医学免疫学课件：移植免疫1

1、Transplantation Immunology移植免疫Transplantation is not new扁鹊换心： 2500年前，战国时期1986年，在美国的器官移植大会上，被作为大会徽标，这也是国际公认最早的关于器官移植的文字记载。 Testicular transplants make bulls youngGermany,1939Testicular transplants make men youngMonkey gland transplants73 years old76 years old移植 (Transplantation)是用手术或其他方法将细胞、组织或器官从原部位

2、移植到自体或异体的一定部位，以替代或补偿移植部位所丧失的结构与功能。 DonorGraftRecipient移植物（grafts）供者（donors）受者或宿主（recipient or hosts）1954年,美国波士顿 Joseph Murry 医生在同卵双生子间进行了肾移植，这是人类首例成功的同种异体器官移植。1956年美国医生Thomas第一次在同卵双生子间给白血病患者进行骨髓移植获得成功。迄今，组织器官移植已成为医学上重要的治疗手段之一，临床上已开展同种肝脏、心脏、肾、脾、胰岛、小肠移植，以及肝肾、肝胰、心肺等联合移植。 Milestones in solid organ trans

3、plantation1954 - Kidney (Joseph Murray, Brigham and Womens Hosp., Boston, MA)1966 - Pancreas (William Kelly and Richard Lillehei, Univ. Minnesota)1967 - Liver (Thomas Starzl, Univ. Colorado Health Sciences, Denver)1968 - Heart (Norman Shumway, Stanford University Hosp, Stanford, CA)1981 - Heart-Lung

4、 (Bruce Reitz, Stanford University Hospital, Stanford, CA)1983 - Lung (Joel Cooper, Toronto Lung Transplant Gp, Toronto General)1989 - Living-related Liver (Christoph Broelsch, Univ. Chicago)1990 - Living-related Lung (Vaughn Starnes, Stanford Univ Med Center)移植的种类：根据移植物的来源及遗传背景不同，将移植分为：（1）自体移植（Auto

5、graft）:移植物取自受者自身，不发生移植排斥反应。（2）同系移植（Syngraft）: 遗传基因型完全相同或基本近似的个体间移植， 一般不发生排斥反应。 （3）同种异体移植（Allograft）：指同种内遗传基因不同的个体间移植，常出现排斥反应。（4）异种移植（Xenograft）：不同种属个体间的移植，由于异种动物间遗传背景差异甚大，可产生严重的排斥反应。 移植物抗原刺激受者免疫系统 受者组织抗原刺激移植物中的免疫细胞在进行移植时, 如供、受者间遗传背景有差异诱发免疫应答, 引起移植排斥 移植免疫排斥反应Genetics of Graft Rejection同种异体移植排斥反应发生的机制

6、 强烈排斥反应的移植抗原是主要组织相容性抗原 -MHC抗原分子 较弱排斥反应为次要组织相容性抗原-mHA 其他抗原: 人类ABO血型抗原, 组织特异性抗原（独立于HLA抗原外） 不同组织抗原性不同: 皮肤肾心胰肝(一) 移植抗原 ( transplantation antigen )主要组织相容性抗原( major histocompatibility antigen, MHC )引起强烈，快速的排斥反应。高度的多态性；无关个体间完全相同的可能性极小；是发生移植排斥反应的主要原因。次要组织相容性抗原(major histocompatibility antigen, mHA)与性别相关的mHA

7、：雄性小鼠H-Y抗原。由常染色体编码的mHA, 如： HA-1；HA-5。特点： MHC限制， 不同抗原由不同MHC提呈，各种mH与MHC的亲和力不同， 单个mH引起慢免疫反应，多个引起快速反应。其他组织相容性抗原血型抗原：人类：ABO；组织特异性抗原 (不同组织器官移植后发生排斥反应的强度各异。依次为皮肤、肾、心、胰、肝）内皮细胞抗原；皮肤SK抗原等。(二）排斥反应主要免疫细胞T细胞是关键的效应细胞裸鼠（无胸腺细胞）不排斥移植细胞（甚至异种）；新生鼠（摘除胸腺）不排斥移植细胞；若输入同系小鼠T则发生排斥反应。其他细胞、分子：抗原提呈细胞，M, NK；Ab, C 较小程度参与。T细胞是介导排斥

8、反应的关键细胞1）直接识别（Direct Recognition) 供者APC（DC，M）将其表面MHC分子（或Ag）直接提呈给受者的同种反应性T细胞（Allo-reactive T）特点 : 无需受者APC处理，应答快速，血管接通后，受者T 细胞进入。供者APC提呈物为供者自身肽+ MHC分子（供者）。主要在急性排斥的早期发挥作用。免疫应答强度大：因为个体同种反应性T细胞占T细胞库总数的1-10%2）间接识别（Indirect Recognition) 受者APC 摄取移植物脱落细胞上的MHC分子 呈递给受者CD4+T细胞受者T细胞识别经自身APC加工提呈的供者的抗原肽。 发生在中晚期，引起

9、了迟发性排斥反应。Recipient T cellDonor APCRecipient APCDirect Recognitionindirect Recognition直接识别和间接识别的比较 直接识别 间接识别MHC分子形式完整的同种异型MHC分子同种异型MHC分子来源的抗原肽APC不需受者APC需要受者APC活化的T细胞CD4+/CD8+T细胞CD4+/CD8+T细胞排斥反应中作用急性排斥反应慢性排斥反应排斥反应强度非常强烈较弱3）半直接识别（semi-direct Recognition) 受者T细胞既可间接识别受者APC表面的MHC分子加工提呈的供者的MHC抗原肽复合物，又可直接识别

10、转移到受者APC表面的供者的抗原肽-供者MHC复合物。在排斥反应的早中晚期都可发生。TcAPC受者供者受者MHC供者MHC参与排斥反应的免疫细胞T细胞亚群: CD4+Th 最为重要： Th1为主要效应细胞, Th17在急性排斥反应中发挥作用，作用时相早于Th1; CD8+T：发生CD8+ 活化； 单独去除CD4+T ，移植物延长15-20天; 共同去除CD4+T & CD8+ ，延长60天;不同亚型T细胞在排斥反应中的作用参与排斥反应的固有免疫细胞巨噬细胞: 是主要效应细胞，诱导早期的急性炎症，以及晚期的慢性炎症和纤维化。 NK细胞：通过表面的活化性受体识别移植物表面的同种异型MHC分子而活化

11、，发挥其杀伤功能。 NKT细胞：分泌IL-4抑制Th1细胞分化和功能，诱导移植物耐受。中性粒细胞：参与炎症反应。同种异型移植排斥反应的类型及其效应机制 (Host-versus-graft Reaction, HVGR) 见于一般器官移植一.宿主抗移植物反应超急性排斥反应： Hyper acute rejection 急性排斥反应：Acute Rejection 慢性排斥反应：Chronic Rejection 1) 超急性排斥反应： Hyperacute rejection 数分钟 数小时（24小时） 常见于反复输血、多次妊娠、 血透、再次移植； 原因是受者体内予先存有抗供者组织的抗体。 机

12、理：抗体结合移植物血管内皮细胞表面抗原，活化补体，引起出血，水肿，血栓，急性坏死。Thrombus in Glomerulus（肾小球血栓）2) 急性排斥反应：Acute Rejection 数天 2周出现 一月内占80-90% 靶抗原为同种异型抗原 直接识别，间接识别 活化CD4+T(Th1) CD8+T(CTL) 发生率高 效应机理： CTL细胞毒 : 血管内皮细胞、 实质细胞 Th1 CK : 活化炎性细胞 Ab的免疫复合物 : 激活补体 决定因素： 组织相容程度 诱发因素 越早越重Acute rejection of a kidney with inflammatory cells i

13、n the interstitium and between epithelial cells of the tubules 发生于移植后数月，数年，病变与慢性炎症相似，移植器官(物) 结构破坏、功能丧失 。 病理特征： 血管增生、纤维化（免疫因素） 血管平滑肌增生，血管破坏（免疫因素） 组织器官退行性病变（年龄) 并发症（感染、高血压、糖尿病、药物） 3) 慢性排斥反应：Chronic Rejection 发生机制 迄今尚不完全清楚急性排斥反应细胞坏死的延续和结果炎症性CD4+T细胞/M相关的慢性炎症非免疫学因素诱发组织器官的退行性变Kidney Transplantation-Graft

14、Rejection Chronic rejection in a kidney allograft with arteriosclerosis同种异型移植排斥反应的类型及其效应机制二.移植物抗宿主反应受者与供者间HLA型别不符；移植物中含有足够的免疫细胞, 成熟的T细胞；受者免疫无能或免疫功能极度低下；主要见于骨髓移植, 此外，见于脾、胸腺移植时，以及免疫缺陷的新生儿接受输血。 (Graft-versus-host Reaction, GVHR )主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植Graft versus host disease 组织配型 免疫抑制剂治疗 诱导免疫耐受同种异型移植排斥反应的

15、防治组织配型(供者的选择)（1）受者间的ABO、Rh血型抗原必须相同；（2）受者血清中细胞毒性预存抗体测定，防止超排的反应；（3）HLA分型 ；（4）交叉配型；（5）次要组织 相容性抗原型别鉴定。免疫抑制治疗 （1）抑制代谢和激素 如环磷酰胺、糖皮质激素等（2）抑制 T细胞活化的药物 如环孢素A、FK506等（3）抗体及其他生物制剂 如抗胸腺细胞球蛋白、 抗CD25、CD3、CD4、CD8等单克隆抗体移植物或受者的预处理人工诱导的免疫耐受 （Medawar)The induction of tolerance to tissue transplants诱导受者移植物的免疫耐受 (1) 建立同种

16、异基因嵌合体：移植供者的造血干细胞；(2) 抑制效应免疫细胞：封闭受者同种抗原特异性T细胞的TCR, 可达到阻断排斥反应的目的；(3) 阻断共刺激通路诱导：借助树突状细胞诱导同种异型反应性T细胞失能；(4) 非特异性抑制免疫应答。(5) 主动免疫诱导同种移植耐受T细胞疫苗供者特异性抗原输入可诱导抑制耐受(6) 过继调节性T细胞(7）DC相关的诱导免疫耐受(8）定向调节Th细胞亚群分化，诱导免疫偏离 (9）阻断效应细胞向移植物局部侵润Summary 同种异基因器官移植会发生不同程度的特异性免疫应答的排斥反应； T细胞通过识别同种异型抗原引发排斥反应； 临床上可以通过组织配型，免疫抑制剂和诱导免疫

17、耐受减轻或排除免疫排斥反应。ReferencesBlazar BR, Murphy WJ, Abedi M, Advances in graft-versus-host disease biology and therapy. Nat Rev Immunol. 2012 May 11;12(6):443-458Ruiz P, Maldonado P, Hidalgo Y, Gleisner A, Sauma D, Silva C, Saez JJ, Nufiez S, Rosemblatt M, Bono MR. Transplant tolerance: new insights and strategies for long-term allograft acceptance. Clin Dev Immunol. 2013-2015Gerald T. Nepom, MD,