饮用水消毒副产物毒理学研究进展

1、第 饮用水消毒副产物毒理学研究进展引言 对饮用水消毒副产物（disinfectionby-products,DBPs）的研究始于1974年，研究发现用氯作为消毒剂时，将会产生许多DBPs，研究较集中于两种含碳DBPs（C-DBPs），即挥发性三卤甲烷（Trihalomethanes,THMs）和难挥发性卤乙酸（Haloacticacids,HAAs），同时，毒理学家也开始研究生物体对这些DBPs的暴露与生态毒性之间的关系。研究表明，THMs和HAAs都具有一定程度上的致畸、致癌、致突变的三致作用。由于这些DBPs的生物毒性，使得许多饮用水生产单位不得不更换消毒工艺，用氯胺，臭氧或二氧化氮为主的

2、消毒方式取代传统的以氯为主的消毒方式。 近年来，随着替代消毒剂的单独或联合使用，以及研究的不断深入，在饮用水中又发现了越来越多的新兴DBPs，这些化合物以含氮消毒副产物（nitrogenousdisinfectionby-products,N-DBPs）为主。如：卤化硝基甲烷（Halonitromethanes,HNMs），卤化乙腈（Haloacetonitriles,HANs），卤化乙酰胺（Haloacetamides,HAcAms），N-亚硝胺类物质（N-nitrosamines,NMs）等。 随着饮用水消毒副产物种类的多样化，其生物毒性和健康风险也越来越受到人们的关注。国内目前对DBPs

3、的生物毒性的研究起步较晚，并且研究方法和内容上都有一定的局限性，只有明确DBPs的毒理学特征，才能够使得学者在今后的相关研究中分清主次。笔者根据国内外的相关研究，对DBPs进行了归纳分类，讨论分析了几种典型DBPs的毒性研究所采用的毒理学研究方法，为进一步进行DBPs的毒理学特性研究提供借鉴和依据。 2饮用水消毒副产物 液氯用于饮用水消毒已有近百年历史，目前，我国采用氯消毒剂的水厂占99.5%以上，而美国的氯消毒剂利用率占94.5%。氯消毒剂在水中的作用原理是依靠次氯酸(HClO)和次氯酸根(ClO)的消毒作用，研究发现其中HClO的消毒能力是ClO的4080倍。在消毒过程中，化学物质会在水体

4、中通过相关反应产生相应的消毒副产物，较典型的有THMs和HAAs。由于这些DBPs会产生一定的健康风险，各国对于饮用水DBPs中THMs和HAAs的含量限制越来越严格，使得许多饮用水单位不得不更换新的消毒技术。现在所选用的饮用水消毒方式主要有二氧化氯消毒，氯胺消毒和臭氧消毒，同时也加强了物理消毒技术和组合消毒技术的应用。随着新兴消毒技术的运用以及研究发现的不断深入，在饮用水中检测出多种相应的含氮消毒副产物（N-DBPs）。表1对这些DBPs的分类进行了具体的归纳小结。 由于我国国情所限，在将来一段时间内，我国饮用水消毒的主要方式仍将以氯化消毒为主，为了提高我国饮用水质量，我国最新生活饮用水标准

5、（Standardsfordrinkingwaterquality,GB57492022）中已将饮用水中消毒剂常规指标及要求由一项增至四项，限制了氯气及游离氯制剂、一氯胺、臭氧及二氧化氯的浓度，而毒理指标中消毒副产物的相关指标也有一定程度增加。相比于USEPA对国内供水体系的DBPs的研究起始于1975年，并于1994年提出了新的适用于所有供水体系的DBPs的最大污染浓度，可见我国对于DBPs的研究亟需不断深入。 表1DBPs的分类 分类 代表物质 英文缩写 结构式 C-DBPs 三卤甲烷（Trihalomethanes,THMs） 三氯甲烷 TCM 溴二氯甲烷 BDCM 二溴氯甲烷 DBCM

6、 三溴甲烷 TBM 二氯碘甲烷 DCIM 溴氯碘甲烷 BCIM 卤乙酸（Haloacticacids,HAAs） 一氯乙酸 CAA 二氯乙酸 DCAA 三氯乙酸 TCAA 溴氯乙酸 BCAA 溴二氯乙酸 BDCAA 二溴氯乙酸 DBCAA 溴乙酸 BAA 二溴乙酸 DBAA 三溴乙酸 TBAA 一碘乙酸 IAA 溴碘乙酸 BIAA N-DBPs 卤化硝基甲烷（Halonitromethanes,HNMs） 一氯硝基甲烷 CNM 二氯硝基甲烷 DCNM 三氯硝基甲烷 TCNM 一溴硝基甲烷 BNM 二溴硝基甲烷 DBNM 三溴硝基甲烷 TBNM 二溴一氯硝基甲烷 DBCNM 一溴二氯硝基甲烷 B

7、DCNM 一氯一溴硝基甲烷 CBNM 卤化乙腈（Haloacetonitriles,HANs） 氯乙腈 CAN 二氯乙腈 DCAN 三氯乙腈 TCAN 溴乙腈 BAN 二溴乙腈 DBAN 溴氯乙腈 BCAN 碘乙腈 IAN 卤化乙酰胺（Haloacetamides,HAcAms） 一溴乙酰胺 BAcAm 二溴乙酰胺 DBAcAm 氯乙酰胺 CAcAm 二氯乙酰胺 DCAcAm 三氯乙酰胺 TCAcAm N-亚酰胺 （N-nitrosamines,NMs） N-亚硝基二甲胺 NDMA N-亚硝基吡咯烷 NPYR N-亚硝基吗啉 NMOR N-亚硝基吡啶 NPIP N-亚硝基二苯胺 NDPHA N

8、-亚硝基甲基乙基胺 NMEA N-亚硝基二乙基胺 NDEA N-亚硝基二丙胺 NDPA N-亚硝基二丁胺 NDBA 3消毒副产物的毒理学研究进展 3.1含碳消毒副产物毒理学研究进展 3.1.1THMs THMs是最早发现的饮用水消毒副产物，它们对龋齿类动物具有较强的致癌作用，可以作用于肝脏，大肠和肾脏，产生较强的毒性，并且已被确认为致癌物。在过去三十多年中，已有诸多学者对THMs的毒性以及作用机理展开了较深入的研究，采用较多的毒理学方法主要为体外试验法或体内试验法用以测试DNA序列转变和DNA损伤。 1994年，Melnick等以大鼠(rat)为模式动物，对大鼠进行口头暴露实验表明较高剂量的B

9、DCM能使90%的雄鼠诱发腺癌，体外实验表明溴代THMs比氯代THMs对直肠癌的毒性强。1996年，Black等对TCM、BDCM、TBM和DBCM这四种THMs的毒性大小进行研究比对，并对他们的毒性由高到低进行排列，顺序为：BDCMDBCMTCMTBM。1997年，DeMarini等对BDCM，TBM，DBCM，DCM四种THMs在谷胱甘肽-S-转移酶存在的条件下作用于沙门氏菌（S.typhimurium）所引起的基因突变进行了研究。选取HisG46为突变基因位点，检测突变光谱的变化情况，测得在谷胱甘肽-S-转移酶存在时，GC转变为AT的概率为96%100%，且诱变能力的大小为：TBMCDB

10、MBDCMDCM。类推到人体，BDCM，TBM，DBCM三种物质受谷胱甘肽转移酶的调控，而不同于其他含氯THMs，所以两类物质对人体的作用机制不同。Lilly等在1997年测定了TCM和BDCM分浓度注射入雄性F-344大鼠体内，测定毒物对大鼠肾毒性和肝毒性的影响，选用的指标有丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase,ALT），天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase,AST），脲氮（ureanitrogen,BUN），肌酸酐（creatinine,CRE），乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase,LDH），总蛋白（totalprot

11、ein,TPR），血清山梨醇脱氢酶（Serumsorbitoldehydrogenase,SDH）和尿A-乙酰葡萄糖胺酶（urineA-acetylglucosaminidase,NAG）的活性。实验结果表明BDCM在低剂量的作用下对肾脏的急性毒性比TCM要强，并且对肾脏的慢性毒性要比TCM的作用要持久。这与Lilly等在1994年的研究结果符合。 由于碘代三卤甲烷正在成为科学界新兴的研究热点，Richardson等对DCIM和BCIM的毒性展开了研究，他们选取中国仓鼠卵巢细胞(CHO)AS52为受试细胞，来测定DCIM和BCIM的慢性细胞毒性和急性遗传毒性，同时也将结果与一些含碘乙酸和一些新

12、兴的碘代酸类物质的毒性进行综合比对。用测定细胞密度的变化来确定慢性细胞毒性，选取的指标为%C/，即细胞密度为负对照的50%时的DBPs的浓度；用单细胞凝胶电泳（SCGE）测定急性遗传毒性，指标为拖尾率。细胞毒性的大小排序如下：TIMBDIMDBIMBCIMCDIMDCIM。而在这些物质当中只有CDIM存在遗传毒性。 3.1.2HAAs 早期动物生物检测数据表明HAAs不仅对生殖系统有影响，而且还有胚胎毒性和致畸作用，主要表现为多种生殖损害和发育损害。1997年，Giller等运用三种方法测定比较了几种HAAs的细胞毒性作用，首先对大肠杆菌(E.coli)PQ37进行SOS显色实验，测定-牛乳糖

13、甘酶和碱性磷酸化酶的活性；然后通过对S.typhimuriumTA100菌株进行Ames变异反应突变实验，运用比色法定性；最后对伊比利亚肋突螈(Pleurodeleswaltl)进行微核实验，由红细胞中微核数的多少来确定这些物质的毒性大小。最后得出结果：BAACAADBAADCAATCAATBAA。2022年，Kargalioglu等用同样的物质对S.typhimuriumTA100进行微孔板细胞毒性测试，测定细胞经HAAs暴露210分钟后在595nm处的光密度，即OD的值，定量测定这些HAAs的细胞毒性大小，结果为：BAADBAACAATBAATCAADCAA。同时对这些物质在经过细胞毒性因

14、素调整之后的遗传毒性比较为：BAADBAADCAACAA，而TBAA和TCAA没有诱变性。2022年，Plewa等采用CHOAS52为受试细胞，用微孔板实验测定细胞密度在暴露前后的变化以确定细胞毒性，细胞密度为负对照的50%时的DBPs的浓度%C/为测试指标，结果为：BAADBAACAATBAADCAATCAA，用SCGE实验确定遗传毒性，以拖尾率为指标，结果表明：BAACAADBAATBAA，而DCAA和TCAA几乎没有遗传毒性。2022年，Attene-Ramos等对人体小肠上皮细胞FH74进行实验，除了测定比较了CAA，BAA，IAA的细胞毒性大小为：IAABAACAA；用SCGE测得的

15、遗传毒性大小为：IAABAACAA；并且进一步合成cDNA，用实时定量PCR分析其基因表达，具体检测的基因表达功能包括：损伤DNA结合，DNA修复，细胞周期调控和细胞凋亡等。 比较相关实验所得结果，发现细胞毒性和遗传毒性之间有一定的相关性，而对S.typhimurium实验所得的结果与选用CHO为受试细胞所得出的结果无相关性，表明用S.typhimurium为受试细胞所得的数据无法准确预测DBPs对哺乳动物细胞产生的毒性效应。 3.2含氮消毒副产物毒理学研究进展 3.2.1HNMs 早期研究表明，THMs对于龋齿类动物具有较强的致癌作用，可以作用于肝脏，大肠和肾脏，产生毒性作用，同时也有胚胎毒

16、性和致畸作用。然而，有研究表明，与THMs对应的HNMs的诱变性远大于THMs，产生的细胞毒性至少10倍于THMs，所采用的方法是将S.typhimuriumTA100菌株与HNMs培育三天之后，测定突变体克隆子的数量。2022年，Kundu用相同的实验方法对9种HNMs分别作用于S.typhimuriumTA98,TA100,TA104,TPT100,RSJ100在非代谢活化（-S9）和代谢活化（S9）两种情况下的诱变能力进行排序，并得出结果。在非代谢活化时，(TBNMBCNMDBNM)(BNMBDCNM)(TCNMDCNMCNM)；在代谢活化时，(DBNMBCNMTBNM)BNMBDCNM

17、)(DCNMCNMTCNM)，而DBCNM未观察到细胞毒性。DBCNMBNMTBNMBDCNMBCNMDCNMCNMTCNM，而DNA的遗传损伤为DBNMBDCNMTBNMTCNMBNMDBCNMBCNMDCNMCNM。在此基础上，2022年Liviac利用彗星实验和微核实验结合的方法，测定了TCNM和BNM两种典型的HNMs作用于人类淋巴细胞(lymphocyte)TK6的毒性大小。结果显示溴代物的毒性明显强于氯代物，同时DNA的损伤由氧化作用引起，并且不能转化为永久的遗传损伤。 3.2.2HANs 最新研究表明，HANs的毒性比同类的含碳消毒副产物例如HAAs要强许多，同时随着新消毒方式的

18、广泛应用，HANs作为改进的饮用水消毒方式产生的含氮DBPs的一种，其毒理学效应越来越受到人们的重视。 早在1991年，Osgood就对果蝇在HANs作用下的毒性效应进行研究，发现HANs具有诱变性和致癌性，同时发现DCAN而非DBAN是黑腹果蝇卵母细胞非整倍体的有效诱导物。在1995年，Curieux等对CAN、DCAN、TCAN、BAN、DBAN、BCAN这六种物质的毒性进行研究，首先采用SOS显色反应确定了DCAN、DBAN、BCAN三种物质对于E.coliPQ37的DNA损伤都存在一定程度的诱导作用，但响应值较低，可见SOS方法虽然简单快速，但其局限性在于对毒物敏感性较弱。其次，Cur

19、ieux对S.typhimurium进行了Ames变异反应突变实验，以观察颜色的方法定性检测到CAN、DCAN、TCAN、BAN、BCAN这五种物质的诱变性，诱变能力大小排序为：DCANBCANBANTCANCAN，这种方法较敏感，并且十分适于检测水样品的诱变性；最后，用微核实验检测到所有这六种物质均能对Pleurodeleswaltl周边血液红细胞的染色体断裂产生效应。 为了选用更合适的模式生物来模拟HANs作用于人体的毒性情况，Muellner采用CHOAS52为模式细胞，运用测试细胞密度变化的慢性毒性分析法和单细胞凝胶电泳两种方法系统分析了7种HANs作用于CHO的慢性细胞毒性和急性遗传

20、毒性作用，细胞毒性大小次序为：DBANIANBANBCANDCANCANTCAN；遗传毒性大小次序为：IANBANDBANBCANCANTCANDCAN。从结果可以看出细胞毒性和遗传毒性具有一定的相关性，并且碘代物的毒性要大于溴代物的毒性大于氯代物的毒性。 3.2.3HAcAms 2022年，Plewa对13种HAcAms作用于CHOAS52的慢性细胞毒性和急性遗传毒性进行了比较研究，细胞毒性的大小次序为：DIAcAmIAcAmBAcAmTBAcAmBIAcAmDBCAcAmCIAcAmBDCAcAmDBAcAmBCAcAmCAcAmDCAcAmTCAcAm.遗传毒性的大小次序为：TBAcAm

21、DIAcAmIAcAmBAcAmDBCAcAmBIAcAmBDCAcAmCIAcAmBCAcAmDBAcAmCAcAmTCAcAm.DCAcAm没有遗传毒性。同年，Plewa等通过试管哺乳细胞试验系统分析和对比了THMs、HAAs、HANs、HNMs和HAcAms等卤代DBPs的慢性细胞毒性和急性遗传毒性，结果发现，上述卤代DBPs的细胞毒性由高到低依次为：HAcAmsHNMsHANsHAAsTHMs；遗传毒性由高到低依次为：HAcAmsHANsHNMsHAAsTHMs。可见HAcAms具有更高的致畸和致突变性。 3.2.4NMs 随着亚硝胺类物质在消毒饮用水中的出现，它作用于人体所产生的安全

22、效应越来越受到关注，亚硝胺类物质也逐渐被认为是一种致癌物。而在亚硝胺类物质当中，二甲基亚硝胺（NDMA）是唯一在饮用水中被发现的化学物质，在九十年代，科学界关于亚硝胺类物质的所有研究重点几乎都集中于NDMA的存在和毒理学效应。NDMA最早在加拿大安大略湖消毒饮用水中发现的浓度为0.3g/L，而最新的测定数据显示，NDMA在饮用水消毒之后的浓度一般不会超过10ng/L。 而有关NDMA的毒理学研究，在1996年时，Couratier等就对NDMA作用于神经细胞(neuralcells)的急性和慢性毒性作用进行了相应的研究，采用了免疫印迹法，并且应用荧光显微镜观察残存神经元数量来表征NDMA毒性大

23、小，研究认为，NDMA的神经毒性作用可以导致神经元磷酸化和免疫反应。1999年，Taniguchi等通过测定大鼠肝脏内的谷胱甘肽（GSH）和金属硫因（MT）在暴露于NDMA一段时间之后含量的变化研究了NDMA对老鼠肝脏的氧化作用。结果显示，NDMA重复施毒所产生的氧化和肝毒素效应大于单剂量投药的效应。2022年，一项最新的研究评估了亚硝基二乙胺（NDEA）和亚硝基二甲胺（NDMA）两种亚硝胺类物质作用于lymphocyteTK6的细胞毒性和遗传毒性作用。此实验首先测定了细胞暴露于NDMA和NDEA之后的稳定度来确定细胞毒性，其次采用单细胞凝胶电泳测定DNA损伤，采用微核实验来测定染色体断裂等其

24、他遗传损伤。结果表明NDEA和NDMA无论浓度的高低均不体现细胞毒性，而只有在添加了S9之后，NDMA在10mM的高浓度下才能显示出遗传毒性，NDEA在5mM浓度时显示出遗传毒性。 4消毒副产物的毒理学研究方法 近三十年来，科学界对DBPs毒理学效应的研究正在不断深入，已有的毒理学研究也运用不同的受试生物和不同的检测方法阐述并比较了多种DBPs的毒理学大小。表2对这些毒理学研究方法进行了总结概括。 表2DBPs的毒理学研究方法 物质 受试生物 测试方法 测试指标 文献 C-DBPs THMs maleratF-344 口头暴露 ALT,AST,BUN,CRE,LDH,TPR,SDH,NAG 1

25、5 S.typhimuriumRSJ100 hisG46突变光谱 GCAT 23 CHOAS52 测细胞密度 %C/ 25 单细胞凝胶电泳 拖尾率 HAAs S.typhimuriumTA100 Ames变异反应突变实验 定性观察颜色 27 E.coliPQ37 SOS显色实验 -牛乳糖甘酶和碱性磷酸酶活性 Pleurodeleswaltl 微核实验 红细胞微核数 S.typhimuriumTA100 微孔板细胞毒性实验 OD 28 CHOAS52 测细胞密度 %C/ 29 单细胞凝胶电泳 拖尾率 人小肠上皮细胞FH74 测细胞密度 %C/ 30 单细胞凝胶电泳 拖尾率 RT-PCR DNA结

26、合、修复，细胞周期调控与细胞凋亡 N-DBPs HNMs S.typhimurium 致突变试验 突变体的数量 32 CHOAS52 测细胞密度 %C/ 17 单细胞凝胶电泳 拖尾率 lymphocyteTK6 单细胞凝胶电泳 拖尾率 33 微核实验 微核数目 HANs E.coliPQ37 SOS显色实验 -牛乳糖甘酶和碱性磷酸酶 35 S.typhimuriumTA100 Ames变异反应突变实验 定性观察颜色 Pleurodeleswaltl 微核实验 红细胞微核数 CHOAS52 测细胞密度 %C/ 9 单细胞凝胶电泳 拖尾率 HAcAms CHOAS52 测细胞密度 %C/ 10 单

27、细胞凝胶电泳 拖尾率 NDMA neuralcells 免疫印迹分析 细胞提取物 40 荧光显微镜观察 神经细胞 rat 毒物体内注射 GSH，MT 41 lymphocyteTK6 单细胞凝胶电泳 拖尾率 42 微核实验 微核数目 依据模式生物选择上的不断发展，毒理学研究分成以下几个阶段。最早，选用细菌S.typhimurium或Escherichiacoli为模式生物，测定了几类DBPs的毒性效应，常用的几种测试实验有SOS显色反应，Ames变异反应突变实验，微核实验等，用以测定DBPs对于细菌的细胞毒性和基因突变的影响。但是以细菌为模式生物测定DBPs的毒理学效应所得到的数据无法准确预测

28、DBPs对哺乳动物所产生的毒性效应，由于无法为人体的健康风险评价提供准确的理论依据，应用价值大大降低，因此需要选取新的模式生物。 有科学家选取龋齿类动物大鼠为模式生物，给它们定期染毒，测定毒物在体内所引起的毒性效应，常用的测试器官有肝脏、大肠、肾脏。也有学者选取黑腹果蝇来测试卵母细胞中染色体受毒物的影响情况。 随着DBPs毒性研究的不断深入，越来越多的学者选用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）为受试细胞，测定了多类DBPs的慢性细胞毒性和急性遗传毒性。所选用的方法均为细胞密度测试来表征慢性细胞毒性，单细胞凝胶电泳实验来表征急性遗传毒性，由于所选用的测试手段和受试细胞相同，所以这些实验所得出的数据可以直

29、接用以比较分析。 然而，为了更好的模拟DBPs作用于人体的健康效应，探究DBPs对于人体肝脏、小肠、肾脏的毒性作用，最新的研究较集中于选用人体细胞为受试细胞。 除了在模式生物的选择上需要不断改进，实验方法也开始备受关注。纵观以往研究所采用的分析方法，过多集中在Ames实验，SOS显色反应，一些代表酶类的含量改变分析，微核实验，细胞密度测定实验，单细胞凝胶电泳等一些体外测试方法，以及染毒实验等一些体内测试方法。由于这些方法大多比较传统和陈旧，故选用更加新颖和敏感的测试方法也是今后研究的重要发展方向。 5展望 （1）对于含卤原子的饮用水消毒副产物（H-DBPs）的毒性大小的研究，发现无论是细胞毒性

30、还是遗传毒性，其总趋势均为IBrCl。因此为了有效降低DBPs对人体产生的毒性作用，我们必须加强对碘代和溴代的消毒副产物的研究控制。 （2）为了更好地模拟和预测DBPs作用于人体所引起的健康风险，对于DBPs毒性作用的研究在选取模式生物上不断更新。现今选取较多的受试细胞为CHO，DBPs作用于CHO毒性作用的研究也已经形成系统性。建议在今后的研究中可以较多侧重于研究DBPs对人体细胞的毒性影响。 （3）DBPs的毒理学研究方法较传统，大多集中于一些基本的体内测试和体外测试方法，对于遗传毒性的影响是基于基因突变、染色体突变和DNA损伤三个层面，而方法也缺乏一定创新性。在今后的研究中可以采用新颖的

31、毒理学测试方法，从而更好地为癌症发生的机理和控制方法提供理论依据。 参考文献1KrasnerSW,McGuireMJ,JacangeloJG,etal.Theoccurrenceofdisinfectionby-productsinUSdrinkingwaterJ.JournaloftheAmericanWaterWorksAssociation,1989,4153.2Bethesda.Reportoncarcinogenesisbioassayofchloroform,carcinogenesisprogramR.Nationalcancerinstitute(U.S.).Divisiono

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