性研究、特定器官毒性研究等。在有效性方面，通常认为如果体内行为发生改变，靶部位局部药物浓度可能会发生改变而带来有效性方面的变化。纳米药物开发的立题考虑研发纳米药物通常要紧解决两个方面的咨询题：改变难溶性药物的溶解性能，减少某些专门辅料的使用，提升载药量和体内暴露量，从而降低

29、毒性、提升疗效；定向给药，增加药效靶器官的暴露量、减少毒性靶器官的暴露量，从而提升疗效、降低毒性。纳米药物的非临床研究，应针对开发立题，从药代、毒理和药效等各方面提供支持性数据。由于纳米药物可能带来非预期的安全性风险，其开发应考虑临床治疗需求，平稳风险 / 利益比。目前纳米药物大多以较为难治性的疾病为目标适应症，如肿瘤等。4. 小结和展望纳米技术作为新型药物递送系统，可能会实现靶向给药，改善吸取，延缓药物开释，延长药物作用时刻，减少药物在胃肠道代谢，提升生物利用度，并降低不良反应。目前该类制剂多处于体外及动物体内试验时期，尽管部分药物已进入临床试验，但上市品种专门少，可能缘于纳米制剂给药后仍有

30、一些非预期的生物机体反应。因此，纳米药物开发需重视立题，考虑临床需求，同时对对其药代动力学、安全性、有效性等进行全面评估。纳米药物的非临床评判需要结合药学处方工艺及质控来考虑。药理毒理学部通过纳米药物专题讨论会对该类药物的差不多概念和安全性、有效性特点有了初步认识，具体到品种审评中还需与药学、临床部门一并讨论具体的技术审评要求。我们将连续收集并整理有关技术咨询题，将进一步召开药学、临床、药理毒理专业参与的专题讨论会。公布日期20120302栏目化药药物评判 综合评判标题作者部门正文内容关于注册分类5 化学药品改剂型的立题合理性的考虑化药药学二部化药药学二部新一版的 “药品注册治理方法”自 20

31、07 年 10 月 1 日正式实施以来，至今已有四年多的时刻了。这一版“药品注册治理方法”中，对改剂型品种，提出了较为明确的技术要求，即第四章第四十七条中所规定的“对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采纳新技术以提升药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。 ”。此前，由于缺乏明确的治理规范和技术要求，剂型的开发受招标、药品定价及市场销售等因素的阻碍，改剂型的立题与研发比较纷乱。新一版 “药品注册治理方法 ”的实施提醒我们，不管是研发者， 依旧审评者， 都应从技术角度，高度关注改剂型品种的剂型选择合理性咨询题，应从临床应用价值、适应症特点、剂型特点、主成分性质等各

32、个方面，全面考虑剂型改变和立题依据的合理性，同时应结合立题依据，通过设计合理的临床试验，进一步从临床应用价值方面来验证剂型改变和立题依据的合理性。近年来仍有较多的注册分类5 的化学药品进行申报，我们在这类品种的审评过程中发觉：在剂型选择和立题依据方面，仍存在较大缺陷。要紧体现在：申请临床研究时期的品种未能对剂型改变的合理性进行全面的分析阐释，未能针对剂型改变和所提出的立题依据设计合理可行的临床试验方案；申请上市时期的品种，所完成的临床试验不能支持剂型选择和立题依据的合理性。例如，关于一些水中难溶性的药物，申请人通常以提升生物利用度为立题依据，研究开发滴剂、软胶囊等剂型。但申请人未对原剂型的生物

33、利用度进行调研，简单地将水中难溶与生物利用度低划等号，也未对生物利用度的提升以及多大程度的提升会具有临床应用价值等信息进行调研，并通过必要的体外溶出度的比较研究证明其立题；同时也未针对所提出的立题依据进行临床试验，通常仅进行以原剂型产品为参比制剂的生物等效性研究，如此的研究明显不能支持其提升生物利用度的立题合理性。再例如一些产品，简单的以增加临床用药的顺应性为立题依据，但申请人并未结合适应症特点、已有剂型在临床应用时存在的咨询题、临床需求等进行调研和阐释，改剂型的立题合理性既没有充分的理论支持，也无法通过合理的临床试验设计和临床试验来予以证明。还有一些品种，将新技术平台的应用作为立题依据，例如

34、由一般片剂改为采纳冻干工艺的口腔崩解片，由一般注射剂改为采纳乳化技术的乳剂型注射液或者采纳纳米技术的脂质微球等等，这些新技术的研究尽管会在一定程度上促进制剂技术的进展，但手段应服务于目标，在将新技术引入药品时，应高度关注这些新技术平台的应用，与原剂型相比是否具有明显的临床应用优势。如果这些新技术的应用没有结合临床用药需求、适应症特点等产生临床应用优势，反而会增加国家和患者的药费支出，同样不符合新法规对剂型选择合理性的要求。综上，关于注册分类5 的化学药品，不管是在申请临床研究时期，依旧申请生产上市时期，均需要高度关注剂型选择的合理性，并通过合理设计的临床试验，将剂型选择的合理性体现在临床应用优

35、势方面，体现在对已有剂型产品的质量和安全性的提升上，以最终确证其剂型选择和立题依据的合理性。公布日期栏目标题作者部门正文内容在技术审评中，我们也将高度关注注册分类5 的化学药品的剂型选择的合理性。关于申请临床研究时期的品种，如申请人不能充分阐释立题依据的合理性，并设计出与其立题相适应的临床试验方案，审评时将不批准其进入临床研究。关于已完成临床研究申请生产的品种，如果所完成的临床试验不能支持其立题依据和剂型合理性的，审评时也不再批准其上市。关于差不多获得注册分类5 的化学药品临床试验批件的，申请人应慎重考虑所改剂型的合理性，如果不符合药品注册治理方法第四十七条的要求，建议不再启动临床试验或者自行

36、中止已开展的临床试验。以上建议是药审中心为切实落实新的药品注册治理方法，针对药品研发中存在的不足提出的建议，期望各申请人在研发中予以高度关注。20120321化药药物评判 综合评判对药代动力学及生物等效性研究申报资料中图谱提交格式规范化的建议与摸索魏敏吉张玉琥化药药学二部摘要： 本文从技术审评和符合药物临床试验生物样本分析实验室治理指南（试行）要求的角度讨论药代动力学及生物等效性研究申报资料中图谱提交的规范化咨询题，供药品注册申请人和有关试验研究机构参考，以期提升研究工作质量和注册审评效率。关键词： 化学药品；药代动力学；生物等效性；药物临床试验生物样本分析实验室治理指南；图谱新药上市离不开药

37、代动力学研究支持；对以口服固体制剂为主的仿制药研究，其能否上市与其生物等效性研究结果紧密有关；另外，生物利用度、 药代动力学 /药效动力学有关性等研究在临床研究中也逐步增多，这些研究均与生物样品测定有关，均有图谱提交的咨询题。目前的法规要求：在提交生产申请时，涉及的药代动力学、生物等效性等研究资料，需要提交生物样品测定过程中100% 的研究图谱。通过对这些图谱的审评，能够为评判研究方法学是否符合要求、研究过程是否合理、研究数据是否可溯源、研究结果能否支持其结论提供关键性依据。2009 年中心网站发表的电子刊物中，针对生物等效性研究的图谱资料整理格式咨询题提出了一些建议和摸索，对药品注册申请人和

38、有关试验研究机构提交规范化图谱起到了一定的指导作用。从目前申办者提供的图谱来看，图谱中差不多包括了样品名称、进样日期、进样时刻、待测物保留时刻、待测物峰面积、内标的保留时刻和内标峰面积等信息，且比较清晰、装订整齐。但仅凭这些信息还不足以充分支持对整个图谱所反映的信息进行审评，提供的图谱还存在较多不规范的咨询题，常见的咨询题整理如下：1提供的图谱无法或不便于溯源那个咨询题比较常见。如图谱没有按照分析批整理，使审评人无法判定完成一个分析批所花费的时刻以及该时刻能否被样品处理后的稳固性考察时刻所覆盖；没有线性和质控样测试结果数据（包括线性的回算数据，质控样的准确性数据），无法判定所提供的分析批能否被

39、同意；线性、质控样、待测样没有按照进样时刻先后排列，无法判定质控样是否平均地分布在分析批中；没有分析批唯独标示；分析批尽管有线性样图谱但没有提供线性方程数据；或在研究报告中提供了分析批的线性方程数据，但在提供的图谱中却没有；或没有讲明提供的线性方程数据属于哪个分析批；图谱中受试者采血点的编号和总结报告中的编号不一致，且没有提供对比表；方法学图谱中，样品点的编号没有区不。以上这些情形均使审评者对图谱溯源比较困难。2没有积分或修改积分标志积分标志是判定一个图谱积分是否合理的关键性依据，目前有的申办者所提供的图谱中没有积分标志。没有积分标志就不能判定分析批的线性、质控测定结果是否合格，也不能判定分析

40、批能否被同意。关于积分标志修改的咨询题，应坚持以合理性为原则。必要时应所提供积分标志修改前后的数据对比。3分析批数据的汇总咨询题目前申办者只是提交了100% 的图谱， 多数没有提供分析批数据的汇总；或汇总的数据不齐全，缺少一些关键数据，如积分标志是否修改、线性的回算结果及质控样与标示量的偏差（或用准确度表示）、稀释倍数等。4图谱中受试者样品编号咨询题目前各试验机构采纳的生物样品编号规则差不较大，或者干脆没有生物样品编号，用图谱序号来代替生物样品编号。5图谱的比例咨询题在提供的图谱中，图谱的比例咨询题比较多。有的待测物色谱峰或者冒顶或者掩盖在基线中；提供的LC-MS 图谱中，纵坐标刻度为相对丰度

41、值，最大为 100% 。如果没有标示出绝对值，不便于判定最低定量限图谱的信噪比能否符合要求。6其他如不属于一个分析批的图谱被放在一批内（如本批内的专门图谱被不同批的复测图谱取代）、没有标注分析批编号、没有总页码等。数据的可溯源性是审评要求，也是GLP 和国内最近颁布的药物临床试验生物样本分析实验室治理指南（试行）的要求，要充分利用100% 图谱中提供的信息，为药品的审评提供支持。依据作者参加生物样品测定工作和参与生物等效性、药代动力学研究资料审评的体会，对药品注册申报资料中提交规范化图谱提出如下建议，供国内同行参考。1分析批在方法学考核和样品测试中，均需要按照分析批进行。分析批应该包括待测物溶液样、空白生物基质样、线性样、质控样、待测样等，必要时能够加入残留干扰试验；质控样应平均分布其中，且要满足数量要求；分析批的大小应合适，应在稳固性考察的时刻范畴内（分析批处理时刻对应于样品室温放置时刻、分析批测试时刻对应于自动进样器中样品处理后放置的时刻）；分析批应有唯独标示，且在报告中和所提供图谱中分析批的标示应统一。2样品编号每个样品编号应尽量带有较多的信息，且与样品管、 总结报告中的编号一致，便于溯源。 如果有 LIMIS 系统，能够将样品编号编写的专门长；关于没有 LI