侵袭性真菌感染的诊断与治疗

1、侵袭性真菌感染的诊断与治疗Invasive Fungal Infections,Diagnosis and Treatment 侵袭性真菌感染 Invasive Fungal Infections (IFI), 或称系统性真菌感染(SFI)，为一类由真菌引起，侵犯深部脏器和/或血液的严重感染。指穿透人体浅表侵犯正常情况下保持无菌状态的人体组织的真菌感染;( Systemic mycoses are defined as infection that invade beyond the superficial surfaces into tissues that are normally ste

2、rile.)Clinical Microbiology Review, 1997, Vol 10, p 477内 容侵袭性真菌感染(IFI)的流行病学IFI的病原学常见IFIIFI的诊断及药物治疗近年来我国院内IFI发病率日趋增高中华医学杂志2003年3月第83卷第5期真菌感染总例数149人，其中134例为IFI，最后5年75例均为IFI病人血培养真菌检出率不断增加中国医学论坛报IFI的原发病ICU感染科Source: Tele, Q5, and Q6 + Q8, base see bracketsIFI的原发病血液科Source: Tele, Q5, and Q6 + Q8, base se

3、e bracketsIFI发病率增高的原因广谱抗生素的普遍应用，大剂量长时间抗肿瘤化疗药物的联合应用人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和AIDS发病率明显增多免疫功能低下患者试验室检测技术的改进 免疫低下病人的不断增多 高危患者的增加 血液病/肿瘤 骨髓移植 ICU 实体脏器移植 HIV与艾滋病 老年患者的增加 医源性感染 社区获得性感染高度重视IFI刻不容缓 致命的IFI: 死亡率平均高达5090 种种原因导致过去十分罕见的IFI发病率近年来急剧升高，并且这些因素将长期存在，IFI势必愈加成为临床上亟待解决的严重问题。IFI的主要致病菌曲霉病 (Aspergillosis)念珠菌病 (Candi

4、diasis)隐球菌病 (Cryptococcosis)组织胞浆菌病 (Histoplasmosis)接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等Candida主要致病真菌Aspergillus% 报告感染 Abi-Said Rex Nguyen Pfaller(1988-1992) (1989-1993) (1990-1994) (1995-1996) 不同种念珠菌所引起的侵袭性感染的发病率比较 Adapted from Pfaller MA. et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;30:121-9; Abi-Said D, et al. Clin Infect D

5、is 1997;24:1122-8. 6050403020100白念 平滑念 热带念近平滑念 克柔念数据来自不同的研究各种念珠菌感染所占的比例念珠菌病的常见致病菌株和受累脏器近平滑念珠菌白色念珠菌白色念珠菌热带念珠菌白色念珠菌平滑念珠菌克柔念珠菌侵袭性念珠菌感染常由正常肠道念珠菌大量繁殖，进入血流所致可随血行播散至多个脏器最易受累肺肾脑心侵袭性念珠菌感染 临床表现： 念珠菌血症：38以上高热（发生率75%），广谱抗生素治疗无效 播散性念珠菌病：持续发热，肌肉疼痛，肾功能障碍和心衰等，CT扫描可见实性脏器的真菌性损害 预后： 一旦发生念珠菌血症，死亡率达6080胸片表现多形性，病灶分布不规律肝/

6、脾念珠菌病曲霉菌霉菌烟霉菌毛霉菌镰刀菌曲霉病的常见受累脏器侵袭性曲霉病在不同病人群体中的发病率 急性白血病 524% 异种骨髓移植 515% 肺移植 1726% 心脏移植 213% 肾移植 0.54% 艾滋病 012%侵袭性曲霉菌感染霉菌广泛存在于枯叶、谷物、干草、建筑灰尘等周围环境中多由吸入鼻窦及肺部感染黄曲霉是曲霉感染最常见的病原体侵袭性曲霉菌感染 临床表现： 特异性差，可有发热，胸痛，咳嗽，咳痰，咯血，鼻窦疼痛等 侵袭性肺曲霉病：肺部CT扫描常可见密度均匀的“曲霉球”，上方有特征性新月型透亮区 预后： 骨髓移植患者的侵袭性肺曲霉病死亡率高达90侵袭性肺曲霉病的CT表现新月形气影（air

7、crescent sign）曲霉感染引起的脑脓肿分布隐球菌广泛分布于自然界中，在鸽子的排泻物中含量最高。可通过呼吸道 、消化道和皮肤进入人体。已成为滋病病人死亡主要原因之一。侵袭性隐球菌感染 临床表现 隐球菌性脑膜炎：慢性起病，主要症状为发热和不同程度头痛，及颅内压升高症状，极易误诊为结核性脑膜炎 肺隐球菌病：症状不明显，X光检查可发现单个或多个结节，易误诊为肺癌和肺结核 预后： 经治疗后的隐球菌脑膜炎，病死率为2530组织胞浆菌侵袭性组织胞浆菌感染 临床表现： 播散性组织胞浆菌病：表现为肝脾肿大,淋巴腺病, 骨髓受累,慢性患者可发生口腔和胃肠道溃疡 慢性空洞型组织胞浆菌病：表现为咳嗽和呼吸困

8、难进行性加重,最终丧失呼吸功能.但不发生播散 预后： 未加治疗的播散性组织胞浆菌病死亡率90%IFI的诊断IFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学临床诊断IFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的感染或非感染性疾病。宿主因素外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数0.5109/L,且持续 10 d；体温38或36，并伴有以下情况之一：之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有IFI病史；患有AIDS；存在GVHD的症状和体征；持续应用类固醇激素3周以上；有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导

9、管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。临床特征：肺主要特征：侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征：肺部感染的症状和体征；(2)影像学出现新的肺部浸润影；(3)持续发热96 h，经积极的抗菌治疗无效。主要标准:影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染(窦壁侵蚀,或感染突入临近部位,及颅骨基底部位的广泛破坏)次要标准: (1)上呼吸道症状(流涕,鼻塞等); (2)鼻溃疡,鼻黏膜结痂,

10、鼻衄; (3)眶周肿胀; (4)上颌窦压痛; (5)硬腭黑色坏死性损伤或穿孔临床特征：鼻及鼻窦主要标准:影像学检查提示中枢神经系统感染(从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎;颅内脓肿或梗死等)次要标准(脑脊液培养和镜检均未发现其他病原体及恶性细胞) (1)局灶性神经症状和体征(包括局灶性癫痫,偏瘫和脑神经麻痹等) (2)精神改变 (3)脑膜刺激征象 (4)脑脊液生化学检查和细胞计数异常 临床特征：CNSIFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学 微生物学标准: (1) 痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈真菌(包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌和放线菌属等)或新生隐球菌阳性;(2) 鼻窦抽取液

11、直接镜检或细胞学检查,或培养呈真菌阳性;(3) 痰液或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查,发现曲霉菌或隐球菌;(4) 血培养呈酵母菌阳性;(5) 血液呈隐球菌抗原阳性;(6) 无菌体液中,经直接镜检或细胞学检查,发现除隐球菌外的其他真菌;(7)未留置尿管的情况下,连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性;(8) 未留置尿管的情况下,尿检见念珠菌管型;(9)血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性；(10)血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；诊断IFI的三个级别 临床诊断IFI确诊IFI拟诊IFI确诊IFI至少符合1项宿主因素1项主要或2项次要

12、临床特征及下列1项微生物学或组织病理学依据确诊IFI的微生物学或组织病理学依据霉菌：组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的组织损害。组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。酵母菌组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。肺孢子菌肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。诊断IFI的三个级别 临床诊断IFI确诊IFI拟诊IFI临床诊断IFI至少符合1项宿主因素

13、1项主要或2项次要临床特征1项微生物学检查依据诊断IFI的三个级别 临床诊断IFI确诊IFI拟诊IFI拟诊IFI至少符合1项宿主因素1项主要或2项次要临床特征宿主因素 临床特征 微生物学 组织病理学 确诊 临床诊断 拟诊 注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）诊断IFI的三个级别 目前侵袭性真菌感染诊断标准的共同点确诊定义：组织病理和/或组织培养如无法确诊，则采取分级诊断Definite; probable; possible; 重视基础疾病和微生物学证据(probabale)：痰或支气管灌洗液丝状真菌（包括曲霉菌、毛霉菌、镰刀菌、尖端赛多孢菌）或隐球菌镜检或

14、培养阳性；血或脑脊液隐球菌乳胶凝集试验阳性；支气管灌洗液、脑脊液一次，或至少两次外周血半乳甘露聚糖抗原阳性。临床诊断治疗拟诊治疗靶向预防一般预防确诊治疗IFI防治策略IFI的规范治疗治疗分期IFI治疗的4个阶段-1High-risk but no evidenceIFI的预防治疗（Prophylaxis）预防治疗的目的是将那些难以诊断、治疗代价高昂、治疗疗效很差的深部真菌感染的数量减少到最低程度；Transplant Infectious Disease 2000:2: 72-79 真菌感染预防治疗的手段降低对真菌的暴露程度 (保护环境，避免建筑施工!)提高宿主自身抵抗力 (G-CSF)预防性

15、使用抗真菌药:预防治疗的疗程以24周为宜。 预防阶段比较合适的药物是伊曲康唑和氟康唑,而具体选择应根据院内真菌、药敏及耐药的情况而定。 推荐治疗药物:伊曲康唑口服液、氟康唑口服或静脉注射剂。High-risk ,positive sign but no evidenceIFI治疗的4个阶段-2在经验性治疗中伊曲康唑和氟康唑仍是最常用的药物伊曲康唑所拥有的理想的广谱抗菌活性和安全性使其成为更为合适的经验性治疗的首选药物。近几年曲霉菌和非白色念株菌感染的发生率明显上升,而白色念珠菌感染则有所下降,曲霉菌对伊曲康唑敏感而对氟康唑耐药推荐治疗药物: 一线用药:伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑 二线用药:伏

16、立康唑、卡泊芬净 High-risk and some evidenceIFI治疗的4个阶段-3临床诊断患者的治疗 推荐治疗药物: 1.应根据临床推断的致病菌种,可选择伊曲康唑、两性霉素B和氟康唑 2.也可考虑伏立康唑和卡泊芬净有确凿的真菌学证据IFI治疗的4个阶段-4 1.念珠菌血症:氟康唑 400 800 mg/d(d1天负荷剂量为800 mg)伊曲康唑200 mg/d(d12,200mg,bid)AmB至少0.7 mg/kg,qd,对AmB反应良好、NC恢复者:改为伊曲康唑溶液 400 mg/d,po卡泊芬净2.肝脾念珠菌病氟康唑 400 800 mg/d(d1天负荷剂量为800 mg)

17、伊曲伊曲康唑200 mg/d (d12 ,200mg,bid)康唑200 mg/d (d12 ,200mg,bid)AmB, 0.71.0mg/kg ,qd卡泊芬净或AmB脂质体3.念珠菌性脑膜炎/脓肿AmB, 0.71.0mg/kg,qd加/不加5-氟胞嘧啶100150 mg/kg,qd4.脓肿:如果可能加上手术干预5.泌尿生殖道念珠菌病(氟康唑敏感的念珠菌):氟康唑 400 mg/d伊曲康唑200 mg/d (d12 ,200mg,bid)AmB 0.71.0mg/kg/d或卡泊芬净50mg/d,d1:70mg二、曲霉菌感染 1.AmB 0.5 1.0 mg/kg/d 2.伊曲康唑 200

18、mg/d (d12 :200 mg,ivgtt,bid)+200 mg,po,bid三、新生隐球菌感染AmB+5-氟胞嘧啶,症状控制后使用氟康唑进行维持治疗两性霉素B 0.50.7 mg/kg/d+5-氟胞嘧啶100150 mg/kg/d(分成4次给药),然后使用氟康唑 200400 mg/d进行维持治疗AmB脂质体四、毛霉菌病两性霉素B 0.51.0mg/d累及中枢神经系统或鼻窦者,可考虑手术干预与单用抗真菌治疗相比,增加手术干预能够降低病死率(11%比60%)五、肺孢子菌肺炎的治疗 SMZ-CO:1.0,每天34次,2W 对磺胺过敏可用喷他脒。侵袭性真菌感染(IFI)的治疗药物 细胞膜功能

19、多烯类: 两性霉素BAmB lipid formulations(ABLC, ABCD, LAmB)制霉菌素Liposomal nystatin麦角固醇合成唑类:氟康唑伊曲康唑 沃尔康唑拉夫康唑普沙康唑 细胞壁合成棘白菌素类:Caspofungin(卡泊芬净）MicafunginAnidulafungin(阿尼芬净)核酸合成5-氟胞嘧啶Sordarins Protein synthesisPradimicins MannoproteinsReprinted with permission from Georgopapadakou, Walsh. Science. 1994;264:371-37

20、3. (Modified). Copyright 1994. American Association for the Advancement of Science.Courtesy of Kieren A. Marr, MD.抗真菌药物的作用部位当前治疗IFI的一线用药两性霉素B（多烯大环内酯类） 两性霉素B脂质体制剂 氟康唑（三唑类） 伊曲康唑胶囊（三唑类） 抗真菌药活性谱（针对常见菌株）菌 类抗 真 菌 药两性霉 素B 大扶康伊曲康 唑伏立康唑泊沙康唑阿尼芬净卡泊芬净米卡芬净氟胞嘧啶曲霉菌属+ -+-黄曲霉菌-+-烟曲霉菌+-+-A黑色曲霉菌+-+-土生曲霉菌-+-念珠菌属+ 白色念珠菌

21、+光滑念珠菌+克柔念珠菌+-+鲁西坦念珠菌-+近光滑念珠菌+热带念珠菌+隐球菌属 新型细球菌+-+球孢子菌属+-牙生菌属+-组织胞浆菌属+-梭霉菌属-+-尖端赛多孢子菌-+-足分支霉菌-毛霉菌-+-两性霉素B两性霉素B (Amphotericin B )优点缺点广谱即时毒性（过敏样）反应较少耐药肾毒性杀真菌剂推荐中心静脉输液，外周静脉给药时有静脉炎的危险半衰期长，停药后毒性逆转较慢价格低廉合用肾毒性药物可能加重肾损伤需较高的临床及实验室监测水平两性霉素B去氧胆酸盐及其含脂制剂多烯类抗真菌剂，抗真菌谱包括除土曲霉及癣菌外的多数致病真菌。适应证可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染。药

22、代动力学几乎不被肠道吸收，需要静脉给药。血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障，脑脊液的浓度低，血浆半衰期为24h，肾脏清除很慢。用法与用量静脉给药，0.51mg/kg，开始先以15 mg（或0.020.10 mg/kg）给药，视耐受情况每日或隔日增加5 mg。避光缓慢静滴（不短于6h）。两性霉素B 制剂具有严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，应避免与其他肾毒性药物合用。另外，应注意两性霉素B在输液中的反应，可于静滴前给予解热镇痛、抗组胺药和输液中加用小量糖皮质激素。注意事项两性霉素B脂质体优点缺点广谱价格昂贵较少耐药通常仍需通过中心静脉给药杀真菌剂外周输液仍有静脉炎的危险肾损害

23、不常见合用肾毒性药物有可能加重损害耐受性增强抗菌谱与来源药物相同没有充分的证明毒性降低，有效性不变静脉炎的危险度降低两性霉素B含脂制剂目前有3种制剂：两性霉素B脂质复合体（ABLC）两性霉素B胆固醇复合体（ABCC）亦称两性霉素B胶质分散体 (ABCD)两性霉素B脂质体（L-AmB），因其分布更集中于单核-吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉素B去氧胆酸盐降低。适应证IFI的经验及确诊治疗。无法耐受两性霉素B去氧胆酸盐的患者。肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。药代动力学非线性动力学，易在肝脏及脾脏中浓集，肾脏中则较少蓄积，清除半衰期为100150h

24、。用法与用量推荐剂量ABLC为5 mg/kg, ABCD为34mg/kg, L-AmB为35mg/kg。亦主张从低剂量开始逐渐增量，缓慢滴注，如耐受性良好，滴注时间可缩短至12h。各种制剂的具体使用要求参见说明书。注意事项该药肾毒性显著降低，输液反应也大大减少，但仍需监测肝、肾功能。 伊曲康唑伊曲康唑(Itraconazole)优点缺点广谱抗真菌对曲霉菌属有杀菌作用口服吸收有时不稳定，不能快速达到治疗致命IFI所需血药浓度安全，耐受性好与某些药物有相互作用（但实际上常可减少其他药物的使用剂量，带来经济效益）较少耐药，低于氟康唑伊曲康唑三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包括曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞

25、浆菌等主要致病真菌，对镰刀霉活性较低，对接合菌感染无效。适应证曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的确诊、临床诊断及拟诊IFI的治疗（静脉注射剂和口服液序贯使用）。曲霉和念珠菌感染的预防治疗（口服液）。伊曲康唑的用法与用量 第1、2天：每日2次，每次1个小时，静滴200mg。 第3-14天：每日1次，每次1个小时，静滴200mg。 之后序贯使用口服液，200mg，每天2次，直至症状改善及影像学上病灶基本吸收。 IFI的预防治疗：口服液每天5mg/kg，疗程一般为24周。 制霉菌素 (Nystatin)优点缺点口服及局部用药，耐受性均好没有系统应用的剂型抗菌谱广只对酵母菌及酵母菌样真菌有效

26、既是杀真菌剂又是抑真菌剂氟胞嘧啶氟胞嘧啶 (Flucytosine) 优点缺点良好的药代动力学特点抗菌谱窄（仅对酵母菌有效）与两性霉素B合用耐受性好某些酵母菌原发性耐药，治疗引发的耐药也常见骨髓毒性及肝毒性单一治疗中应用受限没有口服制剂氟胞嘧啶氟孢嘧啶类化合物，属抑菌剂。对隐球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好抗菌作用，其他真菌则多耐药。适应证敏感念珠菌和隐球菌所致的严重感染。单独应用易导致耐药，多与两性霉素B联合使用。用法与用量每天100150 mg/kg, 口服分4次，静滴分24次给药。成人一般每次2.5g,滴速410 ml/min。肾功能不全者需减量。注意事项监测血液和肝脏不良反应。严重肾功能不全及对本品过敏者禁用，孕妇慎用，哺乳妇女不宜使用。阿糖胞苷可使本品抗真菌作用失活。本品不宜与骨髓抑制药物同时使用