天然药物化学课件(微生物药物)

1、2021/9/131天 然 药 物 化 学Natural Medicine Chemistry生物工程学院郑一敏 教授2021/9/132微生物药物及内酰胺类抗生素研究进展2021/9/133主要内容一、微生物药物概况二、微生物药物基础研究三、微生物药物开发及产业化四、微生物药物重要研究领域五、内酰胺类抗生素研究进展2021/9/134一、概况 微生物药物（Microbial medicine）就是由微生物产生的具有某种药理活性和治疗作用的次生代谢物质，以及次生代谢物质经化学修饰、半合成等改造后形成的衍生物按有关药品规范做成的制品。2021/9/135微生物药物分类免疫调节剂受体调节剂酶抑制剂

2、抗生素2021/9/136发展三个阶段 天然抗生素的研究 第一阶段为本世纪40-50年代, 代表品种青霉素、链霉素、头孢霉素等。2021/9/137抗生素的半合成研究 这一阶段一直延续至今，氨卞青霉素、羟氨卞青霉素、先锋霉素等。2021/9/138微生物药物研究 第三阶段从微生物中筛选非抗生素类的生物活性物质，环孢菌素（Cycrosporin)、FOK-506、他汀类降血脂药物等。2021/9/139二、微生物药物基础研究进展 微生物资源多样性决定了其次生代谢产物的化学结构及生物活性的特异性。 1、微生物资源 2、微生物生物技术2021/9/13101、微生物资源研究 扩大筛选来源，广泛收集各

3、种环境下的菌种，加强国际合作，建立微生物菌种库。日本这方面走在最前面。2021/9/13112、筛选研究 筛选一直是微生物药物研究的基础和关键。体外筛选作为新药研究有效手段的迅速发展，使新药研究进入到一个崭新阶段。2021/9/1312 用细胞、酶、受体来对各种来源的生物活性物质进行评价，使新药研究从经典式普选向有理论指导下的定向设计过渡，成为这个新阶段最主要的特征。2021/9/1313表1 微生物活性物质统计 年限 微生物活性物质数 年平均专利数 1981-1984 257 14 1991-1994 604 30 2000-2005 1207 125 2021/9/1314三.微生物药物开

4、发微生物药物开发程序 探索 开发2021/9/13152021/9/1316微生物药物开发分工 天然产物的探索，天然产物化学（包括提取、分离、结构测定）、化学修饰与半合成、合成等领域主要在大和企业研究所中进行（表2）； 作用机制只在大学进行； 发酵生产工艺研究几乎都在企业中进。2021/9/13172021/9/13182021/9/1319 微生物药物开发中各类药物进展 2021/9/13202021/9/1321微生物药物开发及产业化应用示例酶抑制剂 显著降血脂作用的胆固醇生物合成抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀、普伐他汀。2021/9/1322免疫调节剂 增强免疫反应，如氨肽酶

5、抑制剂 Bestatin 免疫抑制剂，可以用于器官移植、治疗自身免疫性疾病： 环孢菌素 FK-506 Rapamycine2021/9/13231、微生物药物研究开发及产业化周期逐渐增长，一般8-10年。2、大投入、规模化、大产出。3、更加重视创新和特色。4、 研究、开发、产业化三位一体。微生物药物产业化基本趋势和特点2021/9/1324 国际性制药公司对创新新药研制给予重量级投入 一个Roche公司，就可把整个中国的Vc市场搞得天翻地覆，值得深思！2021/9/1325四、微生物药物重要研究领域抗生素酶抑制剂受体调节剂免疫抑制剂2021/9/1326五、内酰胺类抗生素研究进展 内酰胺类抗生

6、素通过共价键与细胞壁合成有关的青霉素结合蛋白(PBPs)结合而抑制细菌细胞壁的合成，选择性好，是最重要的一类抗感染药物。2021/9/1327 半个多世纪来种类日益丰富单环-内酰胺青霉烷氧青霉烷碳青霉烯碳青霉烷青霉烯头孢烯氧头孢烯碳头孢烯2021/9/1328 在来源上，产生菌由真菌发展到放线菌乃至细菌，而半合成与全合成-内酰胺又有效地弥补了天然-内酰胺的缺陷。2021/9/1329 在抗菌作用上，由仅对G+菌与少数G-菌有效发展到对绝大多数细菌都有较强作用，并出现了抗菌作用以外的生物活性。 抗脑损伤生物活性2021/9/1330-内酰胺类通用名称商品名试验编号开发单位首上市国 年 注射用头孢

7、三代 头孢地秦 (cefodizime)NeucefTHR-22 Hoechst 日本1990 注射用头孢四代 头孢匹罗 (cefopirome) Cefrom HR-810 Hoechst 瑞典 1992 头孢吡肟(cefepime) Maxipime BMY-28142 B.M.S 瑞典 1993 头孢唑兰(cefozopran) Firstcin SCE-2787 武田 日本 1995 头孢瑟利(Cefoselis) Wincef FK-037 藤泽 日本 1998 口服头孢三代 头孢地尼(Cefdinir) Cefzon FK-482 藤泽 日本 1991 头孢布烯(Ceftibuti

8、n) Ceftem 7432-S 盐野义 日本 1993 头孢帕肟酯(Cefpodoxim proxetil) Banan CS-807 三共 日本 1990 头孢他美酯(Cefetamet pivoxil) Globocef Ro15-8075 武田墨西哥 1992 头孢托仑酯(Cefditoren pivoxil) Meiact ME-1207 明治制果日本 1994 头孢卡品酯(Cefcapene pivoxil) Flomox S-1108 盐野义 日本 1997 口服头孢二代 头孢替安酯(cefotiam hexetil) Pansporin SCE-2174 武田 日本 1991

9、口服头孢一代 头孢丙烯(cefprozil) Cefzil BMY-28100 BMS 美国 1992 氯碳头孢(loracarbef) Lorabid KT-3777 协和发酵 美国 1992 碳青霉烯 培尼培南(panipenem) Carbenin CS-976 三共 日本 1994 美洛培南(meropenem) Merrem SM-7338 住友制药 意大利 1994 青霉烯 呋洛培南(faropenen) Farron SY-5555 Suntiry 日本 1997 -内酰胺酶抑制剂复合剂 他唑西林(tazocillin) Tazocin 大鹏药品 法国 1992 2021/9/1

10、3311头孢菌素类抗生素 头孢菌素已由第一代发展到第三代，抗菌谱陆续扩展，对-内酰胺酶的稳定性明显增强，已有40余种可供选用。 第三代头孢菌素抗G-菌活性更强，有些品种对绿脓杆菌、厌氧菌也有作用，但抗G+菌活性不如第一、二代头孢菌素。 2021/9/1332头孢菌素特性第一代头孢菌素头孢羟氨卞不耐内酰酶第二代头孢菌素头孢雷特，对阴性菌强，对阳性菌弱于一代，耐多数内酰酶头孢羟氨卞头孢雷特2021/9/1333第三代头孢菌素头孢曲松，对阴性菌强，对阳性菌弱于一代，抗菌谱广，耐多数内酰酶头孢曲松2021/9/1334 发展方向：需要探索对G+菌与G-菌、需氧菌与厌氧菌都有强力抗菌作用，对多种-内酰胺

11、酶高度稳定的新一代头孢菌素。 近年来的进展，主要有三方面： 研制出了第四代头孢菌素； 发现具有免疫调节作用的头孢菌素； 发展口服头孢菌素。2021/9/1335第四代头孢菌素头孢匹罗，对阴性菌强，对阳性菌也强，耐内酰酶头孢匹罗2021/9/1336 具有免疫调节作用的头孢菌素 头孢地秦(cefodizime) ，其特点是兼具免疫调节作用，对免疫功能低下的感染患者可同时发挥抗菌与提高免疫功能作用。 2021/9/1337发展口服头孢菌素 如E-1101，LB-10827，S-1090和前药型的HR-916，KY-020，SC-004，SPD-135，RO 41-3399等不仅口服吸收好，半衰期也

12、有延长 头孢丽丁值得关注！ 2021/9/13382 青霉素类 依据来源分为： 天然青霉素、生物合成青霉素、半合成青霉素和全合成青霉素2021/9/1339关注重点： 扩展抗菌谱、提高抗菌活性和增强对- 内酰胺酶稳定性2021/9/13403碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类-内酰胺，抗菌活性强，对G-菌作用点为PBP2与3，对G+菌与PBP1与2，对绿脓杆菌外膜的透过性大，最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)很接近，对G-菌还有一定抗生素后效应(PAE)，与第三代头孢菌素无交耐药性，对多数-内酰胺酶稳定。2021/9/1341 近年上市的新碳青霉烯有帕尼培南、美洛

13、培南2种，完成临床评价的有比阿陪南。 比阿陪南2021/9/1342主要研究方向：有的品种对DHP-1(肾脱氢肽酶）不稳定；有的品种有中枢神经毒性；排泄速度快，半衰期短，都在1 h以内；抗碳青霉烯酶(carbapenemase，属B型-内酰胺酶)分解。 合成品种多 ，值得关注！2021/9/13434青霉烯类抗生素 青霉烯与碳青霉烯相似，抗菌谱广、抗菌活性强、对-内酰胺酶稳定，对超广谱-内酰胺酶产生菌、枸橼酸杆菌、肠球菌与厌氧菌等也有良好作用，但可被嗜麦芽黄单胞菌的金属头孢菌素酶L1分解。2021/9/1344临床应用的与完成临床评价的青霉烯 呋罗培南（Fropenem) 利替培南酯(Riti

14、penem acexil) 舒娄培南（Sulopenem)抗菌谱广，特别对金葡菌、粪链球菌等G+菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌作用明显优于头孢替安酯、头孢特仑酯、头孢克肟、头孢克罗等口服头孢菌素，抗G-菌活性与其他头孢菌素相似，但对绿脓杆菌无作用。 2021/9/13455 单环类抗生素 20世纪八十年代，大部分为细菌产生，也有来自诺卡氏菌或链霉菌。 选择性抗G-需氧菌 代表品种：氨曲南 卡鲁曲南2021/9/13466 -内酰胺酶抑制剂的复合剂 -内酰胺类抗生素耐药性主要是因细菌产生-内酰胺酶，水解抗生素的-内酰胺环所致。寻找-内酰胺酶抑制剂，与抗生素合用是解决耐药性的重要途径之一。克拉维酸、

15、舒巴坦与多种青霉素或头孢菌素的复合剂在临床上显示良好疗效。 2021/9/1347各国临床应用与正在研究的-内酰胺酶抑制剂6.1 氧青霉烷类Clavulanic acid迄今为止未发现结构修饰物超过天然克拉维酸2021/9/13486.2 氧青霉烯类6-羟乙基氧青霉烯类 6-取代氨甲基氧青霉烯类 6-羟乙基氧青霉烯类和6-取代氨甲基氧青霉烯类酶抑制活性强，耐水解2021/9/13496.3 青霉烷类稳定性差，未见进一步研究发现一些衍生物活性超过克拉维酸和舒巴坦2021/9/13506.4 青霉烷砜类 这类化合物与抗生素配伍后显示优异疗效，重要代表品种如下：舒巴坦 他唑巴坦 2021/9/135

16、1 研究发现Ro48-1220对A、B、C、D -内酰胺酶有强力抑制作用，与阿帕西林配伍，抗绿脓杆菌作用优于亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦与替卡西林/克拉维酸值得关注！2021/9/1352 重要进展：CL-186195和 CL-18665对现有-内酰胺酶抑制剂无能为力的金属-内酰胺酶显示强力抑制作用 CL-186195 CL-186652021/9/1353 重要进展： 6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜不仅抑制A与C组-内酰胺酶，而且对金属-内酰胺酶亦有抑制作用。2021/9/13546.5 碳青霉烯 在碳青霉烯中筛选出的J-110441对多种金属-内酰胺酶具有强力抑制作用，而且也能强力抑制

17、质粒介导的A组酶和染色体介导的C组酶 2021/9/13556.6 青霉烯类 在青霉烯中找到的BRL-42715抑酶作用比克拉 维酸、舒巴坦、他唑巴坦强。BRL-42715（关注）抗MSRA和其它产-内酰胺酶2021/9/13566.7 单环-内酰胺类 在单环-内酰胺中，筛选出： RO48-1256对C组-内酰胺酶抑制作用强，与头孢他定并用可使枸橼酸杆菌、绿脓杆菌的MIC下降48倍； SYN-2190对-内酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦强，与头孢菌素并用可恢复对耐药菌的抗菌活性。2021/9/1357RO48-1256SYN-21902021/9/1358近年上市的-内酰胺酶抑制剂与其复合制剂他唑

18、西林(tazoccillin) 对临床上重要的金葡菌产生的青霉素酶、G-性杆菌产生的TEM，SHV等质粒介导的-内酰胺酶均有强力的抑制作用。-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦(tazobactam)与哌拉西林1：8组成的制剂2021/9/13597 -内酰胺增加剂 最近发现，-内酰胺增强剂(-lactam potentiator)MC-200616与-内酰胺类抗生素并用可使MR-SA的MIC下降500倍 MC-2006162021/9/1360表2-内酰胺类抗生素抗MRSA的MIC变化a 类别 药物 药物本身的MIC/gmL-1 加入增强剂的MIC/gmL-1 -内酰胺 邻氯西林(cloxacillin

19、) 512 0.5 头孢唑啉(cefazlin) 256 0.125 头孢他定(ceftazidine) 256 4 亚胺培南(imipenem) 32 0.003 非-内酰胺 万古霉素(vancomycin) 4 2 环丙沙星(ciprofloxacin) 64 32 a：加入10gmL-1 MC-200616 2021/9/13618 抗细菌以外活性的-内酰胺 在-内酰胺类类化合物中，还发现一些具有抗细菌以外的活性物质。 抗脑损伤生物活性2021/9/13628.1 抗真菌作用 氧青霉烷(oxapenams，又称棒烷lavams)，其衍生物，具有抗真菌作用。3-羟甲基3-羧酸3-羟乙基2021/9/1363 酰化侧链羟基可提高抗真菌活性，如苯氧乙酰氧基棒烷等2021/9/1364 Pruess等发现的