ACS患者的他汀处理-zhangfuchun课件

1、安全获益ACS患者的他汀处理北京大学第三医院张福春ACS概念急性冠状动脉综合征无ST段抬高ST段抬高不稳定型心绞痛NSTEMI心肌梗死NQMIQ波MI易损斑块“ Active Volcano”血栓效应ACS钙化斑块“ Dormant Volcano ”血流动力学效应稳定心绞痛 冠心病临床表现未阻塞的管腔血栓团块ACS是动脉粥样硬化血栓形成的重要临床表现通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起引起斑块破裂处GP IIb-IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集GP IIb-IIIa纤维蛋白原动脉管壁血小 板破裂的斑块安慰剂组月平均时间发生率（致死或非致死性心梗）00.51.01.52.02.53

2、.0MIRACL *CARE 2.7%0.2%MIRACL Investigators JAMA 2001;285:1711-1718.ACS和慢性动脉粥样硬化再发心血管事件的危险急性冠脉综合征慢性动脉粥样硬化* randomized 1-4 days post-ACS event. Trial duration 4 months. randomized 3-36 months post MI. Trial duration 4.9 years.CARE Investigators N Eng J Med 1996;335:1001-1009.急性冠脉综合征动脉粥样硬化疾病的“冰山一角”ACS

3、就像一场火灾1. 斑块破裂、胆固醇内含物, 炎症 (hs-CRP)、感染 (他汀类)2. 血小板粘附 / 激活作用 /聚集反应 (阿斯匹林,氯吡格雷, GPIIb/IIIa抑制剂)3. 血液凝固凝血酶 (肝素/低分子量肝素)4心肌局部缺血/坏死 (受体阻滞剂、硝酸盐类等)血小板IIb/IIIa受体 人纤维蛋白原凝血酶纤维蛋白凝块急性冠脉综合征的病理生理学和药理作用机制10098969492900306090120150180存活率 * (%)入院后天数Aronow et al. Lancet 2001;357:1063-1068.ACS后早期予以降脂治疗可降低死亡率未予降脂治疗组 (n= 17

4、156)降脂治疗组 (n= 3653)52% 降低（原始数据统计）p=0.000133% 降低 （校正后） p=0.012* Pooling of non-randomized lipid-lowering therapy in PURSUIT & GUSTO IIb.1 Pravastatin and Thrombolytic Therapy 2 Lipids in Coronary Artery Disease 3 Reduction of Cholesterol in Ischaemia and Function of the Endothelium4 FLuvastatin On RI

5、sk Diminishing after Acute myocardial infarction5 Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering早期开始他汀治疗益处的临床依据研究开始时间 他汀药物 结果PTT16 h普伐他汀 冠脉事件 再狭窄率L-CAD26 d普伐他汀 改善的结果 平均病变程度 冠脉损伤的恢复 RECIFE310 d普伐他汀 迅速改善内皮功能 (平均) FLORIDA48 d氟伐他汀 无显著性益处MIRACL52496 h阿托伐他汀 发生第一次事件的时间急性心梗中普伐他汀与溶栓的联合应用

6、Pravastatin Turkish Trial in ACS (PPT) Kayikcioglu et al. Circulation. 1999;100:I3030102030非致死性心肌梗死再发心绞痛院内死亡事件发生率 普伐他汀+TT组 (n=72) TT组 (n=78)普伐他汀早期*治疗降低事件发生率* 心梗6小时内 * 六个月的跟踪 P=0.01P=0.03L-CAD: 早期主要心血管事件的降低* Arntz et al. Am J Cardiol 2000;86:1293-1298.观察时间（月）01218241020304050累积病人% * CV death, nf MI,

7、PTCA, CABG, ResuscitationLog Rank 0.008普伐他汀强化组(n=70)(普伐他汀20-40mg烟酸或消胆胺)传统治疗组:按医生常规处方 (n=56)6在心梗和/或因不稳定型心绞痛行PTCA后随机、立即进入治疗MIRACL: 研究设计 不稳定心绞痛非Q波MI住院n=3086住院后2496小时随机化安慰剂 + 饮食控制 阿托伐他汀 80 mg + 饮食控制16 周在第0、2、6和16周时进行评估Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81:578581.MIRACL 主要结果0481216151050累积发生率 (%)从随机化分组

8、起的时间 (周)阿托伐他汀80mg安慰剂17.4%14.8%降低风险 = 16%p=0.048到首次发生各终点事件的时间:95% CI = 0.7010.999 死亡 (任何原因)非致死性心梗复苏的心脏停搏有新客观心肌缺血证据的恶化心绞痛，需要紧急再次住院治疗MIRACL Investigators JAMA 2001;285:1711-1718.急性冠脉综合征（ACS）PROVE ITPROVE-IT普伐他汀或阿托伐他汀疗效评估与抗炎治疗主要目的: 本研究为了证明：对于急性冠脉综合征新近入院的病人,予普伐他汀标准剂量40mg将LDL-C降至100mg/dL或阿托伐他汀高剂量80mg将LDL-

9、C降至70mg/dL，在降低主要心血管事件方面是否具有临床等效性。随机、双盲研究 入选病例共4,162例 -ACS发生10天内、TC 240mg/dL阿司匹林 + 常规药物治疗 标准剂量普伐他汀 40 mg, qd高剂量阿托伐他汀 80 mg, qd加替沙星加替沙星 安慰剂安慰剂研究时间: 平均2年随访期 (1,001 事件)主要终点：死亡、心梗、不稳定心绞痛需要住院、需行血管再建术 (随机入选后 30天)、或中风PROVE-IT 研究设计031821242730691215事件%随访月数普伐他汀 40mg(26.3%)阿托伐他汀 80mg(22.4%)16% RRR （2年）(p = 0.0

10、05)302520151050一级复合终点结果Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;35016%一级终点: 死亡、MI、中风、再次住院的UA, 或介入年龄 65年龄 650.50.751.01.251.5 2 年事件率 RR Atorva 80 Prava 40 P值 7.0% 23.5% 25.6% NS 34.1% 20.1% 28.2% 4.2% 28.1% 29.5% NS 21.2% 20.1% 25.0% 4.8% 27.5% 28.9% NS 20.8% 20.6% 25.5%曾用他汀类未曾用他汀类 LDL-C 125阿托伐他汀80 mg 更好普伐

11、他汀 40 mg 更好*本次试验中对各亚组的设计方案均是事前制定。 亚组分析*：LDL125 mg/dL的ACS患者，美百乐镇40mg与阿托伐他汀80mg降低事件发生率无差异 Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350大多数病人以美百乐镇40mg方案治疗达到了与阿托伐他汀80mg方案治疗同样的疗效mg/dLLDL-C 水平73% ACS 病人12573% 病人二种治疗方案疗效无差异27% ACS 病人高剂量治疗更好PROVE-IT：总结 在ACS发生10天内开始积极的降脂治疗是有益的主要终点中的3个：即总死亡率、心梗、中风发生率普伐他汀标准治疗组 与 阿托伐他

12、汀强化治疗组无统计学差异超过 73 % 的ACS病人LDL-C 125 mg/dL 的，适度的降脂治疗已足够，因为研究显示普伐他汀40毫克标准剂量组与阿托伐他汀80毫克高剂量组降低事件发生率无差异对于27 LDL-C 125 mg/dL 的ACS 病人、或年龄 65岁 以及之前未曾用过他汀类治疗的病人，需予积极的强力降脂治疗总胆固醇-50-60-40-30-20-10010Percent change天124573060天Percent change10-50-40-30-20-100124573060LDL-CRosenson. J Am Coll Cardiol 1993;22:93394

13、0.ACS后血脂水平并不高中国急性冠脉综合症患者样本调研在所收集到的1,003份样本中，平均年龄为63.3岁；入院时TC、TG、HDL-C、LDL-C的平均水平分别为179，155，43，109各城市之间四项指标均不存在显著性差异，且不同年龄的ACS患者在这四项指标上也不存在显著性差异样本中，ACS患者，其LDL-C125占72%，TC240占93%样本来源本次调研共收集病例1,003份，分别来自北京、上海、广州、杭州、沈阳、武汉等6个城市中各大三级医院医院列表：城市医院病例数城市医院病例数北京北京市阜外医院50上海上海市仁济医院45北京市安贞医院50上海市中山医院45北京市协和医院48上海市

14、瑞金医院40北京市301医院47上海市华山医院40北京市北医三院20上海市第一人民医院40北京市友谊医院20上海市第六人民医院40北京市北京医院20广州广州市中山一院50北京市北大医院20广州市广医二院50北京市同仁医院20杭州杭州邵逸夫医院54武汉武汉市亚心医院52杭州浙一医院50武汉市同济医院40沈阳中国医大一院50武汉市中心医院32辽宁省人民医院50武汉市一医院30中国ACS患者总体基线血脂水平LDL-C分组分析*72% ACS患者，其LDL-C125mg/dlLDL-C分组频数表LDL-C125频数表*数据来源：内部资料，“急性冠脉综合症患者调研”2006年10月对强化降脂的理解强化降

15、脂大剂量降脂强化是针对某些特定患者选择更为严格的靶标：对于极高危患者（ACS或CHD合并糖尿病）LDL-C目标 80mg/dL对于高危患者（CHD及等危症）LDL-C目标100mg/dL，药物治疗选择时需充分考虑患者LDL-C基线水平，选择合适的他汀剂量或他汀与其他治疗手段的结合。中国高脂血症患者开始治疗标准值及治疗目标值 危险等级TLC开始(mg)药物治疗开始(mg)治疗目标值(mg)低危:（10年危险240LDL-C160TC280LDL-C190TC240LDL-C200LDL-C130TC 240LDL-C 160TC200LDL-C 160LDL-C 100TC 160LDL-C 1

16、00TC160LDL-C160LDL-C100TC 160LDL-C 100TC120LDL-C80* 极高危病人急性冠脉综合征或缺血性心血管疾病(CHD)+糖尿病药物剂量mg/dLDL 降幅%阿托伐他汀10 39洛伐他汀40 31普伐他汀（美百乐镇）40 34辛伐他汀20 35-41氟伐他汀8025-35洛苏伐他汀5 39-45现有各种他汀标准剂量* 所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239标准剂量：降LDL-C达到30-40%左右所需的剂量他汀剂量与降LDL-C的幅度不

17、同LDL-C基线水平达标所需降脂幅度 基线LDL-C目标LDL-C100130160190220达标所需降脂幅度100_23%38%47%55%13019%32%41%16016%27%8020%38%50%58%64%单位:mg/dL大部分的降脂目标只需要一个标准剂量的他汀即可达到血脂水平轻、中度升高的极高危患者(130mg/dL),标准剂量的他汀即可达到强化降脂的目的慢性动脉粥样硬化和ACS的血管损伤特征慢性动脉粥样硬化大的脂质核，薄的纤维帽，脂质核中大量的巨嗜细胞和炎症介质.稳定型斑块不稳定斑块急性冠脉综合征血栓形成高凝状态，血栓性血小板沉积，炎症反应加重，血栓形成，内皮功能障碍斑块破裂

18、脂质核减少，平滑肌细胞增加使纤维帽增厚冠心病他汀治疗应用急性冠脉综合征改善内皮功能减少血小板性血栓沉积使高凝状态正常化使纤溶活性正常减轻斑块炎症降低间质中金属蛋白酶活性减少斑块致血栓因子产生防止组织因子释放慢性动脉粥样硬化减小斑块脂质减轻斑块炎症增加斑块纤维化平滑肌细胞增殖Corti et al. Am J Med 2002;113:668-680.Crisby et al. Circulation 2001;103:926-933.血小板功能纤溶活性(减少PAI-1，纤溶酶原激活剂抑制物1)炎症(hs-CRP)( + ) 平滑肌细胞LDL-C HDL-CTG粘度改善内皮功能胶原巨噬细胞MMP

19、s（基质金属蛋白酶）普伐他汀对心血管的潜在益处Time (weeks)*60 patients admitted for acute MI or unstable angina, enrolled before hospital discharge改善 (%)* 4567806普伐他汀 40 mg/day对照p0.05 RECIFE 研究:普伐他汀迅速改善ACS后内皮功能Dupuis et al (1999)普伐他汀治疗6周后测定肱动脉内皮依赖流量介导的扩张CARE Study普伐他汀对hs-CRP产生的影响Ridker PM et al. CRICULATION 100:230, 1999h

20、s-CRP(mg/dL)的中间值试验开始时5年后0.180.190.200.210.220.230.240.25安慰剂美百乐镇-21.6%(p=0.007)外膜脂质核外膜脂质核普伐他汀治疗普伐他汀稳定斑块的作用普伐他汀对颈动脉斑块构成成分的影响Crisby M et al：Circulation 103：926, 2001比例死亡细胞数量MMP-2TIMP-1胶原T细胞数量氧化LDL脂质对照(n=13)0510150102030普伐他汀(n=11)p0.05p0.001p0.05p0.05p0.05p0.05p0.005p0.05(%)(%)巨噬细胞数ACS 后他汀药物应用大部分的降脂目标只需

21、要一个标准剂量的他汀即可达到血脂水平轻中度升高的患者(3倍ULN 19/2132（0.9） 8/2068（0.4）横纹肌溶解# 3/2230（0.1） 0/2230（0）肌病* 9/2263（0.4） 1/2230（0.04）因肌肉方面不良反应而停药 41/2263（1.8） 34/2230（1.5）de LemosJA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316*连续2次测量，& CK10倍ULN，同时有肌病相关症状，CK10,000U/L，且达到横纹肌溶解诊断标准TNT（阿托伐他汀）研究的安全性问题 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005 阿托伐他汀 10mg阿托伐