《高等药物化学》课件

1、控制哮喘药物 目 录ONTENTS哮喘发生机制抗炎平喘药支气管扩张药抗过敏平喘药展 望总 结Development background发生机制01哮喘的危害Drugreview抗炎平喘药02常见的抗炎平喘药Developmentprocess支气管扩张药03J. Med. Chem. 1999, 42, 2760.WO 09831661Bioorg. Med. Chem Lett, 2002, 12, 16571661.IC50=7.5 nMS4 POCKETS1 POCKETIC50=3.6 nMBioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 983987.IC50=

2、12 nM223rd ACS National Meeting, Orlando, FL, April 711, 2002, MEDI 30.IC50=3.4 nM2XTG:最大凝血酶产生时间加倍所需的抑制剂的浓度。99.8%的4与5在血浆中与血浆蛋白结合,不利于药物对Xa因子的抗凝血活性Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 983987. 3.973.78cLogD values考虑增加亲水性官能团，以减少药物与蛋白的结合。Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004,14, 989993.S1S4Bioorg. Med. Chem. Lett,

3、 2009,19, 21862189.Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 21862189.26.1% in ratsBioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 21792185.B环变为2,3-噻吩环Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 21792185.C3连着N的吡啶环C环变成2,3-噻吩环Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 21792185.hERG(人类果蝇相关基因)编码的钾离子通道被抑制心室细胞复极化延迟心律失常abandonBioorg. Med. Chem. L

4、ett, 2009,19, 21792185.42IC50=0.7 nMhERG Ki 10 M51IC50=2 nMhERG Ki 10 M11IC50=1.5nMhERG Ki =1.8 M强烈的两性化合物,不适于口服Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 21792185.Synthesisroute工 艺路 线04The last step is a two-step reaction. And this process involeves the use of corrosive chemiacals and conditions. So its not

5、a ideal route.deficiencyOne significient improvement is the use of a one-step process using Lithium dimethylamide to replace the two-step process of Route 1.improvementHoweverTwo impuritiesSummary &Expectation总 结展 望05利伐沙班，拜尔阿哌沙班，施贵宝/辉瑞依度沙班，第一三共之前的工作一、达比加群，利伐沙班，阿哌沙班，依诺沙班均依赖于肾脏和肝脏代谢，这限制了其对严重肾损伤患者的使用。 大约有20的老年患者患有肾功能损害，因此，贝曲沙班的低肾和肝代谢是一个优势。二、利伐沙班、阿哌沙班和依诺沙班会和细胞色素P450相关诱导剂和抑制剂产生相互作用，影响疗效，而贝曲沙班则不会。 三、贝曲沙班的半衰期显著大于其它几款，因此每天仅需一次给药。四、贝曲沙班未来有可能是急性静脉血栓栓塞的临床标准用药，因为它比依诺肝素注射更方便，并且可以在出院后长时间（35至42天）内使用。贝曲沙班的优势Andexanet alfa未来的发展人们患有血栓使用沙班