《药理学》药物效应动力学

1、1药物效应动力学Pharmacodynamics2 第 一 节药物的基本作用Basic Effects of Drugs第二章3一、药物作用和药理效应 (Drug action & Pharmacological effect)药物作用与药理效应药物的基本作用特异性与选择性全身作用和局部作用药理效应与治疗效果4血管收缩心率加快血压升高肾上腺素-R，-R药物作用和药理效应 (Drug action & Pharmacological effect)药物作用: 对机体细胞的初始作用药理效应：引起的机体反应5药物的基本作用兴奋 (Excitation)： 功能增强抑制 (Inhibition)： 功

2、能降低6阿托品 MGlandsEyeSmooth muscleHeartBlood vesselCNSBlock选择性(Selectivity)(Atropine)特异性 (Specificity)：构型、电荷、分子大小全身作用和局部作用全身作用：（血循环） 静脉滴注碳酸氢钠改善酸中毒局部作用：（局部） 口服小苏打饼干中和胃酸7药理效应与治疗效果药理作用（微观）药理效应（宏观） 治疗效果 不良反应89药物作用副反应 毒性反应后遗效应继发反应停药反应变态反应特异质反应耐受性依赖性对因治疗对症治疗补充(替代)治疗治疗作用不良反应二、治疗作用和不良反应(Therapeutic Effects and

3、 Adverse Reactions)10治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用由药物选择性低决定；可减轻；治疗目的改变，副反应和治疗作用可以互换。1. 副反应 (Side reaction)11口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药122. 毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。 药理作用延伸急性毒性 (Acute toxicity)慢性毒性 (Chronic toxicity)致畸胎 (Teratogenesis)致癌 (Carcinogenesi

4、s)致突变 (Mutagenesis)13苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 3. 后遗效应（residual effect）停药后血药浓度降至最低有效浓度（阈浓度）以下时还残存的生物效应。4.继发反应(Secondary reaction)是由药物的治疗作用引起的不良后果，也称治疗矛盾。二重感染:长期应用广谱抗生素抗感染，肠道内菌种失调，敏感菌被抑制，不敏感菌乘机繁殖从而引起新感染。14155. 停药反应 (Withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重或反复，也称回跃反应 (Rebound reaction)长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高16 6. 变态反应（Allerg

5、y）机理 D + P DP （半抗原） （全抗原）药物不同，反应相同亦称过敏反应。药物作为抗原或半抗原，经接触致敏后所引发的病理性免疫反应。仅见于少数过敏体质病人， 很小量即可引起。17 7. 特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人（遗传缺陷）对某种药物反应异常增高遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺、抗疟疾药、蚕豆后可致溶血188.耐受性耐受性(tolerance):长期用药，机体对药物的反应性降低称为耐受性耐药性(resistance):长期用药，病原体或肿瘤细胞对化疗药物的反应性降低199.药物依赖性(drug dependence)身体依赖性(physic

6、al dependence):又称生理依赖性,长期使用依赖性药物时机体产生的一种适应性状态,必须有足量的药物维持才能使机体处于正常功能状态.突然停药可导致生理功能紊乱,出现一系列的与原有药理作用相反的表现即“戒断综合症”.精神依赖性(psychic dependence):又称心理依赖性,是药物对中枢神经系统所产生的特殊精神效应,用药者有追求用药的强烈欲望,并产生难以克制的“觅药行为”2021药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用22 第 二 节 药物的量效关系 Dose-effect Relationship第二章23量效曲线（Dose response curve）相关概念量效曲线量反应

7、与质反应最小有效量最小中毒量极量最小致死量效能和效价强度半数有效量半数中毒量半数致死量治疗指数242526剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应(maximum effect)药物浓度效应强度27效能(maximum efficacy)药物浓度效应强度作用强度（potency）产生最大效应的能力反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较28100名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图2930效应强度药物浓度100%50%0最小有效浓度（阈浓度）半数有效量

8、(EC50或ED50) 引起50%阳性反应 50%最大效应的量31半数中毒量（TD50或TC50）产生毒性反应剂量的50%半数致死量（LD50或LC50）引起死亡剂量的50%32Some Acute Oral LD50 ValuesCategoryDoseSpecies Chemical(mg/kg body weight)Practically nontoxic15 000Slightly toxic10 000Mouse 乙醇 5 000Moderately toxic 4 900Rat 氯化钠 750Rat 阿托品 500Highly toxic 250Rat 胺甲萘(杀虫药) 50Ex

9、tremely toxic 13Rat 对硫磷(杀虫药) 5Supertoxic 3Rat 华法林 0.4Duck 黄曲霉素B133治疗指数(Therapeutic Index)表示药物安全性效应死亡治疗指数34 安全范围 (Safety range): ED95和TD5之间的范围。 治疗窗(Therapeutic Window) 产生治疗效应的药物浓度范围。 适应多数人，少数可有毒性或无效3536第 三 节药物作用机制Mechanisms of Drug Action第二章37改变理化条件影响细胞物质代谢影响生理物质转运、递质释放、激素分泌改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响核酸代谢影响免疫功

10、能非特异性作用作用于受体药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）38药物与受体Interaction of Drug and Receptor第二章39Any large molecule in a cell to which a drug binds to produce its effect位于细胞膜表面或细胞内，能与配体特异性结合的生物大分子。Definition of Receptor 一、受体概念40内源性配体信息放大系统生理、药理学反应受体的特性功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式:(1) 离子键（ ionic bonds ）(2) 氢键

11、（ hydrogen bonds ）(3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ）(4) 共价键（ covalent bonds ）Receptor 药物41高敏感性（Sensitivity）：受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织)高特异性（Specificity）高选择性 (Selectivity)可饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换多样性（variety）：mili,m(10-3)-micro,(10-6)-nano,n (10-9)-pico,p(10-12)-femto,f (10-1

12、5)-atto,a (10-18)42二、受体类型 (Receptor classes)1. ligand gated ion channels (ionotropic)2. Intracellular receptors3. G-protein-coupled receptors4. Receptors with tyrosine kinase activity门控离子通道型受体（离子通道型受体)(G 蛋白耦联受体)(细胞内受体)(具酪氨酸激酶活性受体)431. 门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels）配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、

13、谷氨酸、天门冬氨酸）444-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化 离子通道开放 膜去极化或超极化452. G-蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor)最多，其作用需G-蛋白参与46肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区47G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由、 亚单位组成 Gs：激活AC cAMP Gi： 抑制AC cAMP48493. 具酪氨酸激酶活性的受体（Receptors with tyrosine kinase activity） 细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪

14、氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子50配体与细胞外段结合 构型改变酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速产生生物学效应514. 细胞内受体（Intracellular Receptor）配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D52Intracellular Mechanism: SteroidEffect53四、受体与药物的相互作用受体结合量与效应的关系： D+R DR E= 受体总量RT = R + DR， 故： DR D RT KD + D DR DRKD (解离常数) =反应平衡时：受体相对结

15、合量（DR / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）54 E DR D Emax RT KD+D=KD值为EC50时的药物浓度值D = 0 效应为0 D KD DR / RT = 100%,达最大效应 DR / RT = 50% 即EC50时，KD = D 55Drug binding to receptorD + RD-R ComplexResponse亲和力 (Affinity)内在活性 (Intrinsic activity)56与受体结合的能力 作用强度 KD反映亲和力大小 KD与亲和力成反比 pD2 (=-logKD) 与亲和力成正比亲和力 (Affinity)57DRRTEEm

16、ax=100% 0内在活性 (Intrinsic activity, )激活受体的能力 效能 58激动药（Agonist） = 100 部分激动药 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗药 （Antagonist） = 0 五、作用于受体的药物分类59 降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移竞争性拮抗药(Competitive antagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合60Agonist aloneAgonist + antagonistIncreased agonist+antagonist61激动药 递增剂量的竞争性拮抗药激动药 剂量

17、比对数浓度（激动药 ）最大效应（%）62剂量比 (Dose ratio)增加后的激动药剂量（D）原激动药剂量（D）剂量比为2时（ D/D = 2 ）竞争性拮抗药浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) p for logarithm, like pH; A for antagonist63非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax6

18、4激动药药物的对数浓度最大效应（%）竞争性拮抗药非竞争性拮抗药65储备受体 (Spare receptors )通常全部受体被占领才产生Emax高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应意义：提高激动药 的敏感性66Spare receptors (receptor reserve)MAXMagnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy67六、第二信使 (Second Messengers)细胞外信号如何进入细胞内？通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用681. cAMP3. Calcium & PhosphoinositidesSecond Messengers2. cGMP69促滤泡素黄体生成素促甲状腺素甲状旁腺素70thyrotropin-releasing-hormone酶71脱敏(desensitization) :长期用激动药后，受体对激动药反应性下降；受体数目减少称受体下调七、受体的调节 维